Петровська Ганна Павлівна. Окислювальні та кон'югаційні реакції біотрансформації ксенобіотиків за умов гострого та хронічного запального процесу

Короткий опис

Петровська Ганна Павлівна. Окислювальні та кон'югаційні реакції біотрансформації ксенобіотиків за умов гострого та хронічного запального процесу : дис... канд. мед. наук: 14.01.32 / Вінницький національний медичний ун-т ім. М.І.Пирогова. — Вінниця, 2007. — 162арк. — Бібліогр.: арк. 137-162

Петровська Г.П. Окислювальні та кон’югаційні реакції біотрансформації ксенобіотиків за умов гострого та хронічного запального процесу. -Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.32 - медична біохімія. Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2007.
Дисертація присвячена вивченню стану системи біотрансформації ксенобіотиків при гострому запаленні (введення ліпополісахариду Sh. Boydii), хронічному автоімунному запаленні (ад’ювантний артрит) у щурів та пацієнтів з негоспітальною пневмонією. Запальний процес викликає значне гальмування активності ізоформ цитохрому Р450 (переважно Р4502Е1, 2С та 3А), UDP-глюкуронілтрансферази, фенолсульфотрансферази та глутатіон-S-трансферази, сповільнює елімінацію з організму щурів ацетаніліду, амідопірину і диклофенаку та підвищує анальгетичну дію, гастро- і нефротоксичність останнього. Депресія ферментів асоціюється з посиленням утворення активних форм кисню і оксиду азоту, накопиченням в мікросомальних мембранах печінки продуктів пероксидації ліпідів, зміною співвідношення між фракціями фосфоліпідів, посиленням активності ксантиноксидази та оксидази D-амінокислот. Інгібітори синтази оксиду азоту L-NAME та аміногуанідин попереджують пригнічення активності ферментів метаболізму ксенобіотиків.
Висока активність запального процесу у пацієнтів з пневмонією асоціюється з гальмуванням метаболічних перетворень диклофенаку натрію та парацетамолу. Ступінь затримки елімінації препаратів визначається тяжкістю перебігу захворювання та тісно корелює з рівнем фактору некрозу пухлини-альфа, інтерлейкіну-6 і метаболітів оксиду азоту.

У дисертації узагальнено дані щодо системного впливу запалення на процеси біотрансформації ксенобіотиків, який проявляється пригніченням активності множинних форм цитохрому Р450 та ферментів кон’югації, сповільненням елімінації лікарських засобів, змінами їх фармакологічної активності і токсичності.

Гострий запальний процес, індукований введенням мікробного ліпополісахариду, як і автоімунне запалення (ад’ювантний артрит) викликають зниження вмісту цитохрому Р450 та гальмування активності його множинних форм в печінці щурів, причому найбільше гальмуються активності цитохромів Р4502Е1, 2С та 3А, в меншій мірі - цитохромів Р4501А2 та 2D. Ці зміни йдуть паралельно індукції ферменту деградації гема гемоксигенази. Запальний процес викликає гальмування активності ферментів кон’югації ксенобіотиків, причому активності UDP-глюкуронілтрансферази та фенолсульфотрансферази зменшуються в більшій мірі, ніж глутатіон-S-трансферази.
Зміни активності ксенобіотик-метаболізуючих ферментів у щурів є максимальними на висоті проявів запального процесу і корелюють (r=0,48 та більше) з підвищеними рівнями фібриногену, гаптоглобіну, нітратів і нітритів в сироватці крові щурів. Пригнічення реакцій метаболізму ксенобіотиків йде паралельно накопиченню в мікросомальних мембранах печінки продуктів пероксидації ліпідів, зміні співвідношення між фракціями фосфоліпідів, зменшенню стабільності мембран, посиленню активності ферментів - продуцентів активних форм кисню - ксантиноксидази та оксидази D-амінокислот та падінню активності супероксиддисмутази і каталази в печінці.
Введення щурам L-NAME та, особливо, інгібітора індуцибельної синтази оксиду азоту аміногуанідину, значною мірою попереджує формування запальної відповіді на введення мікробного ліпополісахариду та ад’юванта Фрейнда, пригнічення активності ферментів окислювальної та кон’югаційної фаз метаболізму ксенобіотиків, а також зменшує зміни фосфоліпідного складу мікросомальних мембран і накопичення в них малонового діальдегіду.
Результатом індукованого запальним процесом пригнічення активності метаболізуючих ферментів є гальмування біотрансформації в організмі щурів тест-препаратів амідопірину та ацетаніліду. Суттєво і залежно від активності запального процесу пригнічувалось (на 30-60%) окислення амідопірину до 4-аміноантипірину, гідроксилювання ацетаніліду до парацетамолу та його перетворення в меркаптуратні, глюкуронідні і сульфатні метаболіти, при відносній стійкості реакцій N-ацетилування.
У щурів, з запальним процесом індукованим ліпополісахаридом чи ад’ювантом Фрейнда, значно сповільнюється виведення диклофенаку з крові: період напівелімінації його незміненої форми зростає у 1,5 рази, а частка його глюкуронідного метаболіту зменшується більш ніж в 3 рази. Пригнічення елімінації диклофенаку натрію приводить до зростання його анальгетичної дії, гаcтро- та нефротоксичності.
У клінічних умовах у пацієнтів з пневмонією встановлено, що висока активність запального процесу асоціюється з гальмуванням метаболічних перетворень диклофенаку натрію та парацетамолу. Ступінь затримки елімінації цих препаратів визначається тяжкістю перебігу захворювання та тісно корелює з рівнем прозапальних цитокінів фактору некрозу пухлини-альфа, інтерлейкіну-6 та метаболітів оксиду азоту.