ОСОБЛИВОСТІ ЕПІДЕМІЧНОГО ПРОЦЕСУ ГРИПУ В УКРАЇНІ ТА УДОСКОНАЛЕННЯ ЕПІДЕМІОЛОГІЧНОГО НАГЛЯДУ

Короткий опис

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних
хвороб ім. Л. В. Громашевського АМН України»

На правах рукопису

Міроненко Алла Петрівна

УДК: 616.921.5-036.22:351.774.7

ОСОБЛИВОСТІ ЕПІДЕМІЧНОГО ПРОЦЕСУ ГРИПУ В УКРАЇНІ ТА УДОСКОНАЛЕННЯ ЕПІДЕМІОЛОГІЧНОГО НАГЛЯДУ

епідеміологія 14.02.02

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант:
доктор медичних наук, професор
Марієвський В.Ф.

Київ 2009

ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

5

ВСТУП

6

Розділ 1

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

16

1.1

Епідеміологічні особливості грипу в світі

16

1.2

Епідеміологічний та вірусологічний нагляд за грипом у світі та етіологічне прогнозування

23

1.3

Характеристика сучасних етіологічно актуальних грипозних вакцин та стратегічні напрямки вакцинопрофілактики грипу

26

Розділ 2

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

38

Розділ 3

ХАРАКТЕРИСТИКА ЕПІДЕМІЧНОГО ПРОЦЕСУ ГРИПУ В УКРАЇНІ

52

3.1

Епідеміологія грипу за даними контрольних міст українського центру грипу

73

3.2

Порівняльна характеристика епідемій грипу різної етіології: А(H3N2) -1999 р., А(H1N1) - 2001 р. та В 2005 р.

84

3.3

Дослідження впливу позачергових шкільних канікул на рівень захворюваності на грип та ГРІ

97

Розділ 4

ВІРУСОЛОГІЧНИЙ НАГЛЯД ЗА ГРИПОМ В УКРАЇНІ

102

4.1

Результати вивчення штамового складу популяції епідемічних вірусів грипу в Україні та результати їх ідентифікації

106

4.2

Молекулярно-генетичні дослідження вірусів грипу, виділених в Україні у епідемічному сезоні 2006-2007 рр.

130

4.3

Молекулярно-генетичні дослідження вірусів грипу, виділених в Україні у епідемічному сезоні 2007-2008 рр.

133

4.4

Серологічний моніторинг за грипом в Україні

140

4.5

Оцінка ефективності епідеміологічного та вірусологічного нагляду за грипом в Україні

143

Розділ 5

ЕТІОЛОГІЧНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ ЕПІДЕМІЙ ГРИПУ В УКРАЇНІ

145

Розділ 6

АНТИГЕННЕ І ГЕНЕТИЧНЕ КАРТУВАННЯ ТА РЕЗУЛЬТАТИ ВИВЧЕННЯ ЕВОЛЮЦІЙНИХ ЗВ'ЯЗКІВ МІЖ ВІРУСАМИ ГРИПУ

150

Розділ 7

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЕТІОЛОГІЧНО АКТУАЛЬНОЇ ІМУНОПРОФІЛАКТИКИ ГРИПУ

162

7.1

Стан етіологічно актуальної імунопрофілактики грипу в Україні у 1998-2004 рр.

162

7.2

Епідеміологічна ефективність грипозної вакцини в сезоні 1998-1999 рр.

166

7.3

Імунопрофілактика грипу у осіб групи епідемічного ризику

167

7.4

Імунопрофілактика грипу у осіб групи медичного ризику

183

7.4.1.

Імунопрофілактика грипу у дітей з імунодефіцитами

183

7.4.2.

Імунопрофілактика грипу у дітей з бронхіальною астмою

186

7.5

Імунологічна ефективність грипозної вакцини серед дітей організованого колективу в сезоні 1999-2000 рр.

194

7.6

Імунологічна ефективність грипозної вакцини у щорічно щеплених осіб

199

7.7

Епідеміологічна ефективність спліт-вакцини

202

7.8

Економічна ефективність вакцинації проти грипу

205

Розділ 8

КОНЦЕПЦІЯ КОНТРОЛЮ ГРИПУ В УКРАЇНІ В УМОВАХ ЕТІОЛОГІЧНО АКТУАЛЬНОЇ ІМУНОПРОФІЛАКТИКИ

209

Розділ 9

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

214

ВИСНОВКИ

231

РЕКОМЕНДАЦІЇ

234

ДОДАТОК - А

236

ДОДАТОК - Б

238

ДОДАТОК - В

239

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

241

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров'я
ГРІ гострі респіраторні інфекції
ІЕ індекс ефективності
КЕ коефіцієнт ефективності
ОблСЕС Обласна санітарно-епідеміологічна станція
РГГА реакція гальмування гемаглютинації
СГТ середній геометричний титр
БА бронхіальна астма
IgG, M, A імуноглобуліни класів G, M, A
Н Гемаглютинін
N Нейрамінідаза
RDE нейрамінідаза нехолерних вібріонів
CDC Центр контролю за хворобами в Атланті, США
(Center Diseases Control, Atlanta, USA)
РГА реакція гемаглютинації
RBC еритроцити
ЦПД цитопатична дія
НДР науково-дослідна робота
УЦДСЕН Український центр державного санітарно- епідеміологічного нагляду МОЗ України

ВСТУП

Актуальність теми. Грип є найбільш поширеною інфекційною хворобою в світі. Щороку мають місце епідемії грипу, інтенсивність яких в різні роки коливається. Епідемії з найбільшими підйомами захворюваності трапляються в країнах Північної півкулі. В Україні на грип та гострі респіраторні інфекції (ГРІ) щороку хворіє від 9 до 16 мільйонів осіб. Половина з них припадає саме на короткий період епідемії (4 - 8 тижнів). Значна поширеність грипу зумовлена невпинною мінливістю збудника та надзвичайною активністю механізму його передачі.
Майже у 40% захворілих на грип виникають ускладнення, що є особливо небезпечним для осіб груп медичного ризику. Це, в свою чергу, призводить до підвищення загальної смертності та смертності від пневмоній, спричинених грипом. Летальність від грипу та пневмоній серед цих пацієнтів значно вища, ніж серед інших груп населення. Число осіб, що померли від грипу та його ускладнень в різних країнах коливається. В США цей показник становить від 20 до 40 тисяч осіб. У Франції, зокрема, від грипу щороку помирає близько 2 тисяч осіб. За епідемічний сезон грипу 2007-2008 рр. в Україні офіційно зареєстровано всього 3 летальних випадки від грипу. Ці статистичні дані не враховують летальні випадки серед осіб похилого віку від хронічних захворювань, що загострилися після захворювання на грип. Екстраполяція кількості летальних випадків у розвинених країнах Заходу на Україну свідчить, що кількість смертей від грипу за час епідемії щороку може становити від двох до семи тисяч осіб.
За останні 40 років чисельність людей на планеті подвоїлася. Особливо щільним та великим за кількістю є населення країн Південно-східної Азії, що створює сприятливі умови для утворення (селекції) нових вірусів грипу, до яких відсутній імунітет. Крім того, останніми роками значно зросло число людей, які користуються літаками для подорожей та ділових поїздок, що забезпечує надзвичайно швидке поширення нових збудників грипу в світі.
Хоча вчені різних країн світу вже багато років займаються вивченням проблеми мінливості збудника грипу, причини появи нових штамів вірусу ще й досі залишаються остаточно нез’ясованими. Це також стосується питань пізнання закономірностей зміни збудників епідемій та різної інтенсивності перебігу їх в окремі роки.
Незважаючи на масштабні дослідження з грипу, що проводяться в багатьох країнах, проблема грипу не лише не втрачає своєї актуальності, а навпаки зростає. Наразі ВООЗ оголосила початок нової пандемії грипу. Світ перебуває у п’ятій фазі пандемії, що означає поширення нового вірусу на декілька континентів та передача його від людини до людини повітряно-крапельним шляхом. В світі з’явився новий вірус A(H1N1), що утворився внаслідок потрійної рекомбінації вірусу грипу людини, свиней та птахів.
Однак, навіть від епідемій сезонного грипу підраховані в багатьох країнах світу збитки вражають. Так США оцінюють свої щорічні економічні збитки від епідемій грипу у $ 4,5 млрд., Франція біля $ 3 млрд. У колишньому СРСР збитки від грипу та ГРІ складали 80 % збитків від усіх інфекційних хвороб. Один хворий на грип коштує державі 145 179 грн. Масова імунізація сучасними вакцинами може заощадити Україні за рік до 2 млрд. грн. Український центр грипу та гострих респіраторних інфекцій оцінює повні збитки України від кожної епідемії орієнтовно у 10 млрд. грн. Для порівняння річний бюджет МОЗ України на 1998 р. дорівнював 365,9 млн. грн.
Епідеміологія грипу і питання його вакцинопрофілактики інтенсивно вивчаються протягом останніх десятиріч (Кільбурн Е.Д. (1978), Львов Д.К. (2004), Фролов А.Ф. (1995), Щербинська А.М. (1997), Скрипченко Г.С. (1983), Подчерняєва Р.Я. (1981), Шадрін О.С. (1985), Жилова Г.П. (1987) та інші). На сьогоднішній день вже відомо, що визначальною у сучасній епідеміології грипу є роль конкретного збудника епідемії антигенного варіанта (штаму), а не серотипу чи роду вірусу, як вважалося раніше. Відповідно постала потреба у застосуванні виключно етіологічно актуальних вакцин. Вирішального значення в цих умовах набули питання епідеміологічного та етіологічного прогнозування.
З 1999 р. в Україні почалося застосування вакцин нового покоління етіологічно актуальних, як засобу індивідуального захисту та захисту груп медичного і епідемічного ризику. Проте стратегічні і тактичні питання контролю епідемічного процесу (контролю спалахів і епідемій) фактично ще не розроблені ні в Україні, ні у світі.
Виконана робота покликана вдосконалити епідеміологічний нагляд за грипом в Україні.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України» у рамках НДР:
- № держреєстрації 0195U011846 "Епідеміологічний та вірусологічний моніторинг за грипом в Україні та прогнозування майбутніх епідемій" (відповідальний виконавець) 1995 - 1998 рр.;
- № держреєстрації 0199V000709 "Етіологічний та епідеміологічний нагляд і прогнозування грипу як передумова контролю епідемій в Україні" (науковий керівник, відповідальний виконавець) 1999 - 2001 рр.;
- № держреєстрації 0102V000631 "Вивчення механізмів епідемічного процесу при грипі та цитомегаловірусній інфекції" (виконавець) 2002 - 2004 рр.;
- № держреєстрації 0105U000019 "Вплив геомагнітного потоку на інфекційний та епідемічний процеси” (виконавець) 2005 - 2007 рр.,
- № держреєстрації 0103U007699 "Удосконалення методів зберігання промислових штамів патогенних для людини мікроорганізмів" за угодою з Міністерством освіти та науки (виконавець) 2003-2006 рр.
- № держреєстрації 0107V011485 "Розробити науково- обгрунтовану стратегію попередження пандемії грипу в Україні" (виконавець) 2008 - 2010 рр.
Мета роботи: визначення закономірностей розвитку епідемічного процесу грипу в Україні, вдосконалення його етіологічного прогнозування і розробка принципів контролю грипу в умовах проведення імунопрофілактики.
Завдання дослідження:
1. Охарактеризувати епідемічний процес грипу та ГРІ в Україні за 1986 -2007 рр., визначити кількісні та якісні прояви та тенденції його розвитку.
2. Визначити етіологічну структуру грипу на рівні антигенних варіантів (штамів) в Україні за 1991-2007 рр.
3. Вивчити та вдосконалити вірусологічний нагляд за грипом в Україні як основу епідеміологічного нагляду.
4. Провести філогенетичний аналіз, антигенне та генетичне картування вірусів грипу, виділених в Україні з використанням методу математичного моделювання для встановлення еволюційних зв’язків між ними.
5. Оцінити ефективність етіологічно актуальної імунопрофілактики грипу серед груп епідемічного та медичного ризику.
6. На підставі перманентного стеження за етіологічною структурою популяції вірусів грипу вдосконалити його етіологічне прогнозування в Україні.
На підставі результатів досліджень розробити і запровадити концепцію контролю грипу в Україні.
Об’єкт дослідження: епідемічний процес грипу та ГРІ в Україні, сучасний стан епідеміологічного нагляду за грипом та ГРІ.
Предмет дослідження: динаміка захворюваності на грип та ГРІ в умовах імунопрофілактики, антигенні та генетичні характеристики вірусів грипу, рівні антигемаглютинінів до вірусів грипу в сироватках крові людей.
Методи дослідження: в роботі використані епідеміологічний, вірусологічний, молекулярно-генетичний, серологічний, статистичний, математичний та біоінформатичний методи дослідження, а також метод клінічного спостереження за щепленими.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні на підставі проведених багаторічних досліджень визначені закономірності розвитку епідемічного процесу грипу. Встановлені тенденції та темпи еволюції вірусів грипу методом постійного вірусологічного стеження, антигенного картування та математичного моделювання. Показано, що накопичення певної кількості генетичних мутацій, які виникають при пасажах вірусів на великих популяціях, призводить до змін у складі гемаглютиніну та нейрамінідази - основних поверхневих антигенів збудника. А це, в свою чергу, веде до появи нового епідемічного антигенного варіанту. Виявлено тенденцію до більш активної мінливості вірусів у межах одного підтипу та збільшення антигенної гетерогенності їх популяції останнім часом. Одержані наукові результати відкривають можливість більш точного прогнозування епідемій грипу в Україні, вдосконалення епідеміологічного нагляду, своєчасного впровадження вакцинації та інших запобіжних заходів.
Визначено основні закономірності епідемічного процесу грипу та ГРІ в Україні в сучасний період з розробкою теоретичних та практичних аспектів проблеми:
- вперше на основі вивчення епідемічного процесу грипу за останні десятиріччя визначено характерні особливості його перебігу в Україні, зокрема, тенденцію до суттєвого зниження захворюваності, що реєструється серед усього населення, особливо у промислових областях, суттєве зниження захворюваності у всіх вікових групах, крім дітей віком від 0 до 2 років та домінування вірусів підтипу А(H3N2) як переважних етіологічних чинників епідемій грипу в країні;
- вперше розроблена та діє система ефективного етіологічного прогнозування епідемій грипу на рівні штаму в Україні, яка забезпечує 75 % підтверджень щорічних прогнозів;
- вперше на підставі проведеного нами філогенетичного аналізу встановлено еволюційні зв’язки між вірусами, виділеними у 1994 2004 рр. в Україні;
- встановлена ефективність (від 33 до 70 % сероконверсій) та безпечність щеплень проти грипу дітей, хворих на бронхіальну астму (наказ МОЗ України № 48 від 03.02.2006 р. Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів”);
- встановлено, що у 97 % дітей, щеплених проти грипу, через 2 тижні після вакцинації рівні антитіл були >1:40 (захисний рівень), на підставі чого дані рекомендації щодо граничних термінів проведення імунізації проти грипу за 2 тижні до початку епідемії;
- визначена стратегія етіологічно актуальної імунопрофілактики та її ефективність серед осіб епідемічного та медичного ризику;
- розроблена та запроваджена концепція контролю грипу в умовах етіологічно актуальної імунопрофілактики в Україні з 2004 р., що забезпечило стримування спалахів грипу в колективах і відкрило перспективу контролю епідемій.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені нами підходи дозволили удосконалити вірусологічний нагляд та забезпечити ефективне етіологічне прогнозування збудника епідемії грипу в країні, що уможливило визначення штамового складу етіологічно актуальних на кожний епідемічний сезон для України вакцин.
Починаючи з 2006 р., включення України в світову систему вірусологічного нагляду шляхом направлення українських штамів вірусів грипу до світових центрів грипу (CDC, Атланта, США та Лондон, Великобританія) з наступним їх детальним вивченням і порівнянням зі штамами з інших країн, дало змогу враховувати одержану інформацію при відборі штамів вірусу грипу для формування рекомендацій щодо складу вакцин до наступного епідемічного сезону.
Розроблено та запатентовано новий спосіб виявлення штамоспецифічних протигрипозних антитіл (Пат. 20534, Україна, МПК 7, G01N33/569).
Запропоновано новий спосіб одержання безінгібіторної штамоспецифічної протигрипової сироватки та подано заявку на відповідний патент.
Запропонована модифікована методика виділення вірусів грипу на культурі клітин MDCK, що увійшла до наказу МОЗ України від 17.07.2006 р. за № 488 «Про заходи щодо профілактики і боротьби з пташиним грипом та запобігання виникненню його пандемії». Використання цієї методики в масштабах всієї країни сприяло підвищенню результативності вірусовиділення (84 ізоляти вірусу грипу - в сезоні 2006-2007 рр. та 222 ізоляти в сезоні 2007-2008 рр.) Це суттєво покращило можливості для етіологічного прогнозування грипу в Україні.
Матеріали дисертаційних досліджень увійшли до наказу МОЗ України від 03.02.2006 р. № 48 Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів”; використані при розробці методичних рекомендацій «Епідеміологічний нагляд і контроль за випадками сезонного та пташиного грипу у людей», які затверджено наказом МОЗ України від 20.11.2008 р. за № 661; методичних рекомендацій «Застосування швидких тестів у лабораторній діагностиці інфекційних хвороб», 2004р.; методичних рекомендацій «Виготовлення ліофілізованих препаратів для довгострокового зберігання вірусів грипу», 2007 р.
Показано епідеміологічну, імунологічну та економічну ефективність етіологічно актуальної імунопрофілактики в Україні (зниження захворюваності на грип серед вакцинованих контингентів, підвищення специфічного імунного захисту щеплених, зниження економічних втрат, зокрема, за рахунок зменшення тимчасової непрацездатності).
Особистий внесок здобувача. Автором вивчено епідеміологічні особливості грипу в Україні та проаналізовано і узагальнено глобальні етіологічні та епідеміологічні тенденції грипу за останні 20 років за матеріалами ВООЗ.
Лабораторні дослідження проведено самостійно: штамову ідентифікацію 104 польових ізолятів вірусу грипу, виділених власноруч та 501 ізоляту, надісланого з регіонів Україні у 1993 2008 рр. Самостійно одержано штамоспецифічні імунні сироватки за допомогою імунізації щурів концентрованими імуногенами вірусу грипу, які було використано для штамової ідентифікації польових ізолятів вірусу грипу, виділених в країні.
Безпосередньо автором обчислено показники епідеміологічної ефективності протигрипової вакцинації у різні епідемічні сезони та виконані серологічні дослідження, присвячені вивченню імунологічної ефективності вакцинопрофілактики грипу серед груп медичного та епідемічного ризику.
Особисто виконано розрахунки для проведення філогенетичного аналізу, антигенного та генетичного картування вірусів грипу, виділених в Україні з метою встановлення еволюційних зв'язків між ними.
Автором укладалися етіологічні прогнози епідемій грипу, починаючи з 1995 р., та подавалися до МОЗ України.
На основі результатів досліджень була розроблена концепція контролю грипу в Україні.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені та обговорені на: засіданнях Вченої ради ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України» - щорічно; Нараді - семінари з актуальних питань епідеміології, лабораторної діагностики та профілактики вірусних інфекцій УЦДСЕН (Київ, 1997); Конференції з міжнародною участю "Місце вакцинації в профілактиці епідемії грипу. Досвід використання протигрипозних вакцин в Україні" - жовтень 1999 р.; I науково-практичній конференції "Питання імунології в педіатрії (Київ, вересень 2000 р.); Симпозіумі "Options for the control of influenza IV" (Херсоніс, Крит, Греція, вересень 2000 р.); II Науково-практичній конференції "Питання імунології в педіатрії" (Київ, Пуща-Водиця, вересень 2001 р.); Міжнародному симпозіумі з біоетики (Київ, березень 2002 р.); Науково-практичній конференції "Питання імунології та алергології в педіатрії" (Київ, Пуща-Водиця, вересень 2002 р.); The first Europeon Influenza Conference (Malta, October 2002); Міжнародному Симпозіумі "Повышение готовности к пандемии гриппа на основе военно-гражданского сотрудничества" (С-Петербург, травень 2003 р.); III науково-практичній конференції "Питання імунології в педіатрії" (Київ, вересень 2003 р.); Науково-практичній конференції "Актуальні питання епідеміології та профілактики грипу" (Дніпропетровськ, вересень 2003 р.); IV міжнародній конференції "Біоресурси та віруси" (Київ, вересень 2004 р.); IV науково-практичній конференції "Питання імунології в педіатрії" (Львів, вересень 2004 р.); V Всеукраїнській науково-практичній конференції "Питання імунології в педіатрії" (м.Форос, жовтень 2005 р.); Міжнародному науково-практичному семінарі з нагляду та контролю за грипом (Київ, 16-20 січня 2006 р.); Щорічній нараді країн-учасниць Європейської Схеми Нагляду за Грипом (Мальта, травень 2006 р.); Міжнародній науково-практичній конференції Високопатогенний грип птиці: Актуальні аспекти епізоотології, епідеміології, діагностики та профілактики” (сел. Новий Світ, АР Крим, серпень 2006 р.); Міжнародній конференції "Подготовка к пандемии гриппа международное видение" (С-Петербург, березень 2007 р.); ІV Конгресі педіатрів України, Київ, жовтень 2007 р.).
Публікації - матеріали дисертації опубліковано в 60 друкованих працях, із яких 37 статей у журналах та збірках, 23 з них - у наукових фахових виданнях, що входять до переліку, затвердженого ВАК України (8 з них &ndas

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертації вирішена актуальна науково-практична проблема - створення сучасної системи епідеміологічного нагляду за грипом через впровадження перманентного контролю за генетичними та антигенними змінами у складі вірусів грипу на національному, регіональному і глобальному рівнях, встановлення зв'язку цих змін з появою нового антигенного варіанту збудника, етіологічного прогнозування на цій основі сезонних епідемій грипу в Україні і планування обґрунтованих заходів щодо зменшення рівня захворюваності контингентів високого ризику.

1. На основі визначення особливостей епідемічного процесу грипу та ГРІ в Україні виявлена тенденція до суттєвого зниження захворюваності, що реєструється, у 1986 - 2006 рр. - на 45,7 % в 2006 р., порівняно з 1986 р. Ця тенденція була особливо значною в промислових областях. Показники захворюваності в них знизилися на 49,7 %, а у аграрних на 15,6 %. Захворюваність у різних вікових групах (за даними 10 контрольних міст УЦГ) серед дітей 3-6 років, 7-14 років та, особливо, серед дорослих знизилася на 39,3 %; 35,2 % та 50,1 %, відповідно. Лише серед дітей вікової групи 0-2 роки реєструвалося невелике зростання захворюваності (в середньому - на 12,6 %).
2. Визначені характерні особливості епідемічного процесу грипу за етіологічним фактором. По-перше, найчастіше в Україні траплялися епідемії грипу, викликані вірусами А(H3N2), рідше - вірусами А(H1N1) та В. По-друге, епідемії, викликані вірусами А(H1N1), починалися раніше інших, а спричинені вірусом грипу В - були найбільш пізніми. Найтривалішими були епідемії, викликані вірусами грипу А(H3N2), а найкоротшими ті, що були спричинені вірусами грипу типу В. Велика частина захворілих в епідемію грипу дітей є непрямим показником появи нового її збудника.
3. На основі вірусологічного нагляду за грипом встановлено, що з десяти останніх епідемічних сезонів у семи провідний збудник епідемії грипу в Україні і в країнах Північної півкулі був антигенно тотожним. Результати секвенування генів гемаглютиніну та нейрамінідази вірусів грипу, виділених в епідемію 2006-2007 рр., представлених вірусами А(Н1N1), А(Н3N2) та В, показали, що генетичні зміни, які відбулися у виділених в Україні вірусах, були подібними до таких у ізолятах, надісланих до Світового центру грипу в Лондоні з інших країн Європи, США, Японії та Ізраїлю.
4. За рахунок впровадження модифікованої методики виділення вірусів грипу на культурі клітин MDCK вдалося суттєво збільшити результативність вірусовиділення в масштабах країни (222 ізоляти в епідемічному сезоні 2007-2008 рр.)
5. Встановлені тенденції та темпи еволюції вірусів грипу методом постійного вірусологічного стеження, антигенного картування та математичного моделювання. Виявлено тенденцію до зростання темпів мінливості вірусів у межах одного підтипу та збільшення антигенної гетерогенності їх популяції останнім часом. Показано, що накопичення певної кількості генетичних мутацій, які виникають при пасажах вірусів на великих популяціях, призводить до змін у складі гемаглютиніну та нейрамінідази - основних поверхневих антигенів збудника. А це, в свою чергу, веде до появи нового епідемічного антигенного варіанту.
Досягнута візуалізація ступеню антигенної та генетичної близькості та встановлені еволюційні зв'язки між вірусами, виділеними в Україні та в світі за рахунок створення антигенної карти та моделей філогенетичних дерев гемаглютинінів вірусів грипу A(H3N2) та A(H1N1) 1994-2004 рр. виділення та вірусів грипу В, що виділені у 1996-2002 рр. і належали до генетичної гілки В/Ямагата/16/88.
6. Доведено ефективність проведеного автором етіологічного прогнозування епідемій грипу в Україні у межах 75 %, що дає більше можливостей медичній службі для планування та здійснення протиепідемічних та профілактичних заходів.
7. Використання грипозної вакцини виявило її низькі реактогенні властивості та високу епідеміологічну ефективність, що прямо пропорційно залежала від рівня щепленості в колективі. У разі, коли охоплення щепленнями перевищувало 90 %, індекс епідеміологічної ефективності складав 9,5, а коефіцієнт епідеміологічної ефективності - 89,4 %. Індекс епідеміологічної ефективності був нижчим і дорівнював 4,24, а коефіцієнт епідеміологічної ефективності - 76,4 %, коли охоплення щепленнями становило 54,5 % робітників колективу.
У 72 % - 97 % щеплених осіб групи епідемічного ризику вакцинація забезпечила формування захисних рівнів антитіл.
8. Визначено граничний термін проведення імунізації проти грипу за 2 тижні до початку епідемії, оскільки встановлено, що у 97 % дітей, щеплених проти грипу, через 2 тижні після вакцинації рівні антитіл були >1:40 (захисний рівень).
9. Показаний високий рівень ефективності вакцинопрофілактики грипу у дітей із групи ризику, хворих на бронхіальну астму. У всіх щеплених дітей утворилися захисні титри протигрипових антитіл до вакцинних штамів. Таким чином, грипозна вакцина може бути рекомендована для проведення імунопрофілактики грипу дітям із групи ризику щодо тяжкого перебігу захворювання.
10. Розроблена концепція контролю грипу в Україні, що полягає у вдосконаленні системи епідеміологічного нагляду. Широке охоплення контингентів груп ризику щепленнями актуальними грипозними вакцинами є стратегічним напрямком її реалізації.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Громашевский Л. В. Общая эпидемиология / Лев Васильевич Громашевский. - М. : Медицина, 1965. 290 с.
2. Опережающее развитие фундаментальных исследований / [редакционная заметка]. - Вопр. вирусол. - 1987. - № 2. - С. 248-249.
3. Кильбурн Э. Д. Вирусы гриппа и грипп / Кильбурн Э. Д. - М. : Медицина, 1978. - 585 с.
4. Подчерняева Р. Я. Генетика и эволюция вирусов гриппа / Р. Подчерняева, Е. Исаева. - М. : Медицина, 1981. - 215 с.
5. Состояние и пути усовершенствования вакцинопрофилактики гриппа : тез. докл. ХІ Укр. съезда микробиологов, эпидемиологов и паразитологов. - К. : Часть 1, 1985. - С. 100-101.
6. Использование данных эпидемиологического и этиологического надзора за гриппом в решении задач обновления штамового состава живой гриппозной вакцины : сб. науч. тр. ВНИИ гриппа / Г. П. Жилова, В. А. Орлова. - Л. - 1987. - С. 131-139.
7. Смородинцев А. А. Гипотезы и факты о происхождении пандемических штаммов вируса гриппа А / А. А. Смородинцев // Вопросы вирусологии. - 1975. - № 1. - С. 105113.
8. Определение степени антигенной новизны епидемически актуальных штаммов вируса гриппа / Г. С. Скрипченко, И. М. Безброж, А. Г. Власова [и др.] // Вопросы вирусологии. - 1983. - № 4. - С. 29-32.
9. Editorial note. Impact of swine non-flu // Lancеt. - 1982. - V. 3. - № 8306. - P. 1029.
10. Львов Д. К. Успехи современной биологии / Д. К. Львов, В. М. Жданов. - 1982. - № 3. - С. 323-337.
11. Predicting influenza evolution: the impact of terminal and egg-adapted mutations / R. M. Bush, W. M. Fitch, C. B. Smith [et al.] // Excerpta Mediсa. International Congress Series. - 2001. - Vol. 1219. - P. 147-153.
12. Basselaar T. G. Phylogenetic studies of South African influenza A viruses: 1997-1999 / T. G. Basselaar, B. D. Schoub, J. M. Mc Anerney // Excerpta Medica. International Congress Series. - 2001. - Vol. 1219. - P. 139145.
13. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. Geneva, 1998 - Vol. 73. - N 9. - P. 57.
14. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. Geneva, 2004 - Vol. 79. - № 44. - P. 393.
15. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 2005. - Vol. 80. - № 2. - P. 9.
16. Фролов А. Ф. Персистенция вирусов / Фролов А. Ф. Винница, 1995. - 233 с.
17. Скрипченко Г. С. Концепція боротьби з грипом в Україні / Г. С. Скрипченко // Інфекційні хвороби. - 1995. - № 1. - С. 5-10.
18. Reichert T.A. The seasonality of human mortality: the role of influenza / T. A. Reichert, A. Sharma // International Congress Series. - 2001. Vol. 1219. - P. 95-101.
19. Nguen-Van-Tam J. S. Epidemiology of Influenza / J. S. Nguen-Van-Tam // Textbook of Influenza. - Blackwell Science. - 1998. - P. 181-184.
20. Webster R.G. The in vitro production of "new" influenza viruses / R. G. Webster, C. H. Campbell, A. Granoff // Virology. - 1971. - Vol. 44. - P. 317-328.
21. Suholtissek C. The nucleoprotein as a possible major factor in determining host specificity of influenza H3N2 virus / C. Suholtissek, H. Burger, O. Kistner // Virology. - 1985. - Vol. 147. - P. 287-294.
22. Frank A.L. Individuals infected with two subtypes of influenza A virus in the same season / A. L. Frank, L. H. Taber, J. M. Wells // J. Infect. Dis. - 1983. - Vol. 147. - P. 120-124.
23. Spelman D.W. Concurrent outbreaks if influenza A and influenza B / D. W. Spelman, C. J. Mc Hardy // J. Hygiene Cambric. - 1985. - Vol. 94. - P. 331-339.
24. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1986. - Vol. 61. - № 6. - P. 37-41.
25. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1986. - Vol. 61. - № 9. - P. 61-68.
26. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1988. - Vol. 63. - № 5. - P. 25-32.
27. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1988. - Vol. 63. - № 9. - P. 57-64.
28. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1989. - Vol. 64. - № 8. - P. 53-60.
29. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1990. - Vol. 65. - № 8. - P. 53-60.
30. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1991. - Vol. 66. - № 9. - P. 57-64.
31. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1992. - Vol. 67. - № 9. - P. 57-64.
32. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1993. - Vol. 68. - № 9. - P. 57-64.
33. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1994. - Vol. 69. - № 8. - P. 53-56.
34. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1995. - Vol. 70. - № 8. - P. 53-56.
35. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1996. - Vol. 71. - № 8. - P. 57-61.
36. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1997. - Vol. 72. - № 9. - P. 57-61.
37. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1998. - Vol. 73. - № 9. - P. 56-63.
38. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 1999. - Vol. 74. - № 8. - P. 57-64.
39. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 2000. - Vol. 75. - № 8. - P. 61-68.
40. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 2001. - Vol. 76. - № 8. - P. 57-64.
41. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 2002. - Vol. 77. - № 8. - P. 57-68.
42. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 2003. - Vol. 78. - № 9. - P. 57-64.
43. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 2004. - Vol. 79. - № 9. - P. 85-92.
44. Hope-Simpson R. E. The role of season in the epidemiology of influenza / R. E. Hope-Simpson // J. Hygiene, Cambridge. - 1981. - Vol. 86. - P. 35-37.
45. Thacker S. B. The persistence of influenza A in human population / S. B. Thacker // Epidemiology Review. - 1986. - № 8. - P. 129-141.
46. Glezen W.P. The influenza herald wave / W. P. Glezen, R. B. Couch, H. R. Six // Amer. J. Epidemiol. - 1982. - Vol. 116. - P. 589-598.
47. Glezen W. P. Epidemiologic observations of influenza B virus infections in Houston, Texas, 1976-77 / W. P. Glezen, R. B. Couch, L. H. Taber // Amer. J. Epidemiol. - 1980. - Vol. 111. - P. 13-22.
48. Peraira M. S. The laboratory surveillance of influenza epidemics in the United Kingdom 1968-76 / M. S. Peraira, P. Chakraverty // J. Hygiene, Cambridge. - 1977. - Vol. 79. - P. 77-87.
49. Excess mortality associated with influenza in England and Wales / R. E. Clifford, J. W. G. Smith, H. E. Tillett [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 1977. - № 6. - P. 115-128.
50. Alling D. W. A study of excess mortality during influenza epidemics in the United States, 1968-76 / D. W. Alling, W. C. Blacwelder, C. H. Stuart Harris // Amer. J. Epidemiol. - 1981. - Vol. 113. - P. 30-38.
51. Tillett H. E. Excess death attributable to influenza in England and Wales: age at death and certified cause / H. E. Tillett, J. W. G.Smith, C. D. Gooch // Int. J. Epidemiol. - 1983. - № 12. - P. 344-352.
52. Barker W. H. Underestimation of the role of pneumonia and influenza in causing excess mortality / W. H. Barker, J. P. Mullooly // Amer. J. Public Health. - 1981. - Vol. 71. - P. 643-645.
53. Barker W. H. A study of excess mortality during influenza epidemics in the United States, 1968-76 / W. H. Barker, J. P. Mullooly // Amer. J. Epidemiol. - 1982. - Vol. 115. - P. 479-480.
54. Lui K. J. Impact of influenza epidemics on mortality in the United States from October 1972 to May 1985 / K. J. Lui, A. P. Kendal // Amer. J. Public Health. - 1987. - Vol. 77. - P. 712-716.
55. Barker W. H. Pneumonia and influenza death during epidemics: Implications for prevention / W. H. Barker, J. P. Mullooly // Arch Internal Medicine. - 1982. - Vol. 142. - P. 85-89.
56. Impact of influenza on mortality in relation to age and underlying disease, 1967-1989 / M. J. W. Sprenger, P. G. H. Mulder, W. E. P. Beyer [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 1993. Vol. 22. P. 334-340.
57. Летальность от гриппа, других острых респираторных заболеваний и острой пневмонии в Санкт-Петербурге / И. Г. Маринич, О. Ф. Тимошенко, Г. С. Игнатьева [и др.] // Вакцинация. 1999. - № 5. С. 4-5.
58. Weekly influenza surveillance report / [Сentre Diseases Control]. Atlanta, 2004. - № 1-20.
59. Tillett H. E. Unusual pattern of influenza mortality in 1989/90 / H. E. Tillett, S. Nicholas, J. M. Watson // Lancet. - 1991. - Vol. 338. - P. 1590-1591.
60. Щербінська А. М. Огляд Українського центру грипу та гострих респіраторних хвороб за ІV квартал 1993 р. - І квартал 1994 р. Щербінська А. М., Міроненко А. П. К. УЦГ, 1994. - 18 с. (Препринт / МОЗ України, Український центр грипу).
61. Щербінська А. М. Огляд Українського центру грипу та гострих респіраторних хвороб за ІV квартал 1994 р. - І квартал 1995 р. Щербінська А. М., Міроненко А. П. К. УЦГ, 1995. - 19 с. (Препринт / МОЗ України, Український центр грипу).
62. Щербінська А. М. Огляд Українського центру грипу та гострих респіраторних хвороб за ІV квартал 1996 р. - І квартал 1997 р. Щербінська А. М., Міроненко А. П. К. УЦГ, 1997. - 19 с. (Препринт / МОЗ України, Український центр грипу).
63. Мухопад В. О. Огляд Українського центру грипу та гострих респіраторних хвороб за ІV квартал 1997 р. І квартал 1998 р. / Мухопад В. О., Міроненко А. П. К. УЦГ, 1998. - 21 с. (Препринт / МОЗ України, Український центр грипу).
64. Мухопад В. О. Огляд Українського центру грипу та гострих респіраторних хвороб за ІV квартал 1998 р. І квартал 1999 р. / Мухопад В. О., Міроненко А. П. К. УЦГ, 1999. - 27 с. (Препринт / МОЗ України, Український центр грипу).
65. Мухопад В. О. Огляд Українського центру грипу та гострих респіраторних хвороб за ІV квартал 1999 р. І квартал 2000 р. / Мухопад В. О., Міроненко А. П. К. УЦГ, 2000. - 23 с. (Препринт / МОЗ України, Український центр грипу).
66. Aguilera J.-F. Survey of Influenza Surveillance Systems in Europe / J. -F. Aguilera, J. Paget, J. C. Manuguerra // Final Report. - 2001. - 26 р.
67. Dedman D. J. The use of threshold to describe level of influenza activity / D. J. Dedman, J. M. Watson // PHLS microbiology digest. 1997. № 14 (4). - С. 206-208.
68. Serfling R. E. Methods for current statistical analysis of excess pneumonia-influenza deaths / R. E. Serfling // Public Health Report. 1963. С. 494-506.
69. Surveillance of influenza-like illness in France. The example of the 1995/1996 epidemic / F. Carrat, A. Flahault, E. Boussard [et al.] // J. epidemiology Community Health. 1998. - № 52 (suppl. 1). Р. 32-38.
70. Five years of sentinel surveillance of acute respiratory infections (1985-1990): the benefits of an influenza early warning system / R. Snacken, J. Lion, V. Van Casteren [et al.] // Eur. J. Epidemiol. 1992. - № 8 (4). Р. 485-490.
71. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 2005. - Vol. 80. - № 8. - P. 71-75.
72. Weekly epidemiological record / [World Health Organization]. - Geneva, 2006. - Vol. 81. - № 9. - P. 82-86.
73. Palache A. M. Influenza Vaccines / A. M. Palache // Drugs. - 1997. - Vol. 54. - № 6. - P. 841-856.
74. Influenza vaccination in 22 developed countries: an update to 1995 / D. S. Fedson, Y. Hirota, S. Hak-Kyoon [et al.] // Vaccine. - 1997. - Vol. 15. - № 14. - P. 1506-1511.
75. Ambrosch F., Fedson D. S. Influenza vaccination in 29 countries / F. Ambrosch, D. S. Fedson // Pharmacoeconimics. - 1999. - Vol. 16. - Suppl. 1. - P. 47-54.
76. Comparision of the temperature sensitivity of wild-type parental influenza A viruses and immune responses of volunteers to live reassortant influenza A vaccine : Abstracts of the First European Influenza conference, Malta / [Kiseleva I.V., Grigorieva E.P., Larionova N.V. et al.]. - European Scientific Working Group on Influenza, 2002. - P. 64.
77. Laboratory, clinical and epidemiological evaluation of the safety and efficacy of a live attenuated reassortant influenza vaccine : Abstracts of the First European Influenza conference, Malta / [Rudenko L.G., Grigorieva E.P., Rekstin A.R. et al.]. - European Scientific Working Group on Influenza, 2002. - P. 64.
78. Phenotypic characteristics of cold-adapted master strain B/USSR/60/69 for preparation reasortant live influenza vaccines : Abstracts of the First European Influenza conference, Malta / [Desheva J.H., Klimov A.V., Rudenko L.G. et al.]. - European Scientific Working Group on Influenza, 2002. - P. 66
79. Cell - mediated immune response and apoptosis of Limphocytes in mice immunized pathogenic attenuated and reassortant influenza A viruses : Abstracts of the First European Influenza conference, Malta / [Naykhin A.N., Rekstin A.R., Rudenko L.G.]. - European Scientific Working Group on Influenza, 2002. - P. 66.
80. The vaccine links Wyeth Liderle and Aviron // CVINEWS. 1999. - № 1. Р. 11.
81. Gendon Y. Cold-adapted, hive influenza vaccines developed in Russia / Y. Gendon // Textbook of influenza. Oxford: Blackwell science. 1998. P. 391-399.
82. Сравнительная оценка иммунизации живыми и инактивированными вакцинами / Е. А. Шабловская, А. П. Дьяченко, В. А. Степанчук [и др.] // Вопросы вирусологии. 1982. - № 5. С. 557-559.
83. Міроненко А. П. Порівняльна характеристика цільновіріонних та субодиничних протигрипозних вакцин / А. П. Міроненко // Сучасні інфекції. - 1999. - № 1. - С. 90-93.
84. Influenza vaccine immunogenicity and effectivenes in institutionalized elderly volunteers (winter season 2002/03) : Viral Vaccine Meeting, 2003, Barcelona / A. M. Jorio, E. Lepri, M. Neri et al., 2003. - P. 8.
85. Keimer C. B. Purification of large quantities of influenza virus by density gradient centrifugation / C. B. Keimer, R. S. Baker, R. M. Frank // G. Virology. - 1967. - Vol. 1. - Р. 1207-1216.
86. Davenport F. M. Antigenic enhancement of ether-extracted influenza virus vaccines by AlPO4 / F. M. Davenport // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1968. - Vol. 127. - p. 587-590.
87. Brady M. I. A surfuce antigen influenza vaccine I. Purification of haemagglutinin and neuraminidase proteins / M. I. Brady, I. G. S. Furminger // G. Hygiene. - 1976. - Vol. 77. - P. 161-172.
88. Laver W. G. Preparation and immunogenicity of an influenza virus haemagglutinin and neuraminidase subunit vaccine / W. G. Laver, R. G. Webster // Virology. - 1976. - Vol. 69. - P. 511-522.
89. Immunogenicity of new virosome influenza vaccine in elderly people / R. Gluck, R. Mischler, B. Finkel [et al.] // The Lancet. 1994. Vol. 344. P. 160-163.
90. Gluck R. Liposomal presentation of influenza antigens / R. Gluck, A. Wegmann // Textbook of influenza. Oxford: Blackwell science. 1998. P. 400-409.
91. Mischler R. Excellent tolerability due to biocompatibility / R. Mischler, I. C. Metcalfe // Vaccine. - 2002. - Vol. 20 (Suppl. 5). - P. 17-23.
92. Virosomes in vaccine development: induction of cytotoxic T-lymphocyte activity with virosome-encapsulated protein antigens / L. Bungener, J. Idema, W. Veer [et al.] // J. of Liposome research. 2002. Vol. 12. - № 122. P. 155-163.
93. Influenza virosomes: combining optimal presentation of hemagglutinin with immunopotentiating activity / A. Huckriede, L. Bungener, W. Veer [et al.] // Vaccine. 2003. Vol. 21. P. 925-931.
94. Immunogenicity of trivalent subunit versus virosome-formulated influenza vaccines in geriatric patients / P. Conne, L. Gauthey, P. Vernet [et al.] // Vaccine. - 1997. - Vol. 15. - P. 1675-1679.
95. Humoral and cell-mediated immune response tj a virosomal influenza vaccine in healthy elderly / C. Mensi, M. C. Sandrini, G. Giardini [et al.] // J. of Preventive Medicine & Hygiene. - 2001. - Vol. 42. - P. 116-121.
96. Influenza vaccines: Antibody responses to split virus and MF59 - adjuvanted subunit virus in an adult population / T. Menegon, V. Daldo, C. Bonello [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 1999. - Vol. 15. - P. 573-576.
97. Safety and immunogenicite of an inactivated subunit influenza virus vaccine combined with MF59 adjuvant emulsion in elderly subjects, immunized for three consecutive influenza seasons / M. Minutello, F. Senatore, G. Cecchinelli [et al.] // Vaccine. - 1999. - Vol. 17. - P. 99-104.
98. Safety and immunogenicity of MF59 adjuvanted influenza vaccine in the elderly / S. De Donato, D. Granoff, M. Minutello [et al.] // Vaccine. - 1999. - Vol. 17. - P. 3094-3101.
99. Dooley M. Adjuvanted influenza vaccine / M. Dooley, K. L. Goa // BioDrugs. - 2000. - Vol. 14. - № 1. - P. 61-69.
100. Podda A. MF59 - adjvanted vaccines: increased immunogenicity with an optimal safety profile / A. Podda, G. Gindice // Expert Rewiew of Vaccines. - 2003. - № 2. P. 197-204.
101. Banzhoff A. A new MF59 - adjuvanted influenza vaccine enhances the immune response in the elderly with chronic diseases: Results from an immunogenicity Meta Analysis / A. Banzhoff, P. Nicci, A. Podda // Gerontology. - 2003. - Vol. 49. - P. 177-184.
102. An MF59-adjuvanted inactivated influenza vaccine containing A/Panama/1999(H3N2) induced broader serological protection against heterovariant influenza virus strain A/Fujian/2002 than a subunit and a split influenza vaccine / G. D. Giudice, A. K. Hilbert, R. Bugarini [et al.] // Vaccine. 2006. Vol. 24. P. 3063-3065.
103. Tolerability and safety of an (FLUAD) : materials of IVW Congress, 18-20 October 2006, Vienna, Austria / [D’Agosto V., Berardi S., Burroni D., Hennig R.].
104. Li R-C. The safety and immunogenicity of Fluad in elderly subjects in China / R-C. Li, F. Hanhua // Vaccine. 2004. Vol. 23. P. 124-129.
105. Effectiveness of the MF59-adjuvanted influenza vaccine in preventing emergency admissions for pneumonia in the elderly over 64 years of age / J. Puig-Barbera, J. Diez-Domingo, S. Perez Hoyos [et al.] // Vaccine. 2004. Vol. 23. P. 283-289.
106. The cell-mediated immunity and memory response induced by FLUAD, an MF59-adjuvanted subunit influenza vaccine: investigating the mechanism of action and tolerability of FLUAD in HIV-1 + adults : materials of IVW Congress, 18-20 October 2006, Vienna, Austria / [D. Fenoglio, P. Durando, A. Boschini et al.].
107. MF59-adjuvanted influenza vaccine (FLUADR) confers superior protection in adult subjects with chronic diseases who are at higher risk of post-influenza complications adults : materials of IVW Congress, 18-20 October 2006, Vienna, Austria / [Baldo V., Baldovin T., Fragapane E. et al.].
108. Increased immunogenicity with an MF59-adjuvanted influenza vaccine compared to a conventional sub-unit vaccine in renal transplant recipients / R. Paschke, M. Pollok, H. Geiger [et al.] // Journal of preventive medicine and hygiene. 2003. Vol. 44. - № 4. P. 79-84.
109. Evidence of increased clinical protection of an MF59-adjuvanted influenza vaccine compared to a non-adjuvant vaccine among elderly residents of long-term care facilities in Italy / A. Iob, G. Brianti, E. Zamparo [et al.] // Epidemiol. Infect. 2005. Vol. 133. P. 687-693.
110. Реактогенность и иммуногенность вакцины Гриппол у детей младшего школьного возраста (6-11 лет) / А. Н. Слепушкин, Е. И. Бурцева, О.