ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ, УСКЛАДНЕНОГО ХРОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ НИРОК: МОЖЛИВОСТІ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ВПЛИВУ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КОЗЛОВА ІРЕНА ВАЛЕРІЇВНА

УДК 616.379-008.64+616.12-8.331.1+613.25+616.61+615.22

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ, УСКЛАДНЕНОГО ХРОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ НИРОК:
МОЖЛИВОСТІ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ВПЛИВУ

14.01.02 Внутрішні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник
ГЛУШКО ЛЮБОМИР ВОЛОДИМИРОВИЧ
доктор медичних наук, професор

Івано-Франківськ 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ .. 4
ВСТУП 5
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 12
1.1. Сучасні погляди на метаболічний синдром в світлі концепції кардіоваскулярного ризику ... 12
1.2. Метаболічний синдром і хронічна хвороба нирок 17
1.3. Застосування блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи з метою впливу на фактори кардіоваскулярного ризику 25
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ..... 32
2.1. Клінічна характеристика контингенту обстежених осіб . 32
2.2. Методи дослідження ... 38
РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ 47
3.1. Клініко-патогенетична та морфологічна оцінка перебігу метаболічного синдрому, поєднаного з хронічною хворобою нирок 47
3.1.1. Особливості перебігу метаболічного синдрому, ускладненого хронічною хворобою нирок .. 47
3.1.2. Особливості перебігу хронічної хвороби нирок у хворих на метаболічний синдром .. 63
3.1.3. Патоморфологічні особливості структури нирок при метаболічному синдромі .. 69
3.2. Результати дослідження лікувальної блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у хворих на метаболічний синдром, ускладнений хронічною хворобою нирок 89
3.2.1. Вплив еналаприлу малеату і лозартану калію на клініко-патогенетичні прояви метаболічного синдрому 89
3.2.2. Вплив еналаприлу малеату і лозартану калію на перебіг хронічної хвороби нирок у хворих з метаболічним синдромом... 116
3.2.3. Результати патоморфологічного та експериментального дослідження впливу блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи на структуру нирок 130
УЗАГАЛЬНЕННЯ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ... 159
ВИСНОВКИ ... 187
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ... 189
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ . 190
ДОДАТКИ .. 239

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ артеріальна гіпертензія
А/К альбумін/креатинін
АРА ІІ антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ
АТ артеріальний тиск
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ЗХС загальний холестерин
ІАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента
ІММЛШ індекс маси міокарду лівого шлуночка
ІФА імуноферментний аналіз
КА коефіцієнт атерогенності
МАУ мікроальбумінурія
ММЛШ маса міокарду лівого шлуночка
МС метаболічний синдром
РААС ренін-ангіотензин-альдостеронова система
САТ систолічний артеріальний тиск
ТГ триацилгліцериди
ХНН хронічна ниркова недостатність
ХС ЛПВГ холестерин ліпопротеїдів високої густини
ХС ЛПДНГ холестерин ліпопротеїдів дуже низької густини
ХС ЛПНГ холестерин ліпопротеїдів низької густини
ХХН хронічна хвороба нирок
ЦД цукровий діабет
ШКФ швидкість клубочкової фільтрації
НвА1с глікозильований гемоглобін

ВСТУП

Актуальність проблеми. На сьогоднішній день метаболічний синдром (МС) розглядається як кардіоваскулярна проблема. Така ситуація обумовлена тим, що з п'яти основних факторів ризику серцево-судинних захворювань чотири, а саме артеріальна гіпертензія, порушення вуглеводного обміну, абдомінальне ожиріння і дисліпопротеїдемія, - входять до поняття МС [59, 79, 216, 354]. Клінічна значимість уражень, об’єднаних рамками синдрому, полягає в тому, що їх поєднання прискорює розвиток і прогресування атеросклеротичних судинних захворювань, які за оцінками експертів ВОЗ займають перше місце серед причин смертності населення індустріально розвинутих країн [67, 217]. Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (атерогенний потенціал) при МС в 5 6 разів вищий, ніж при окремо виділених факторах ризику [61, 216].
Метааналіз сучасних епідеміологічних досліджень показав, що в загальній популяції дорослого населення МС зустрічається переважно в 20 25%. У східних країнах його частота дещо вища, в США складає 25%, в Європі, в тому числі і в Україні, показник сягає 20%. Однак у всіх дослідженнях виявлена загальна закономірність частота МС прогресивно зростає з віком [215, 300]. Практично у 50% пацієнтів із даною проблемою МС характеризується наявністю чотирьох компонентів, переважно артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ожиріння і дисліпідемії [61, 136].
В останні роки у цілому ряді досліджень показано, що компоненти МС, які є різноманітними проявами інсулінорезистентності, розглядаються як незалежні фактори ризику хронічної хвороби нирок (ХХН) [112, 113, 117, 146]. Проблема хронічної хвороби нирок є надзвичайно важливою, оскільки нефрологічна захворюваність в Україні невпинно зростає. Щороку з’являється не менше 100 нових хворих на 1млн. населення, що потребують лікування методом гемодіалізу [174, 258].
У 2002 році в межах співпраці National Kidney Foundation (NKF, США) експертами було виділено чинники ризику розвитку та прогресування ХХН. До таких чинників, що потенційно можна модифікувати, серед інших належать: артеріальна гіпертензія, дисліпопротеїдемія, гіперглікемія, ожиріння тощо [117]. Так, у пацієнтів без захворювань нирок індекс маси тіла корелює з фільтраційною здатністю: чим більший індекс маси тіла, тим менша швидкість клубочкової фільтрації. Такий стан зумовлений підвищеним тонусом аферентної та еферентної артеріол [16]. За умови цукрового діабету відбувається ураження нирок на рівні фільтраційного бар’єру внаслідок феномену «глюкозотоксичності», неферментативного глікозилювання білків та втрати зарядоселективності базальної мембрани [15, 17, 73]. Виникаюча на фоні таких змін мікроальбумінурія розглядається як компонент метаболічного синдрому і відображає генералізоване порушення функції ендотелію судин [55, 118].
Таким чином, важливим завданням є попередження чи, принаймні, відтермінування несприятливих наслідків ХХН. З цією метою акцентується увага на засобах, які володіють ренопротекторними властивостями. Середниками першого ряду з такими властивостями є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ). Згідно рекомендацій Американської національної нефрологічної асоціації (2007) та наказу МЗ України №62/462 від 30.09.2003р. ці препарати адресовані пацієнтам з І ІV стадією ХХН [26, 27, 261].
Шляхи вирішення проблеми хронічної хвороби нирок, що ускладнює перебіг метаболічного синдрому, зводяться до необхідності розробки нових підходів щодо терапії таких хворих. Враховуючи багатогранність патогенетичних механізмів розвитку ураження нирок за умови наявності двох, трьох або чотирьох компонентів метаболічного синдрому, необхідним є диференційований підхід до вибору методів лікування в кожному окремому випадку.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідницької роботи кафедри ендокринології "Метаболічний синдром. Вивчення патогенетичних особливостей, розробка диференційованих методів лікування" (№ держреєстрації 0107U000044) та кафедри патоморфології Патоморфологія серцево-судинної системи, плаценти, жирової тканини, нирок, головного мозку, регуляторних систем (АПУД, імунної) при метаболічному синдромі, гострій ішемії міокарда, облітеруючих захворюваннях судин нижніх кінцівок, хворобах легень, пухлинних процесах і внутрішньоутробних інфекціях у клініці та експерименті” (№ держреєстрації 0107U002769) Івано-Франківського національного медичного університету. Автор є безпосереднім виконавцем фрагментів робіт. Тема дисертації затверджена Проблемною комісією Терапія” МОЗ і АМН України (протокол № 14 від 07.05.2007 р.) та на засіданні Вченої ради Івано-Франківського державного медичного університету (протокол № 5 від 29.05.2007 р.).
Мета дослідження: обгрунтувати доцільность застосування блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) еналаприлу малеату і лозартану калію у комплексному лікуванні метаболічного синдрому, ускладненого хронічною хворобою нирок, на основі вивчення патогенетичних та структурних характеристик становлення і перебігу даної недуги.
Завдання дослідження:
1. Провести аналіз клініко-біохімічних проявів метаболічного синдрому, ускладненого хронічною хворобою нирок, у залежності від різних варіантів поєднання його компонентів.
2. Оцінити ступінь сумарного кардіоваскулярного ризику в хворих із різними структурними компонентами метаболічного синдрому.
3. Дослідити функціональний стан нирок в осіб із метаболічним синдромом у залежності від комбінації його критеріїв та оцінити кореляційні зв'язки між маркерами ренальної дисфункції та клініко-біохімічними ознаками метаболічного синдрому.
4. Оцінити на вказаних вище засадах доцільність і переваги застосування еналаприлу малеату та лозартану калію в хворих із різними компонентами метаболічного синдрому, ускладненого хронічною хворобою нирок.
5. Вивчити морфологічні особливості становлення хронічної хвороби нирок і проаналізувати вплив медикаментозної блокади РААС на морфометричні параметри нирок при метаболічному синдромі за даними ретроспективного аналізу автопсій та в експерименті.
Об’єкт дослідження: метаболічний синдром, ускладнений хронічною хворобою нирок.
Предмет дослідження: кардіогемодинамічні параметри, показники вуглеводного, ліпідного та електролітного обмінів, окремі гематологічні й урологічні показники функціональної здатності нирок; особливості перебігу хронічної хвороби нирок в умовах поєднання різних компонентів метаболічного синдрому та шляхи їх корекції; морфометричні параметри аутопсійного та експериментального матеріалу нирок при метаболічному синдромі без та в умовах медикаментозної корекції.
Методи дослідження: клінічне обстеження хворих; проведення добового моніторування артеріального тиску з визначенням профілю АГ; обчислення маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) та індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) за даними ЕхоКС; визначення рівня глікозильованого гемоглобіну, інсуліну сироватки крові натще; розрахунок індексів інсулінорезистентності (HOMA Homeostasis Model Assessment, QUICKI Quantitative Insulin Sensitivity Check Index model); типування дисліпопротеїдемій розрахунковим способом; дослідження рівня лептину, електролітного складу крові (натрій, калій, хлор, кальцій, магній); визначення гематологічних (гемоглобін, сечовина, креатинін, еритропоетин) і урологічних (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), мікроальбумінурія (МАУ), креатинінурія, з наступним розрахунком співвідношення альбумін/креатинін A/K) показників функціональної здатності нирок; ретроспективне дослідження автопсійного матеріалу нирок померлих; моделювання МС в експерименті, дослідження автопсійного матеріалу нирок експериментальних тварин.
Наукова новизна. У дослідженні доведено, що метаболічний синдром у залежності від складових компонентів, які входять до його структури (дисліпідемія, ожиріння або поєднання цих станів) у різній мірі впливає на вираз сумарного кардіоваскулярного ризику. Вектор зростання останнього має спрямованість: АГ, ЦД, ожиріння, дисліпідемія > АГ, ЦД, дисліпідемія > АГ, ЦД, ожиріння.
Формування хронічної хвороби нирок залежить від структури метаболічного синдрому: наявність дисліпідемії є додатковим потужним фактором зниження ренальної функції.
Пріоритетними є отримані в роботі дані щодо обов'язкового застосування повноцінної медикаментозної блокади РААС при метаболічному синдромі, що дозволяє максимально протидіяти кардіо-васкулярному ризику і формуванню хронічної хвороби нирок.
Новими слід вважати результати, отримані в експериментальних і морфологічних дослідженнях, які свідчать про нефропротективну дію медикаментозної блокади РААС із переважним впливом на судинний компонент при застосуванні еналаприлу малеату і, практично, на всі ниркові структури при застосуванні лозартану калію.
Теоретичне значення роботи. Результати, отримані в роботі, дозволили розвинути вчення про особливості формування взаємообтяжуючих уражень серцево-судинної системи і нирок на фоні метаболічного синдрому. При цьому показано роль впливів інсуліну, лептину, еритропоетину на кардіогемодинамічні показники та функціональний стан нирок. Робота містить фундаментальне морфологічне обґрунтування клінічного матеріалу, про що свідчать експериментальні та морфометричні дослідження ниркових структур.
Практичне значення одержаних результатів. Встановлені взаємозв'язки різних компонентів метаболічного синдрому дозволяють здійснювати диференційований скринінг функціонального стану нирок і ступеня кардіо-васкулярного ризику.
Обов'язкове включення медикаментозної блокади РААС у комплексне лікування МС дозволить максимально попереджувати розвиток кардіогемодинамічних ускладнень і формування хронічної хвороби нирок.
Впровадження результатів досліджень. Отримані результати впроваджені в клінічну практику нефрологічного відділення Івано-Франківської ОКЛ, терапевтичного і кардіологічного відділення Івано-Франківської ЦМКЛ, використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії й сімейної медицини ФПО та кафедрі патоморфології з секційним курсом Івано-Франківського національного медичного університету, кафедрі патоморфології та судової медицини Буковинського державного медичного університету, кафедрі патологічної анатомії з секційним курсом Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я.Горбачевського, кафедрі сімейної медицини та кафедрі патологічної анатомії з курсом судової медицини Львівського національного медичного університету ім. Д.Галицького і впроваджені в ЛПД «Джерело» с.Мізунь, Долинського р-ну, Івано-Франківської обл.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Автором особисто сформульовано мету та завдання дослідження, проведено аналіз літератури з даної проблеми, виконано інформаційний пошук, самостійно здійснено підбір груп хворих, проведено клінічні, біохімічні, імуноферментні та патоморфологічні дослідження, статистичний аналіз результатів дослідження, зроблено висновки, практичні рекомендації та підготовано матеріали до публікації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на Українських науково-практичних конференціях молодих вчених «Медична наука: сучасні досягнення та інновації» (Харків, листопад 2006, 2007, 2008 рр.), Всеукраїнській науковій конференції «Актуальні питання вікової анатомії та ембріотопографії» (Чернівці, травень 2006 р.), Міжнародній конференції «Актуальні проблеми морфології» (Мінськ, Білорусія, травень 2006 р.), VII з'їзді ендокринологів України (Київ, травень 2007 р.), VIII та IX Національних конгресах кардіологів України (Київ, вересень 2007, 2008 рр.), Пленумі Української асоціації нефрологів (Одеса, жовтень 2007 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання. Теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб» (Харків, квітень 2008 р.), VII міжнародному конгресі патологів України «Сучасні проблеми патологічної анатомії» (Полтава, травень 2008 р.), Х Міжнародному з'їзді молодих вчених «Нові досягнення в галузі ендокринології» (Кельн, Німеччина, вересень 2008 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Пріоритетні питання діагностики і терапії внутрішніх хвороб» (Харків, жовтень 2008 р.).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 друкованих наукових праць, із них 6 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 робіт у матеріалах з’їздів, конгресів і конференцій, 1 - рацпропозиція.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 156 сторінках основного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, розділу власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (загальна кількість 437, із них 78 кирилицею, 359 латиною) та додатків; ілюстрована 46 таблицями та 30 рисунками.

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення науково-практичного завдання, яке полягало у клініко-патогенетичному обгрунтуванні доцільності і переваг застосування еналаприлу малеату і лозартану калію у хворих з різними компонентами метаболічного синдрому, ускладненого хронічною хворобою нирок. Розвинуто вчення про особливості формування взаємообтяжуючих уражень серцево-судинної системи і нирок на фоні метаболічного синдрому. Показано роль впливів інсуліну, лептину, еритропоетину на кардіогемодинамічні показники та функціональний стан нирок. Клінійний матеріал обгрунтовано морфологічно, про що свідчать експериментальні та морфометричні дослідження ниркових структур.
1. Наявність у структурі метаболічного синдрому ожиріння обтяжувало його перебіг внаслідок максимально виражених інсуліно- і лептинорезистентності, показників АТ, ММЛШ, ІММЛШ та переважання відсотку осіб із профілями АГ «Non-dipper» і «Night-peaker».
2. Вектор зростання кардіоваскулярного ризику SCORE мав спрямованість МС ІІІ група (АГ, ЦД, ожиріння, дисліпідемія) > МС ІІ група (АГ, ЦД, дисліпідемія) > МС І група (АГ, ЦД, ожиріння).
3. Формування хронічної хвороби нирок при метаболічному синдромі залежить від його структурних компонентів. Наявність у складі метаболічного синдрому дисліпідемії є додатковим потужним фактором зниження функції нирок. При поєднанні АГ, ЦД, дисліпідемії й ожиріння рівень МАУ прямо сильно корелює з величиною САТ і, з середньою силою, з рівнем НвА1с, в той час як показник ШКФ зворотно, з середньою силою, корелює з рівнем лептину та прямо, з середньою силою, з рівнем еритропоетину.
4. Призначення лікувального комплексу, який включає блокатори кальцієвих каналів, гіпоглікемізуючі середники, статини і дезагреганти, недостатньо впливає на усунення кардіоваскулярного ризику та формування хронічної хвороби нирок. Застосування медикаментозної блокади РААС у комплексному лікуванні хворих з МС, ускладненим ХХН, найбільш оптимально впливає на поліпшення кардіогемодинамічних параметрів (перебіг АГ, ремоделювання серця) і протидіє становленню ХХН. При наявності в структурі МС дисліпідемії більш ефективним був еналаприл; при ожирінні та його поєднанні з дисліпідемією лозартан.
5. Ураження структурних компонентів нирок при формуванні ХХН залежить від тривалості МС і полягає у гетерохронному послідовному пошкодженні складових нефрона: спочатку приносної артеріоли, далі фільтраційний бар'єр → мезангій → тубуло-інтерстицій із розвитком явищ дистрофії у гладких міоцитах артеріол, потовщення базальної мембрани, проліферації мезангію, гіалінозу, фокально-сегментарного склерозу. Проведені морфологічні дослідження показали, що тривале (не менше 3-х місяців) застосування медикаментозної блокади РААС статистично достовірно поліпшує морфометричні показники нирок із переважним впливом на судинний компонент при застосуванні ІАПФ і, практично, на всі структури, при лікуванні АРА ІІ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При наявності метаболічного синдрому, особливо при поєднанні артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ожиріння та дисліпідемії, обов'язковим слід вважати визначення сумарного кардіоваскулярного ризику та дослідження рівня мікроальбумінурії. Для цього слід проводити визначення МАУ двічі на рік (з метою скринінгу напівкількісним методом із використанням тест-смужок, для підтвердження кількісним імунотурбидиметричним методом), а при її виявленні розрахунок ШКФ (за формулою Cocroft-Gault або MDRD) з подальшим стадіюванням ХХН.
2. Хворим із метаболічним синдромом і хронічною хворобою нирок у лікувально-профілактичний комплекс слід обов'язково включати медикаментозні середники, які здійснюють повноцінну блокаду РААС. З цією метою необхідно використовувати препарати еналаприлу малеату (при наявності в структурі метаболічного синдрому дисліпідемії) і лозартану калію (при наявності в структурі метаболічного синдрому ожиріння) у загальноприйнятих дозах.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. М. : Медицина, 1990. 384 с.
2. Анемия при диабетической нефропатии / [Милованов Ю.С., Шестакова М.В., Моисеев С.В., Мухин Н.А.] // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2007. № 3(9). С. 27-31.
3. Арутюнов Г.П. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией / Г.П. Артюнов, Т.К. Чернявская // Здоров'я України. 2006. № 24/1 (додатковий). С. 1-6.
4. Бабаджан В.Д. Сравнительная характеристика антагонистов рецепторов к ангиотензину ІІ и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении артериальной гипертензии / В.Д. Бабаджан // Український кардіологічний журнал. 2000. № 5-6. С. 34-40.
5. Беловол А.Н. Тактика ведения больных с артериальной гипертензией: взгляд сквозь призму кардиометаболического риска / А.Н. Беловол // Український кардіологічний журнал. 2007. № 6. С. 8-12.
6. Березин А.Е. Концепция «пациента высокого кардио-васкулярного риска»: в центре внимания сахарный диабет и метаболический синдром / А.Е. Березин // Укр. Мед. Часопис. 2007. № 2 (58). С. 20-23.
7. Березин А.Е. Оценка глобального кардио-васкулярного риска: преимущества и ограничения мультифакторного подхода / А.Е. Березин // Укр. Мед. Часопис. 2007. № 3 (59). С. 37-42.
8. Бойчак М.П. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: от подавления продукции ангиотензина II к органопротекции / М.П. Бойчак // Therapia. 2007. № 10. С. 2-3.
9. Боровиков В.П. Популярное введение в программу STATISTICA / Владимир Павлович Боровиков. М.:КомпьютерПресс, 1998. 267 с.
10.Визир В.А. Роль блокады ренин-ангиотензиновой системы в современной стратегии модуляции кардиоваскулярного риска / В.А. Визир, А.Е. Березин // Новости медицины и фармации. 2007. № 229. С. 13-17.
11.Волкова О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. [ 2-е изд. перераб. и доп.]. М. : Медицина, 1982. 304 с.
12.Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть І. Критерии диагностики гипертрофии левого желудочка и ее распространенность / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, М.Н. Алехин [и др.] // Кардиология. 2003. №10. С. 99-104.
13.Глікозування та тлумачення протеїнурії у хворих на цукровий діабет / В.О.Корольов, В.І. Молчанов, В.В. Попов [та ін.] // Військова медицина України. 2006. Том 6, № 1-2. С. 52-55.
14.Горбась І.М. Оцінка поширеності та контролю артеріальної гіпертензії серед населення України / І.М. Горбась // Новости медицины и фармации. 2007. № 229. С. 22-24.
15.Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М:УниверсумПаблишинг. 2000. 240 с.
16.Дедов И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. М.:Медицинское информационное агенство, 2004. 456 с.
17.Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М.:ООО «Медицинское информационное агенство», 2006. 344 с.
18.Диденко В.А. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни / В.А. Диденко, Д.В. Симонов // Терапевтический архив. 1999. №1. С. 26 -31.
19.Дощицин В.Л. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме / В.Л. Дощицин, О.М. Драпкина // Российский кардиологический журнал. 2006. № 5(61). С. 64-67.
20.Дутка Р.Я. Артериальная гипертензия: индивидуальные подходы к терапии / Р.Я. Дутка, Ю.И. Чертков // Мистецтво лікування. 2006. №5(031). С. 66-67.
21.Дядык А.И. Артериальные гипертензии в современной клинической практике / А.И. Дядык, А.Э. Багрий. Донецк: издательство КП «Регион», 2002. 292 с.
22.Жарінов О.Й. Ризик серцево-судинних подій у хворих з артеріальною гіпертензією та ураженням нирок / О.Й. Жарінов // Артериальная гипертензия. 2008. №1. С. 99-101.
23.Зайцева В.И. Синдром инсулинорезистентности и его значение в кардиологической практике / В.И. Зайцева // Український кардіологічний журнал. 2000. № 5-6. С. 114-117.
24.Землянская М.М. Кардиоренальные взаимоотношения у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией: оптимизация фармакотерапии / М.М. Землянская // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2008. № 1(13). С. 31-40.
25.Зербино Д.Д. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / Д.Д. Зербино, Л.Л. Лукасевич. М. : Медицина, 1989. 256 с.
26.Іванов Д.Д. Хронічна хвороба нирок / Д.Д. Іванов // Внутрішня медицина. 2007. № 2. С. 23-27.
27.Іванов Д.Д. Хронічна хвороба нирок (ХХН) / Д.Д. Іванов // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2005. № 2. С. 67-77.
28.Иванов Д.Д. Диабетическая болезнь почек / Д.Д. Иванов // Therapia. 2008. №3 (24). С. 86-88.
29.Иванов Д.Д. Ингибиторы АПФ при хронической болезни почек: выбор препарата в зависимости от кардиоваскулярных или ренальных событий / Д.Д. Иванов // Рациональная фармакотерапия. 2007. № 2 (03). С. 30-32.
30.Иванов Д.Д. Синдром кардиоренальной анемии / Д.Д. Иванов // Therapia. 2008. № 9 (29). С. 19-25.
31.Каминский А. Ожирение: эпидемиология, риски для здоровья, классификация и формы распределения жировой ткани / А. Каминский // Ліки України. 2005. №2(91). С. 37-41.
32.Климов А.Н. Липопротеиды плазмы крови. Липиды. Структура, биосинтез, превращение и функции / А.Н. Климов. М:Медицина, 1997. С. 57-80.
33.Клиническая оценка метаболических эффектов антигипертензивной терапии / О.Н. Ткачева., А.Ю Шумбутова, И.М. Новикова [и др.] // Кардиология. 2008. Том 48, № 3. С. 34-38.
34.Клиническое значение выявления инсулинорезистентности у женщин с метаболическим синдромом / [Е.И. Соколов, В.Б. Симоненко, А.А. Зыкова, А.В. Средняков] // Кардиология. 2006. № 4. С. 24-29.
35.Коваль С.М. Природа інсулінорезистентності. Причинно-наслідковий взаємозв’язок з артеріальною гіпертензією / С.М. Коваль, І.О. Снігурська // Галицький лікарський вісник. 2007. Т. 14, №1. С. 5-10.
36.Козлова І.В. Метаболічний синдром, ускладнений хронічною хворобою нирок: особливості артеріальної гіпертензії у хворих з різними компонентами метаболічного синдрому / І.В. Козлова // Архів клінічної медицини. 2008. №2 (14). С.37-40.
37.Козлова І.В. Метаболічний синдром, ускладнений хронічною хворобою нирок: особливості функціонального стану нирок у хворих з різними компонентами метаболічного синдрому / І.В. Козлова // Галицький лікарський вісник. 2008. Т. 15. №3. С.42-46.
38.Козлова І.В. Морфологічна характеристика інтерстицію нирки при цукровому діабеті 2 типу / І.В. Козлова // Галицький лікарський вісник. 2006. Т. 13. №4. С.34-36.
39.Козлова І.В. Порівняльна оцінка ренопротекторних властивостей антигіпертензивних середників у хворих з метаболічним синдромом, ускладненим хронічною хворобою нирок / І.В. Козлова // Галицький лікарський вісник. 2008. Т. 15. №4. С.19-22.
40.Козлова І.В. Хронічна хвороба нирок: патоморфологічні особливості нирок при метаболічному синдромі / І.В. Козлова // Львівський медичний часопис. Т. XIV. №4. С.24-28.
41.Коломиец В.В. Эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и состояние магния / В.В. Коломиец, Е.В. Боброва // Український кардіологічний журнал. 2000. № 5-6. С. 56-59.
42.Коломиец В.В. Оценка нефропротекторного эффекта анти-гипертензивной терапии / В.В. Коломиец, Н.В. Грона // Український кардіологічний журнал. 2006. № 4. С. 81-85.
43.Корнеева О.Н. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Российский кардиологический журнал. 2006. № 5(61). С. 100-103.
44.Кравчун Н.О. Особливості антигіпертензивної терапії у хворих на цукровий діабет 2-го типу з метаболічним синдромом та її вплив на розвиток серцево-судинних ускладнень / Н.О. Кравчун, Т.С. Гринченко, Л.П. Доценко // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2008. № 4(16). С. 20-26.
45.Мамедов М.Н. Значимость метаболического синдрома в клинической практике: диагностические основы и пути медикаментозной коррекции / М.Н. Мамедов // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2007. № 2(8). С. 100-103.
46.Мамедов М.Н. Опыт комбинированной антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом / М.Н. Мамедов // Российский кардиологический журнал. 2006. № 4(60). С. 69-73.
47.Мартинюк Л.П. Органопротективні можливості ІАПФ при хронічних хворобах нирок: ефективність комплексної терапії з використанням діротону / Л.П. Мартинюк // Ліки України. 2006/2007. № 106/107. С. 96-101.
48.Мещишин І.Ф. Метод кількісного визначення креатину та креатиніну в одній пробі сироватки (плазми) крові / І.Ф. Мещишин, Т.В. Куртян // Буковинський медичний вісник. 2007. Том 11, № 3. С. 164-165.
49.Микроальбуминурия: клиническое и прогностическое значение при артериальной гипертонии / [А.А. Аракелянц, Н.В. Жукова, А.С. Рязанов, А.П. Юренев] // Терапевтический Архив. 2003. Том 75, № 12. С. 12-14.
50.Митченко Е.И. Метаболический синдром: состояние проблемы и лечебные подходы / Е.И. Митченко // Практична ангіологія. 2005. №1. С. 14-18.
51.Митченко Е.И. Новый взгляд на патологию, произрастающую на общей почве: диабет и сердечно-сосудистые заболевания / Е.И. Митченко // Укр. Мед. Часопис. 2007. № 2 (58). С. 4-13.
52.Михайлюк І.О. Спосіб отримання мікроскопічного зображення гістологічних препаратів за допомогою цифрової фотокамери / І.О. Михайлюк, М.М. Багрій // Архів клінічної медицини. 2006. №1. С.73-75.
53.Небиеридзе Д.В. Метаболические эффекты антигипертензивной терапии через призму новых Европейских рекомендаций по лечению больных артериальной гипертонией / Д.В. Небиеридзе // Consilium Medicum. 2008. Том 2, № 3. С. 4-5.
54.Особенности структурно-функциональных изменений миокарда и гемодинамических нарушений у больных с метаболическим синдромом: вклад артериальной гипертонии в формировании суммарного коронарного риска / М.Н. Мамедов, В.М. Горбунов, Н.В. Киселева, Р.Г. Оганов // Кардиология. 2005. №11. С. 52-54.
55.Порівняльна ефективність різних груп гіпотензивних препаратів у хворих на цукровий діабет, ускладнений початковою нефропатією / Н.В. Пасєчко, Мі Нгок, Л.П. Мазур [та ін.] // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2005. № 2. С. 17-21.
56.Радченко Г.Д. Вуглеводний обмін та 5-річний прогноз у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які пройшли лікування у спеціалізованому відділенні / Г.Д. Радченко // Український кардіологічний журнал. 2008. №2. С. 44-50.
57.Радченко О.М. Глікозильований гемоглобін метаболічний маркер пошкодження / О.М. Радченко // Проблеми ендокринної патології. 2008. № 1. С. 104-107.
58.Расчетная скорость клубочковой фильтрации у амбулаторных пациентов / [А.В. Мошкин, И.А. Арефьева, И.И. Свещинская, Е.А. Кондрашева] // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. № 8. С. 19-22.
59.Рекомендации 2007г. по лечению артериальной гипертензии. Рабочая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертензии (ЕSH) и Европейского кардиологического общества (ESC) / Дж. Манчиа, Г. Бэкер, А. Доминичак [и др.] // Новости медицины и фармации. 2007. № 229. С. 30-128.
60.Свищенко Е.П. Динамика гипертрофии левого желудочка под влиянием длительной терапии лосартаном у больных гипертонической болезнью / Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная, Л.А. Мищенко // Здоров'я України. 2008. № 6 (1). С. 1-3.
61.Сиволап В.Д. Активність цитокінів, рівень лептину та інсуліноподібного фактора росту у хворих на інфаркт міокарду з метаболічним синдромом / В.Д. Сиволап, Н.С. Михайлівська // Український терапевтичний журнал. 2008. №2. С. 42-47.
62.Сидорчук Л.П. Показники ехокардіограми та геометричні моделі міокарда лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію залежно від поліморфізму п’ятьох генів / Л.П. Сидорчук // Український терапевтичний журнал. 2008. №2. С. 13-20.
63.Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія: виявлення та стратифікація ризику / Ю.М. Сіренко // Практична ангіологія. 2005. № 1. С. 62-66.
64.Сіренко Ю.М. Лікування хворих на артеріальну гіпертензію і цукровий діабет / Ю.М. Сіренко // Практична ангіологія. 2006. № 1(2). С. 37-40.
65.Скибчик В.А. Гормон жирової тканини лептин в нормі і при патології серця і судин / В.А. Скибчик // Ліки України. 2007. Листопад-грудень. С. 39-42.
66.Скибчик В.А. Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет: аналіз рекомендацій «Цукровий діабет, переддіабет і серцево-судинні захворювання» Європейського кардіологічного товариства (ESC) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) / В.А. Скибчик, Т.М. Соломенчук // Укр. Мед. Часопис. 2007. № 3(59). С. 25-29.
67.Соколова Л.К. Доказательные рекомендации по лечению пациентов с нарушениями углеводного обмена и заболеваниями сердечно-сосудистой системы / Л.К. Соколова // Укр. Мед. часопис. 2007. №2 (58). С. 14-19.
68.Сравнительная оценка эффективыности и переносимости лозартана и эналаприла у больных с гипертонической болезнью / Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная, Е.Г. Купчинская [и др.] // Consilium Medicum Ukraina. С. 11-14.
69.Стрюк Р.И. Нейрогуморальные механизмы патогенеза метаболического синдрома / Р.И. Стрюк, Н.Ю. Цыганюк // Кардиология. 2006. № 4. С. 54-59.
70.Суточный ритм артериального давления: клиническое значение и прогностическая ценность / П.А. Зелвеян, М.С. Буниатян, Е.В. Ощепкова [и др.] // Кардиология. 2002. №10. С. 55-61.
71.Титов В.Н. Микроальбуминурия неспецифичный тест нарушенного метаболизма; альбумин, патофизиология клубочковой и канальцевой микроальбуминурии / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. № 11. С. 3-12.
72.Томашевська О.Я. Клініко-лабораторні показники в пацієнтів із метаболічним синдромом залежно від рівня загального холестерину в крові / О.Я. Томашевська // Укр. Мед. часопис. 2007. № 2 (58). С. 66-71.
73.Хворостинкина В.Н., Артериальная гипертензия и сахарный диабет. Механизмы формирования сосудистых поражений / В.Н. Хворостинкина, И.А. Ильченко, Т.А. Моисеенко // Український терапевтичний журнал. 2006. № 1. С. 101-104.
74.Хижняк О.О. Роль инсулинорезистентности и секреторной функции бета-клеток поджелудочной железы в манифестации метаболического синдрома в подростковом возрасте / О.О. Хижняк, Т.Н. Сулима, Ю.П. Караченцев // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2008. № 4(16). С. 27-30.
75.Чернишов В.А. Вплив комбінованої гіпотензивної і гіполіпідемічної терапії на сумарний ризик серцево-судинних захворювань при метаболічному синдромі / В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович // Український терапевтичний журнал. 2006. № 1. С. 37-42.
76.Шамхалова М. Почечная патология у больных сахарным диабетом типа 2 / М. Шамхалова, Н. Зайцева, М. Шестакова // Врач. 2007. № 10. С. 20-23.
77.Шестакова М.В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению / М.В. Шестакова, О.Ю. Брескина // Consilium medicum. 2002. Том 4, № 10. С. 1-4.
78. Шестакова М.В. Артериальная гипертензия в прогрессировании диабетической нефропатии / М.В. Шестакова, И.Р. Ярек-Мартынова // Consilium Medicum. 2008. Том 2, № 3. С. 18-21.
79.A continuous metabolic syndrome risk score / K. Wijndaele, G. Beunen, N.Duvigneaud [et al.] // Diabetes Care. 2006. № 29. P. 2329-2330.
80.A one-year study of the antiatherosclerotic effect on the angiotensin II receptor blocker losartan in hypertensive patients / M. Sonoda, T. Aoyagi, K.Takenaka [et al.] // Int. Heart J. 2008. № 49. P. 95-103.
81.A randomized, double-blind, parallel study on the safety and antihypertensive efficacy of losartan compared to captopril in patients with mild to moderate hypertension and impaired renal function / [E. Schulz, J.N.Bech, E.B. Pedersen, G.A. Muller] // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Suppl. 4. P. 27-28.
82.A randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel study of various doses of losartan potassium compared with enalapril maleate in patients with essential hypertension / A.N. Gradman, K.E. Arcuri, A.I. Goldberg [et al.] // Hypertension. 1998. - № 25. P.1345-1350.
83.A renoprotective effect of low dose losartan in patients with type 2 diabetes / H. Sawaki, J. Terasakia, A. Fujita [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. 2008. Vol. 79, Is. 1,-. P. 86-90.
84.A risk score for predicting near-term incidence of hypertension: the Framingham Heart Study / N.I. Parikh, M.J. Pencina, Th.J. Wang [et al.] // ANNALS. 2008. Vol.148, Is. 2. P. 102-110.
85.Accuracy and impact of risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review / [P. Brindle, A. Beswick, T.Fahey, S. Ebrahim] // Heart. 2006. № 92. P. 1752-1759.
86.Acute effect of high glucose on long-term cell growth: a role for transient glucose increase in proximal tubule cell injury / Th. Samikkannu, J. Thomas, G. Bhat [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006. - № 291. P. 162-175.
87.Adiponectin, insulin resistance, and left ventricular structure in dipper and nondipper essential hypertensive patients / P.D. Mea, M. Lupia, V. Bandolin [et al.] // Am. J. Hypertens. 2005. Vol. 18. P. 3035.
88.Alberti K.G. Metabolic syndrome — a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation / K.G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Diabetic Medicine. 2006. Vol. 23, Is. 5. P. 469-480.
89.Alberti S.G. The metabolic syndrome: setting the scene / S.G. Alberti // Diabetes Vasc. Dis. Res. - 2007. - № 4, suppl 2. P. 1-3.
90.Albuminuria and blood pressure in patients who progressed to diabetic nephropathy in the diabetes control and complications trial / [W. Thomas, Y.Shen, M. Molitch, M. Steffers] // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - № 12. P. 333-340.
91.Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) Trial / W.B. Eijkelkamp, Z. Zhang, G. Remuzzi [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. № 18. P. 1540-1546.
92.Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy / D. Zeeuw, G. Remuzzi, H. Parving [et al.] // Circulation. 2004. - № 110. P. 921-927.
93.Alderman M.H. Epidemiology of risk in hypertensives / M.N. Alderman, H. Cohen, S. Madhavan // Am. J. Hypertens. 1998. Vol. 11. P. 874876.
94.All-cause mortality associated with specific combinations of the metabolic syndrome according to recent definitions / L. Guize, F. Thomas, B. Pannier [et al.] // Diabetes Care. 2007. Vol.30, № 9. P. 2381-2387.
95.Altered transcapillary escape of albumin and microalbuminuria reflects two different pathogenetic mechanisms / R. Nosadini, M. Velussi, E. Brocco [et al.] // Diabetes. 2005. № 54. P. 228-233.
96.An alternative formula to the Cockcroft-Gault and the Modification of Diet in Renal Diseases formulas in predicting GFR in individuals with type 1 diabetes / H. Ibrahim, M. Mondress, A. Tello [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - № 16. P. 1051-1060.
97.An exploratory analysis of criteria for the metabolic syndrome and its prediction of long-term cardiovascular outcomes / C.J. Girman, J.M. Dekker, Th. Rhodes [et al.] // American Journal of Epidemiology. 2005. Vol.162, № 5. P. 438-447.
98.Anavekar N.S. Angiotensin II receptor blockade and ventricular remodeling / N.S. Anavekar, S.D. Solomon // JRAAS. 2005. Vol. 6, № 1. P. 43-48.
99.Angiotensin II induces apoptosis in rat glomerular epithelial cells / G. Ding, K. Reddy, A. Kapasi [et al.] // Am. J. Physiol. 2002. Vol. 283. P. 173-180.
100. Angiotensin II receptor blockade blocker pre-treatment largely prevents injury from gradual renal ablation in rats / H.W. Park, Y. Kim, H.J. Jeong [et al.] // JRAAS. 2007. Vol. 8, № 3. P. 110-117.
101. Angiotensin II type 1 receptor blockade improves ß-Cell function and glucose tolerance in a mouse model of type 2 diabetes / [K.Y. Chul, T. Lau1, P.O. Carlsson, P.S. Leung1] // Diabetes. 2006. - № 55. P. 367-374.
102. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferatoractivated receptor-γ activity / M. Schupp, J. Janke, R. Clasen [et al.] // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 2054-2057.
103. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes / H. Abuissa, Ph. Jones, S.P. Marso [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. № 46. P. 821-826.
104. Antihypertensive and renoprotective efficacy and safety of losartan / [D. Ellis, M.I. Moritz, A. Vats, J.E. Janosky] // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 928935.
105. ApoB/apoA-I ratio: an independent predictor of insulin resistance in US non-diabetic subjects / J. Sierra-Johnson, A. Romero-Corral, V.R. Somers [et al.] // European Heart Journal. 2007. № 28. P. 2637-2643.
106. Assessing the prevalence, monitoring and management of chronic kidney disease in patients with diabetes compared with those without diabetes in general practice / J.P. New, R.J. Middleton, B. Klebe [et al.] // Diabetic Medicine. 2007. Vol. 24, Is. 4. P. 364-369.
107. Association between albuminuria and proteinuria in the general population: the AusDiab Study / [R.C. Atkins, E.M. Briganti, P.Z. Zimmet, S.J. Chadban] // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. № 18. P. 2170-2174.
108. Association between different measurements of obesity and the incidence of hypertension / M. Gus, S.C. Fuchs, L.B. Moreira [et al.] // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 5053.
109. Association between obesity and kidney disease: a systemic review and meta-analysis / Y. Wang, X. Chen, Y. Song [et al.] // Kidney International. 2008. № 73. P. 19-33.
110.