Организация лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза Долгих, Сергей Александрович

Короткий опис

Долгих, Сергей Александрович. Организация лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.02.03 / Долгих Сергей Александрович; [Место защиты: Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения РАН].- Екатеринбург, 2012.- 206 с.: ил.
Организация лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза Долгих, Сергей Александрович
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат медицинских наук Долгих, Сергей Александрович
Список сокращений и терминов.

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

1.1 Проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза в современной фтизиатрии

1.2 Определение лекарственной устойчивости, генетические механизмы, причины формирования лекарственной устойчивости

1.3 Вопросы дефиниций и классификация лекарственно- устойчивого туберкулеза.

1.4 Выявление лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза и краткая характеристика методов определения лекарственной устойчивости.

1.5 Эпидемиология и мониторинг лекарственно-устойчивого туберкулеза в России.

1.6 Эпидемиологическая опасность лекарственно-устойчивого туберкулеза

1.7 Возможные пути преодоления эпидемии лекарственно-устойчивого туберкулеза (Организация лечения и подходы к преодолению проблемы - стратегия ВОЗ и отечественный опыт).

Глава 2 Материал и методы.

Глава 3 Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Новокузнецке.

3.1 Динамика основных эпидемиологических показателей.

3.2 Эпидемиология лекарственно-устойчивого туберкулеза в г.Новокузнецке.

3.3 Динамика лекарственной устойчивости к препаратам резерва в г.Новокузнецке

Глава 4 Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, пролеченных препаратами резерва, и больных, получавших только симптоматическую терапию.

4.1 Медико-социальная характеристика больных, взятых на курс химиотерапии препаратами резерва в 2003-2005 гг. (I группа).

4.2 Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавших по разным причинам лечение препаратами резерва (II группа).

Глава 5 Комплекс мероприятий, направленный на повышение результативности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.

Глава 6 Оценка результативности применения комплекса мероприятий, направленного на повышение результативности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.

6.1 Результаты лечения пациентов I группы и влияние на них различных медико-социальных факторов.

6.2 Изучение расширения спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у пациентов, получавших лечение препаратами резерва (Нб, IV, индивидуализированный режим).

6.3 Отдаленные результаты диспансерного наблюдения за пациентами, получавшими лечение препаратами резерва (I группа)

6.4 Анализ отдаленных результатов диспансерного наблюдения за больными с лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза, не получавших лечения АБП резерва (II группа).

Список літератури

Определение лекарственной устойчивости, генетические механизмы, причины формирования лекарственной устойчивости
Течение туберкулезного процесса зависит от профиля ЛУ МБТ. По литературным данным, при наличии устойчивости МБТ к 1-2 препаратам (не H+R) не выявляется достоверной разницы в сроках исчезновения симптомов интоксикации, абациллирования, рассасывания инфильтративных изменений в легких, закрытия полостей распада по сравнению с больными лекарственно-чувствительным туберкулезом. Организация лечения этих больных не вызывает особых трудностей. У больных с устойчивостью МБТ к 3 и более АБП, результаты лечения хуже, происходит более медленное течение заболевания и благоприятные результаты по тем же показателям наступают на 2-2,5 месяца позже, чем у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом или при устойчивости МБТ к 1 -2 препаратам, чаще бывают неблагоприятные исходы. Еще менее благоприятные результаты отмечаются у больных с МЛУ ТБ [45, 76, 96, 159].
Основная сложность работы с больными ЛУ ТБ заключается в том, что, столкнувшись с этой проблемой, врач и пациент по-прежнему не имеют в своем арсенале достаточного разнообразия доступных противотуберкулезных препаратов, позволяющих корригировать химиотерапию (XT) в зависимости от профиля ЛУ МБТ у каждого конкретного больного, в отличие от заболеваний, вызванных неспецифической микрофлорой. Поэтому эффективность терапии при лекарственной утойчивости МБТ достоверно хуже, чем при сохраненной чувствительности возбудителя, кроме того, увеличиваются сроки пребывания на больничном листе, инвалидизация и смертность больных туберкулезом [60, 100, 101, 123, 159, 188, 190]. Показатели эффективности лечения при применении стандартной схемы химиотерапии при ЛУ ТБ настолько низкие, что не могут использоваться при лечении больных с МЛУ. Больные с лекарственной устойчивостью, особенно с МЛУ, труднее поддаются лечению, и при назначении препаратов только первого ряда выживаемость в этой группе пациентов невы сока [8, 217, 220, 239]. В клинических исследованиях исходов лечения туберкулеза с МЛУ МБТ смертность достигает 37% среди ВИЧ-отрицательных больных и 89% среди ВИЧ-положительных [8, 223, 237, 245]. Даже в высокоразвитых странах, таких как Великобритания, где имеются все препараты второго ряда для назначения индивидуальных режимов химиотерапии, показатели выживаемости среди больных туберкулезом с МЛУ МБТ относительно невысоки — средняя выживаемость по результатам исследований составила 3,78 года [8, 163,202,215,218].
У больных туберкулёзом лёгких с МЛУ прогноз крайне неблагоприятен в виду нередкого отсутствия возможности проводить адекватную этиотропную терапию, что фактически возвращает эту категорию пациентов в доантибакте-риальный период [52, 197]. Главной причиной неэффективности лечения больных на стационарном этапе также является ЛУ МБТ (более чем в 50% случаев). Наличие лекарственной устойчивости удлиняет сроки негативации мокроты больных туберкулезом легких, что ведет к ухудшению эпидемиологической ситуации по туберкулезу [59, 73, 187].
Сохранение бактериовыделения по бактериоскопии мазка мокроты в течение месяца и более расценивается как косвенный признак наличия невыяв-ленной или сформировавшейся лекарственной устойчивости [167].
При ЛУ ТБ увеличиваются сроки пребывания в стационаре, возрастает длительность диспансерного наблюдения, выше смертность от туберкулеза. Прогрессирующий туберкулез, вызванный МЛУ МБТ, явился причиной смерти в 55,4% случаев. Основной причиной летального исхода было отсутствие адекватного этиотропного лечения в связи с недостаточным количеством и набором препаратов второго ряда. Анализ случаев смерти показывает, что у подавляющего числа умерших от туберкулеза, наблюдавшихся более 1 года, была определена МЛУ МБТ, кроме того, это одна из основных причин хронизации туберкулеза. У больных, состоявших на диспансерном учете 1-2 года, МЛУ диагностируется в 80-90% случаев; более 5 лет- в 100% [99].
У пациентов с ЛУ ТБ хуже закрываются полости распада, более выражены остаточные изменения в легких [33, 76, 120]. Даже у подростков с первичной ЛУ МБТ, после проведения курса химиотерапии хуже результаты лечения туберкулеза и чаще остаются умеренно выраженные или выраженные остаточные изменения в легких - в 87,8% случаев [169].
При анализе отдаленных результатов лечения ЛУ ТБ - реже достигается клиническое излечение туберкулеза, достоверно чаще имеют место рецидивы, часть из которых в дальнейшем переходят в хронические формы туберкулеза или приводят к смерти пациентов [33, 72, 82, 123]. Особенно проблематичным становится лечение больных ЛУ ТБ, сочетающим ЛУ МБТ к препаратам 1 и 2 ряда [59].
Очень неблагоприятным фактором, характеризующим неблагополучие эпидемиологической ситуации, является постоянный рост численности бациллярных больных за счет контингентов, которые ежегодно пополняются в результате недостаточно эффективной химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом. В большинстве регионов РФ абациллирование впервые выявленных больных не превышает в среднем 70-75%, а в Кемеровской области составляет 66-67%. Таким образом, ежегодно не менее 25-34% впервые выявленных больных туберкулезом не абациллируется и пополняет контингенты бациллярных пациентов-хроников, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ. Увеличивающееся число контингентов в структуре бациллярных больных является основной причиной роста лекарственно-устойчивых форм туберкулеза среди впервые выявленных больных. Особенно тревожным является значительный рост распространенности туберкулеза с МЛУ МБТ [80].
Большой удельный вес лиц с первичной ЛУ, в том числе с полирези-стентностыо и МЛУ МБТ в структуре впервые выявленных больных туберкулезом, уменьшает возможность излечения, увеличивает сроки достижения излечения и замедляет темп снижения контингентов больных туберкулезом, состоящих на учете диспансера [160].
Эпидемиология лекарственно-устойчивого туберкулеза в г.Новокузнецке
Рекомендуется в качестве ориентира для послеоперационной химиотерапии использовать данные ТЛЧ резекционного материала, поскольку в ряде случаев МЛУ МБТ определяется только в резецированных участках легкого - явление, которое расценивают как латентное (скрытое) течение туберкулеза с МЛУ [200].
Отмечается важная роль ранних хирургических вмешательств и адекватной химиотерапии ЛУ ТБ в снижении частоты и распространения ЛУ ТБ. При наличии отрицательных посевов операционного материала, возможно сокращение сроков послеоперационной химиотерапии [4, 97].
Имеются единичные работы о применении метода клапанной бронхобло-кации с целью прекращения бактериовыделения, стабилизации туберкулёзного процесса и создания условий для закрытия полости деструкции у больных ЛУ ТБ [53, 62].
Не во всех этих работах подчеркивается необходимость длительной адекватной (в соответствии с ТЛЧ) химиотерапии, поэтому после хирургического лечения нередки рецидивы и обострения ЛУ ТБ [32].
Имеются данные о повышении эффективности лечения ЛУ ТБ за счет внутривенного, лимфотропного и местного введения АБП, поскольку это может повышать концентрацию препаратов в крови и пораженных тканях [103, 118, 183, 199].
В качестве методов, положительно влияющих на эффективность химиотерапии ЛУ ТБ, рекомендуется дополнительное энтеральное и парентеральное введение бактериолитиков, несмотря на наличие устойчивости к ним. По дан 38
ным некоторых клиницистов, использование парентерального введения АБП на интенсивной фазе лечения способствует укорочению сроков прекращения бак-териовыделения, уменьшает вероятность формирования вторичной лекарственной устойчивости МБТ, дает возможность преодолеть первичную лекарственную устойчивость МБТ [118].
Одним из путей преодоления ЛУ является создание высокой концентрации АБП в очаге воспаления и уменьшения их инактивации, что возможно при применении метода региональной лимфотропной терапии (РЛТ). РЛТ изониа-зидом в комплексном лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ повышает его эффективность: чаще прекращается бактериовыделе-ние, чаще закрываются полости распада, увеличивается частота и возможности хирургического лечения больных с не закрывшимися полостями. С позиций доказательной медицины такие работы несостоятельны, но авторы считают, что нет необходимости отменять самый активный проивотуберкулезный препарат -изониазид, независимо от наличия устойчивости к нему [183, 199].
Для повышения эффективности лечения ЛУ ТБ предлагается включение в курс противотуберкулезной терапии трансплантации размноженных в культуре аутологичных мезенхимальных стволовых клеток (МСК), что может явиться перспективным способом лечения, повысить эффективность проводимой терапии у пациентов с резистентными формами туберкулеза легких. Применение данной методики приводит к усилению регенераторных процессов в поврежденных участках легкого, хотя механизм действия МСК в данном вопросе до конца не изучен [77, 149].
Имеются сообщения о необходимости санаторно-курортного лечения - на поддерживающем этапе комплексной химиотерапии больных ЛУ ТБ в условиях санатория [145].
Интенсивно обсуждается вопрос о необходимости повышения резистентности и иммунитета пациентов с ЛУ ТБ патогенетическими методами (стволовые клетки, иммуномодуляторы, общеукрепляющая терапия) [38, 39, 77, 122, 149, 176, 177]. Ряд авторов считает, что ориентация только на химиотерапию у больных туберкулезом является недостаточно оправданной. Иммунологические препараты, имеющиеся в распоряжении фтизиатров (левамизол, продигиозан, димефосфон и др.), значительно повышают эффективность комплексной терапии туберкулеза. Но эти иммуномодуляторы являются индукторами дифферен-цировки практически всех лимфоцитов, в то время как при туберкулезе целесообразна активация не всех субпопуляций. В настоящее время предлагается использование в комплексной терапии туберкулеза рекомбинантных интерлейки-нов, которые позволяют селективно воздействовать на конкретные субпопуляции лимфоидных клеток для целенаправленной коррекции их функции. Выявлено, что наиболее распространенная патология иммунитета при туберкулезе -нарушение межклональных взаимосвязей за счет расстройств Т-регуляторных влияний и цитокинового звена. В последние годы для этого начали применять беталейкин - рекомбипантный IL-1, повышающий функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, индуцировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов, усиливать IL-2 зависимую пролиферацию клеток, увеличивать антителообразование; и ронколейкин - рекомбинантный IL-2, усиливающий пролиферацию Т-лимфоцитов и последующий синтез IL-2, дифференцировку и активацию В-лимфоцитов и макрофагов [39].
Не вызывает сомнения, что исход туберкулезного процесса в значительной мере зависит от состояния механизмов системной и местной иммунной защиты. Определение характера изменений функционирования иммунитета позволит разработать адекватные методы коррекции этих нарушений у больных ЛУ ТБ [177]. Однако отдаленных результатов этих исследований пока нет, а приводимые клиницистами данные далеки от стандартов современной доказательной медицины [5]. Основное внимание в современной литературе естественно уделяется использованию в лечении больных ЛУ и МЛУ ТБ противотуберкулезных препаратов резерва [111, 137].