ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ СПЕЦИФІЧНОЇ АЛЕРГОВАКЦИНАЦІЇ У ХВОРИХ НА ПОЛІНОЗ ШЛЯХОМ КОРЕКЦІЇ ІМУНОЛОГІЧНОЇ РЕАКТИВНОСТІ

Короткий опис

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
Міністерство охорони здоров’я України

На правах рукопису

ВІТИК ЛІЛІЯ ДМИТРІвНА

УДК: 616.211-002.193:615.371:612.017.1:57.04

ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ СПЕЦИФІЧНОЇ алергОВАКЦИНАЦІЇ У ХВОРИХ НА ПОЛІНОЗ ШЛЯХОМ КОРЕКЦІЇ ІМУНОЛОГІЧНОЇ РЕАКТИВНОСТІ

14.03.08 імунологія та алергологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Гиріна Ольга Миколаївна
доктор медичних наук, професор

Київ 2007

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1.

ПОЛІНОЗ АКТУАЛЬНА ПРОБЛЕМА СУЧАСНОЇ МЕДИЦИНИ (огляд літератури)

12

1.1.

Сучасні уявлення про етіологію та патогенез полінозу

12

1.2.

Сучасні підходи до лікування хворих на поліноз

26

РОЗДІЛ 2.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

37

2.1.

Матеріали досліджень

37

2.2.

Методи досліджень

41

2.2.1.

Алергологічні методи

41

2.2.2.

Імунологічні методи

51

2.2.3.

Інструментальні методи

53

2.2.4.

Характеристики препаратів алергенів, схем специфічної алерговакцинації та імуномодулятору Ербісол Екстра

57

РОЗДІЛ 3.

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ПОЛІНОЗУ У МЕШКАНЦІВ м. КИЄВА

61

Розділ 4.

ЕФЕКТИВНІСТЬ СПЕЦИФІЧНОЇ ІМУНОТЕРАПІЇ ПИЛ-КОВИМИ АЛЕРГЕНАМИ В ПОЄДНАННІ З ІМУНОКО-РИГУЮЧИМ ЗАСОБОМ ЕРБІСОЛ ЕКСТРА У ХВОРИХ НА ПОЛІНОЗ

82

4.1.

Вплив СІТ пилковими алергенами в поєднанні з препара-том Ербісол Екстра на клініко-функціональні показники перебігу полінозу

82

4.2.

Вплив імунокорегуючого засобу Ербісол Екстра на функцію В-лімфоцитів за секрецією ними специфічних IgE антитіл, аутоантитіл до антигенів легеневої тканини

97

4.3.

Вплив імунокоригуючого засобу Ербісол Екстра на функ-ціональну активність Т-хелперів 1-го та Т-хелперів 2-го типу за секрецією ними γ-ІНФ та ІЛ-13

99

4.4.

Побічні ефекти та безпечність застосування СІТ пилко-вими алергенами з та без застосування Ербісолу Екстра

102

РОЗДІЛ 5.

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

106

ВисновКИ

149

Практичні рекомендації

151

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

153

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АЗ алергічні захворювання
БОС бронхообструктивний синдром
ВГЛ великі грануловмісні лімфоцити
ГК глюкокортикоїди
ГЧ гіперчутливість
ГЧР гіперчутливі реакції
ІФА імуноферментний аналіз
НСТ нитросиній тетразолій
ПА пилкові алергени
ПТ прик-тест
РКС ринокон’юнктивальний синдром
САВ специфічна алерговакцинація
СІТ специфічна імунотерапія
ФЗД функція зовнішнього дихання
ІЛ інтерлейкін
CD кластери диференціювання
IgE імуноглобулін E
Th/Ts індекс Т-хелпери/Т-супресори
γ-ІНФ гама-інтерферон

ВСТУП
Актуальність теми. В умовах сьогодення алергічні захворювання (АЗ) є одними з найбільш розповсюджених захворювань серед населення і складають велику медичну та соціальну проблему [52; 55;160]. Так, за даними різних дослідників, від 10,0 до 40,0% усього населення світу страждають на АЗ [84; 161; 196; 202]. За оцінками експертів ВООЗ, щорічно населення земної кулі втрачає внаслідок бронхіальної астми (БА) 15 млн років здорового життя, а смертність від цього захворювання складає 250 тис. випадків в рік [215]. Не меншу проблему для охорони здоров’я являє і алергічний риніт (АР). Лише в США прямі витрати на АР складають 3,5 млрд. доларів на рік, в Європі 1-1,5 млрд. євро, а непрямі витрати додають ще 1,2-2 млрд. [97]. На думку Б.М.Пухлика [162] та T.A.E. Platts-Mills et al. [1997] до 2015 р. європейським країнам погрожує епідемія АЗ, тобто ХХІ століття стане століттям АЗ. Не є виключенням і поліноз, розвиток якого пов’язаний з гіперчутливістю (ГЧ) до пилкових алергенів (ПА). Насамперед це обумовлено його високою поширеністю від 1 до 40% у різних країнах, суттєвим зниженням якості життя хворих, працездатності, здатності до навчання, відпочинку [4; 14; 164; 227]. В Україні захворюваність на поліноз вивчена недостатньо, а в багатьох регіонах взагалі не досліджувалася.
Полінози в сучасних екологічних умовах, які в багатьох регіонах нашої країні вкрай незадовільні, перебігають більш тяжко, часто трансформуються в генералізовані форми (частіше в бронхіальну астму), вражають в основному найбільш працездатний прошарок населення 20-40 років [55; 160]. За даними вищенаведених фахівців, поліноз у 10-30% випадків перебігає з бронхообструктивним синдромом (БОС), у 70-90% хворих у вигляді ринокон’юнктивального синдрому (РКС), у 4-8% пацієнтів реєструються поєднані ураження органів дихання, шкіри, нервової системи, шлунково-кишкового, сечовидільного шляхів тощо.
Оскільки ефективність лікування хворих на різноманітні АЗ, в тому числі і поліноз, в значному ступені залежить від своєчасного усунення контакту з причинним алергеном або зменшенні чутливості до нього, тому питання специфічної діагностики та специфічної імунотерапії (СІТ) алергенами набуває надзвичайно важливого значення [151; 84; 160; 55]. СІТ або специфічна алерговакцинація (САВ) є принципово особливим методом лікування АЗ і досить давно застосовується у практичній алергології, особливо для лікування хворих на поліноз [35; 176; 52; 164; 190]. Досвід, що накопичений протягом багатьох років вітчизняними та іноземними алергологами [48; 13; 138; 169; 237; 233], переконливо свідчить, що СІТ є ефективним, а при виконанні необхідних умов її проведення й безпечним методом лікування хворих на поліноз та інші АЗ. Важливим є також той факт, що ефективність і безпечність СІТ підтверджені з позицій доказової медицини [215].
Дослідження, що спрямовані на удосконалення методів проведення СІТ і лікувальних форм алергенів, які здатні зменшити можливу побічну дію САВ, зменшити алергенні або підсилити імуногенні властивості алергенів, достатньо довго будуть перспективними. Так, вже здійсненеий випуск алергенів, що мають знижену алергенну, але збережену імуногенну активність [50; 219]. Позитивний ефект дає включення в схему комплексного лікування хворих поряд з СІТ також імунотропних препаратів тималіну, тимогену, спленіну, поліоксідонію [42; 56; 99; 142; 143; 185; 195]. Одним з таких препаратів є Ербісол Екстра, який отриманий з ембріональної тканини великої рогатої худоби і містить в своєму складі комплекс природних небілкових низькомолекулярних органічних сполук негормонального походження (глікопептиди, пептиди, нуклеотиди, амінокислоти в розчині 0,9% натрію хлориду) [55].
Ербісол Екстра активує функцію Т-хелперів 1-го типу і пригнічує функцію Т-хелперів 2-го типу, що проявляється підсиленням синтезу γ-гама-інтерферону (γ-ІНФ), інтерлейкінів (ІЛ)-2 та 12, фактору некрозу пухлини тощо [55]. Препарат має імунокоригуючу дію і, при порушеннях імунологічного стану, сприяє його нормалізації, активуючи Т-лімфоцити, причому не тільки Т-хелпери, а й Т-супресори, котрі інгібують активність В-лімфоцитів. Ербісол Екстра, як імунокоригуючий засіб, вже знайшов своє місце у терапії інфекційно-зумовлених загострень бронхіальної астми [87]. Але вплив цього препарату на ефективність САВ хворих на поліноз ще не вивчався.
Відомо, що одними з ключових цитокінів в розвитку алергічного запалення є ІЛ-13 та ІЛ-4 [80]. Поряд з тим, що ІЛ-13 поділяє з ІЛ-4 багато функцій, зовсім недавно було показано, що ІЛ-13 володіє важливими властивостями в розвитку саме алергічного запалення, які притаманні лише йому. Так, ІЛ-13 відіграє більш важливу роль в розвитку бронхіальної гіперреактивності та гіперпродукції слизу, ніж ІЛ-4. ІЛ-13 виконує ряд провідних функцій в розвитку атопічних захворювань, а також виконує імунорегуляторну роль в системній дії цитокінів [80]. Останні дослідження показали, що саме ІЛ-13 відіграє вирішальну роль в регуляції вироблення IgE. Як і ІЛ-4, ІЛ-13 синтезується активованими Т-хелперними клітинами 2-го типу у відповідь на поліклональні стимули. Слід відмітити, що вплив препарату Ербісол Екстра на рівень ІЛ-13 і взагалі вплив на рівень цього цитокіну СІТ ПА раніше також не вивчався.
Отже, зрозумілою є наша зацікавленість у вивченні питання ефективності СІТ при полінозі в поєднанні з імунокоригуючим засобом Ербісол Екстра, спричинена об’єктивною необхідністю визначення впливу такого комплексного виду терапії на клінічний перебіг захворювання, показники функції зовнішнього дихання (ФЗД), динаміку показників клітинного і гуморального імунітету тощо.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота входить до конкурсної держбюджетної теми кафедри поліклінічної підготовки та сімейної медицини Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця «Розробка науково-методичного забезпечення підготовки сімейних лікарів на додипломному етапі» номер державної реєстрації 0102V003298. Здобувач є співвиконавцем науково-дослідної роботи кафедри.
Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на поліноз шляхом застосування імунокоригуючого засобу Ербісол Екстра на фоні специфічної імунотерапії пилковими алергенами.
Для досягнення вказаної мети були поставлені такі конкретні задачі:
1. Вивчити клініко-імунологічні особливості полінозу у мешканців
м. Києва.
2. Вивчити вплив специфічної імунотерапії пилковими алергенами в поєднанні з препаратом Ербісол Екстра на клініко-функціональні показники у хворих на поліноз.
3. Вивчити вплив імунокоригуючого засобу Ербісол Екстра на функціональну активність Т-хелперів 1-го типу і Т-хелперів 2-го типу за секрецією ними γ-ІНФ та ІЛ-13.
4. Вивчити вплив імунокоригуючого засобу Ербісол Екстра на функцію В-лімфоцитів за секрецією ними специфічних IgE антитіл.
5. Визначити ефективність та безпечність специфічної імунотерапії пилковими алергенами у хворих на поліноз в поєднанні з імунокоригуючим засобом Ербісол Екстра.
Об’єкт дослідження поліноз за наявності рино-кон’юнктивального та бронхо-обструктивного синдрому.
Предмет дослідження клінічний перебіг полінозу, показники функції зовнішнього дихання, імунний статус хворих на поліноз, ефективність та безпечність специфічної імунотерапії пилковими алергенами в поєднанні з імунокорекцією.
Методи дослідження - у роботі використані загальноприйняті у клініці внутрішніх хвороб та алергології методи клінічного і лабораторного обстеження пацієнтів алергологічний анамнез, фізичне обстеження, шкірний прик-тест з різноманітними пилковими алергенами, дослідження функції зовнішнього дихання, інструментальні оториноларингологічні дослідження, методи оцінки імунного статусу, визначення функціональної активності Т-хелперів 1-го та 2-го типів, В-лімфоцитів, рівня загального та алерген-специфічного IgE в сироватці крові, статистичні методи при математичній обробці отриманих результатів.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у хворих на поліноз застосована специфічна імунотерапія пилковими алергенами в поєднанні з імунокоригуючим засобом Ербісол Екстра. Вивчений вплив даного виду комплексної терапії на клінічний перебіг полінозу та показники функції зовнішнього дихання. Вивчені вплив імунокоригуючого засобу Ербісол Екстра на функціональну активність Т-хелперів 1-го та 2-го типів, В-лімфоцитів за секрецією ними γ-ІНФ, ІЛ-13, алерген-специфічних IgE антитіл, аутоантитіл до антигенів легеневої тканини. Визначені ефективність та безпечність специфічної імунотерапії пилковими алергенами у хворих на поліноз в поєднанні з імунокоригуючим засобом Ербісол Екстра. Визначені клініко-імунологічні особливості перебігу полінозу у мешканців м. Києва.
Практичне значення отриманих результатів. Визначені клініко-імунологічні особливості полінозу у мешканців м. Києва, які доводять необхідність одночасного призначення їм специфічної імунотерапії пилковими алергенами в поєднанні з імунокоригуючими засобами. Запропоновано новий підхід до лікування хворих на поліноз, який полягає у проведенні специфічної імунотерапії вітчизняними пилковими алергенами разом із застосуванням імунокоригуючого засобу Ербісол Екстра. Вивчений в динаміці вплив такої комплексної терапії на клінічний перебіг полінозу, показники функції зовнішнього дихання, стан клітинної та гуморальної ланок імунної системи, рівень цитокінів, специфічних IgE антитіл, процеси аутоімунізації до легеневої тканини. Доведено ефективність та безпечність специфічної імунотерапії вітчизняними пилковими алергенами у пацієнтів з полінозом та можливість підвищення її ефективності шляхом поєднання специфічної алерговакцинації з імунокоригуючим препаратом Ербісол Екстра. Розроблені автором методики проведення специфічної імунотерапії пилковими алергенами в поєднанні з імунокорекцією препаратом Ербісол Екстра використовуються в алергологічних відділеннях лікувальних установ м.Києва, Дніпропетровська, Харкова, Одеси, Ужгорода, а також впроваджені в навчальний процес на кафедрі клінічної імунології та алергології НМАПО
ім. П.Л. Шупика.
Особистий внесок здобувача. Автором дисертації самостійно проведено патентний пошук для визначення актуальності теми роботи, літературний пошук та огляд літератури. Особисто проведено клінічне обстеження хворих на поліноз, з’ясовано та проаналізовано дані алергологічного анамнезу пацієнтів, виконано переважну більшість шкірних тестів з ПА, частину лабораторних алергологічних та імунологічних тестів, відібрані хворі для проведення СІТ з та без препарату Ербісол Екстра і оцінена її ефективність та безпечність в обох групах хворих. Проведено в динаміці алергологічне обстеження осіб без клінічних ознак АЗ із загальної популяції населення м. Києва. Самостійно виконано статистичну обробку матеріалів роботи та узагальнення отриманих результатів, оформлено дисертаційну роботу. Висновки і практичні рекомендації на основі проведених досліджень сформульовані автором разом з науковим керівником.
Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідались на Науково-практичних конференціях кафедри клінічної імунології та алергології НМАПО ім. П.Л. Шупика «Сучасні методи діагностики та лікування алергічних захворювань» (Київ, 2006), «Проблемні питання клінічної імунології та алергології на сучасному етапі» (Київ, 2007), «Проблемні питання клінічної і лабораторної імунології та алергології» (Київ, 2008), II з’їзді алергологів України (Одеса, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Шляхи оптимізації діагностики та лікування патології органів травлення, поєднаної з захворюваннями інших внутрішніх органів у практиці сімейного лікаря» (Тернопіль, 2006), II Національному конгресі з клінічної імунології та алергології «Сучасні здобутки клінічної імунології та алергології» (Миргород, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових робіт, серед них 4 статті у акредитованих ВАК України журналах і збірниках та 2 тези доповідей конференції та з’їзду.
Обсяг та структура дисертації. Матеріали роботи викладені на 180 сторінках друкованого тексту, ілюстровані 26 таблицями, 16 рисунками. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів досліджень, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури, який містить 269 робіт.

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної задачі клінічної алергології та імунології підвищення ефективності лікування хворих на поліноз шляхом застосування імунокоригуючого засобу Ербісол Екстра на фоні специфічної імунотерапії пилковими алергенами.
1. Клінічні прояви полінозу у мешканців м. Києва різноманітні, частіше виникають у літній період року, характеризуються ринокон’юнктивальним та бронхообструктивним синдромами, ураженням біляносових пазух (86,7%), інших ЛОР-органів (51,8%), шкіри (30,4%), пилковою інтоксикацією (16,1%) і в 42,8% випадків поєднуються з іншими алергічними захворюваннями.
2. У мешканців м. Києва, що страждають на поліноз, розвиваються порушення співвідношення основних регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів, підвищення функціональної активності В-лімфоцитів, виникають ознаки алергії та аутоалергії до антигенів легеневої тканини.
3. Шкірний прик-тест з вітчизняними пилковими алергенами та методи імуноферментного аналізу є високоінформативними, надійними і специфічними методами діагностики полінозу. Частіше за даними шкірного тестування та імуноферментного аналізу у мешканців м. Києва виявляється гіперчутливість до ліщини (57,1%), берези (52,7%), полину (46,4%), лободи (44,6%) та вільхи (41,1%) і рідше до інших пилкових алергенів (25,9-34,8% випадків).
4. Парентеральна специфічна імунотерапія пилковими алергенами за прискореною схемою в комбінації з імуномодулюючим засобом Ербісол Екстра є ефективним методом лікування хворих на поліноз. Її клінічна ефективність за результатами трьохрічного спостереження за хворими становить 93,6%.
5. Специфічна імунотерапія пилковими алергенами в комбінації з імунокорекцією вже через рік сприяє зниженню шкірної чутливості до відповідних алергенів у 69,0% пацієнтів, суттєвому зменшенню концентрації алерген-специфічних IgE антитіл.
6. Специфічна імунотерапія пилковими алергенами в поєднанні з імуномодулюючим засобом Ербісол Екстра призводить до більш швидкої нормалізації імунного статусу хворих на поліноз, підвищує вміст Т-лімфоцитів із супресорною активністю, функціональну активність Т-хелперів 1-го типу за показниками секреції γ-ІНФ, зменшує функціональну активність Т-хелперів 2-го типу за показниками секреції ІЛ-13, сприяє переключенню імунної відповіді з Th2 на Th1 клітини.
7. Специфічна імунотерапія пилковими алергенами в поєднанні з імунокорекцією призводить до пригнічення функціональної активності В-лімфоцитів, зниженню рівня загального IgE та алерген-специфічних IgE антитіл, аутоантитіл до антигенів легеневої тканини.
8. Поєднання специфічної імунотерапії пилковими алергенами з імуномодулюючим засобом Ербісол Екстра є безпечним методом лікування, який сприяє зниженню на 8,4% частоти побічних реакції при проведенні алерговацинації.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При виявленні клінічних ознак полінозу лікарям-алергологам рекомендується після збирання алергологічного анамнезу виконувати шкірний прик-тест з вітчизняними мікстами пилкових алергенів, а при їх позитивних результатах з окремими пилковими алергенами із складу мікстів.
2. Для підвищення якості специфічної діагностики полінозу бажано також визначати рівень алерген-специфічних IgE антитіл до пилкових алергенів за допомогою імуноферментного аналізу.
3. При виявленні гіперчутливості до пилкових алергенів, в разі відсутності протипоказань, пацієнтам (можливо на фоні базисної терапії) рекомендується проведення специфічної імунотерапії відповідними алергенами, яка проводиться в період ремісії полінозу лікарем-алергологом.
4. Особам з гіперчутливістю до пилкових алергенів рекомендується в залежності від результатів шкірного тестування проводити специфічну імунотерапію пилковими алергенами парентеральним методом за прискореною (передсезонною) класичною схемою.
5. Протипоказання для специфічної імунотерапії пилковими алергенами у хворих на поліноз тотожні таким для інших алергічних захворювань: відстрочені позитивні шкірні проби з пилковими алергенами, вагітність, гострі інфекції, соматичні захворювання з порушенням функції, тяжка пилкова бронхіальна астма або сезонний алергічний риніт, наявність ускладнених форм полінозу та інших алергічних захворювань, декомпенсовані та тяжкі захворювання. Відносними протипоказаннями є вік 50 років і більше, шкірні захворювання, хронічні інфекційні захворювання, маловиражені шкірні проби з пилковими алергенами, неефективність попереднього курсу специфічної імунотерапії (якщо така проводилась).
6. Хворим на поліноз, у яких виявлені значні порушення стану імунної системи (зниження кількості та функціональної активності Т-лімфоцитів, особливо за рахунок супресорів, дисбаланс їх субпопуляцій, підвищення функціональної активності В-лімфоцитів, рівня загального та алерген-специфічного IgE, аутоантитіл до антигенів легеневої тканини доцільно разом з СІТ пилковими алергенами призначати імуномодулюючий засіб Ербісол Екстра.
7. Препарат Ербісол Екстра рекомендується призначати за такою схемою: по 2 мл внутрішньом’язево 1 раз на добу протягом 10 днів, потім 4 дні 2 рази на добу по 2 мл внутрішньом’язево. Перед призначенням Ербісолу Екстра необхідно визначити in vitro чутливість лімфоцитів хворого до даного препарату.
8. Ефективність специфічної імунотерапії пилковими алергенами в поєднанні з імунокорецією препаратом Ербісол Екстра доцільно оцінювати через рік після початку лікування за динамікою клінічних проявів полінозу, результатами шкірних тестів з відповідними алергенами та даними лабораторного імунологічного дослідження. При цьому позитивні клінічні результати лікування не завжди супроводжуються зниженням шкірної чутливості до пилкових алергенів та рівня загального та алерген-специфічного IgE сироватки крові.
9. В разі доведеної після 1-го курсу клінічної та імунологічної ефективності специфічної імунотерапії пилковими алергенами у хворих на поліноз її слід проводити протягом 3-5 років.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Абелевич М.М. 30-летний опыт применения специфической иммунотерапии при бронхиальной астме у детей //Аллергология. 2001. № 4. С. 49-51.
2. Адилов М.М. Комплексная терапия хронического инфекционно-аллергического ринита. Дис канд. мед. наук. Ташкент, 1989. 158с.
3. Алешина Р.М. Пыльцевая аллергия: клинико-аллергологическая диагностика и специфическая иммунотерапия //Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія 2006. № 2. С. 4-9.
4. Алешина Р.М. Специфическая иммунотерапия эффективный метод базисного лечения при атопической бронхиальной астме //Імунологія та алергологія. 1998. № 1-2. С. 115-119.
5. Альошина Р.М. Клініко-імунопатогенетичні особливості атопічних алергічних захворювань і їх профілактика в промисловому регіоні Донбасу. Дис д-ра мед. наук. Луганськ, 2004.
6. Альошина Р.М., Германов В.Т. Алерген-специфічна імунотерапія: механізми і ретроспективний аналіз ефективності //Астма та алергія. 2005. №1 С. 33-36.
7. Аллергические болезни у детей //Под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М., Медицина. 1998. 348с.
8. Артомасова А.В. Клиника, диагностика и терапия аллергических реакций на ужаление пчел и ос // Клинич. медицина. 1973. № 5. С. 61-64.
9. Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Дегтярева В.Г., Канчева А.А. О чувствительности лимфоцитов к гормонам тимуса у детей с патологией ЦНС различного ґенеза // Иммунология. 2002. №3. С. 181-185.
10. Аутоиммунные процессы и их роль в клинике внутренних болезней / Под ред. Е.Ф.Чернушенко с соавт. К.: Здоров’я, 1985. С. 150-151.
11. Балаболкин И. И. Современная концепция патогенеза и терапии бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 1995. №5. С. 73-76.
12. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 1985. 176с.
13. Балаболкин И.И. Специфическая иммунотерапия детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. 1997. №6. С. 68-71.
14. Балаболкин И.И. Эффективность специфической иммунотерапии при бронхиальной астме у детей. // Труды 2-й Международной конференции и 1-го съезда БААКИ. Минск-Витебск, 1998. С. 57-58.
15. Балаболкин И.И., Геворкян А.К., Ботвиньева В.В. Эффективность сублингвальной специфической иммунотерапии у детей с атопической бронхиальной астмой //Сборник резюме 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва. 1998. С. 68.
16. Балаболкин И.И. Особенности иммунного ответа у детей с аллергическими заболеваниями и их иммунокоррегирующая терапия // Педиатрия. 1994. №5. С. 62-66.
17. Балаболкин И.И. Эффективность аллергенспецифической иммунотерапии при аллергических заболеваниях у детей //Рос. педиатрич. журн. 2001. № 5. С. 32-33.
18. Балаболкин И.И., Кувшинова Е.Д., Ксензова Л.Д. Ботвиньева В.В. Сравнительная эффективность сублингвальной и парентеральной аллергенспецифической иммунотерапии детей с поллинозами // Педиатрия. 2002. №3. С. 69-71.
19. Безшапочний С.Б., Лобурець В.В., Кайдашев І.П. // Патогенетичні аспекти лікування осіб з захворювання порожнини носа та навколоносових пазух //Журн. вушних, носових та горлових хвороб. 1999. №3 (додаток). С.19-22.
20. Беклемишев Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция. М.: Медицина, 1986. 224 с.
21. Беклемишев Н.Д. Местные аллергия, иммунорегуляция, иммунотерапия. Алма-Ата: Наука, 1987. 256 с.
22. Беклемишев Н.Д., Ермекова Р.К., Мошкевич В.С. Поллинозы. М.: Медицина, 1985. 240с.
23. Беляков И.М. Иммунная система слизистых // Иммунология. 1997. №4. С. 7-13.
24. Бережная Н.М., Бобкова Л.П., Петровская И.А., Ялкут С.И. Аллергология. - К.: Наукова думка, 1986. 447с.
25. Бережная Н.М. Противоопухолевая защита и механизм формирования аллергических заболеваний // Internat. J. of Immunoreabilitation (Москва). 1998. №10. С. 127-137.
26. Бессікало Т.Г. Можливості специфічної імунотерапії епідермальними алергенами у дітей, хворих на бронхіальну астму //Астма та алергія. 2003. № 1. С. 62-65.
27. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Росс. ринология. 1999. №1. С. 5-11.
28. Вайцескаускайе Р.Л., Казлаускайте В.В., Дубинина Е.В., Разгаускас Э.Ф. // Актуальные вопросы клин. и эксперим. аллерг. и иммунол. Каунас, 1986. 83с.
29. Вітчизняні протоколи надання медичної допомоги хворим на алергічні захворювання //Астма та алергія. 2006. №1-2. С. 145-172.
30. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулов А.В. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие для студентов медицинских вузов. М.: Практическая медицина, 2006. 288с.
31. Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К., Колосова Т.С., Янченко В.В., Садовская Т.М.. Оценка эффективности ускоренных методов специфической аллерговакцинации больных бронхиальной астмой // Тезисы докладов 55-й научной сессии ВГМУ. 2000. С. 5.
32. Гаджимимрзаев Г.А., Гамзатова А.А., Гаджимимирзаева Р.Г. Влияние специфической иммунотерапии на функциональные показатели слизистой оболочки полости носа у больных с атопическим ринитом // Росс. ринология. 1996. №2-3. С. 45-46.
33. Гарюк Г.И., Почуева Т.В., Шевченко Т.И., Сапожников А.В. Наш опыт применения ингаляционных кортикостероидов (альдецин, фликсоназе) при аллергических заболеваниях носа //Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2000. №2. С.21-23
34. Горячкина Л.А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний // Ринологія. 2002. №1. С.70-76.
35. Горячкина Л.А., Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний. РМАПО, Саратовский мед. университет, 1998. С. 1-8.
36. Горячкина Л.А., Моисеев С.В. Роль дезлоратадина (Эриуса) в лечении аллергических заболеваний //Клиническая фармакология и терапия. -2001. №5. С. 79-82.
37. Горячкина Л.А., Черняк Б.А., Ненашева Н.М., Воржека И.И., Логвиненко А.С., Беда М.В., Медникова О.Б. Клиническая эффективность фликсоназе в лечении аллергического круглогодичного ринита // Росс. ринология. 1997. №3. С. 10-15
38. Григорьев В.П., Кашеров К.Б., Железнова В.В., Лашина Г.Ф. Влияние постоянного электрического тока малой силы на микроциркуляцию слизистой оболочки полости носа у больных с аллергической формой вазомоторного ринита // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 1990. №3. С. 5-8.
39. Гриневич Ю.А., Алферов А.Н. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных // Лабор. дело. 1981. №8. С. 493-496.
40. Грязнов А.А., Трофименко Н.П. Стабилизаторы клеточных мембран в терапии лиц с полипозным синуситом // VIII з`їзд оторинолар. України Київ, 1995. С. 40-41.
41. Гублер Е.В. Математические методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. 294с.
42. Гуляева Н.А., Бориско А.С. Применение тималина и специфической иммунотерапии (СИТ) в лечении больных предастмой // I з`їзд фтизіатрів та пульмонологів України. Вінниця, 1993. С.252
43. Гусаков А.Д. Подслизистая остеоконхотомия при вазомоторном рините // Вестник оторинолар. 1981. №2. С. 71-72.
44. Гусаков А.Д., Никитчин С.Д. Клиническая эффективность хирургических методов лечения вазомоторных ринитов // Росс. ринология. - 1998. - №2. - С.15.
45. Гущин И.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия // Int. Jn. Immunorehabil. 1998. №7. С. 68-78.
46. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. - М.: Фармарус Принт. 1998. С. 119-140.
47. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE // Журн. патол. физиол. и экспер. терапии. 1999. №1. С. 24-28.
48. Гущин И.С. Достижения в лечении аллергических заболеваний дыхательного тракта. Отчет о Международной конференции // Новости науки и медицины. Аллергия, астма и клиническая иммунология. М.: Медицина, 1998. N9. С. 5-9.
49. Гущин И.С. Патофизиология аллергии // Рос. ринология. 2004. №1. С. 6-22.
50. Гущин И.С. Преимущества специфической иммунотерапии и возможные пути ее совершенствования // Аллергология. 1998. №3. С. 3-7.
51. Гущин И.С. Специфическая иммунотерапия как перспективный метод противоаллергического лечения. // Иммунология. 1997. N2. С. 4-8.
52. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллерген-специфическая иммунотерапия атопических заболеваний. М., 2002. 32 с.
53. Дитятковская Е.М., Корецкая Е.В., Родкина И.А., Грибанова Л.В., Евтушенко М.А., Чубина Н.В., Макаренко В.Е., Данишевская Е.А. Эффективность аллергодила у больных аллергически ринитом // Імунологія та алергологія. 1998. №1. С. 119-125.
54. Доценко Э.А., Новиков Д.К. Определение IgE-антител к аллергенам домашней пыли методом ИФА на основе пенициллиназы // Иммунология. 1992. № 5. С. 47-49.
55. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. К.: ООО «Полиграф плюс», 2006. 482 с.
56. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. К.: Здоров’я, 1994. 288с.
57. Дрынов Г.И., Иванюшина О.К., Дьякова Ф.Н. Профилактика и терапия респираторных инфекций при проведении курса специфической иммунотерапии //Лечащий врач. 2001. №3. С. 45-47.
58. Заболотный Д.И., Пухлик Б.М., Заболотная Д.Д., Нестерчук В.И., Новое в специфической иммунотерапии аллергических ринитов // Аллергология и иммунология. 2001. Т.2, №2. С. 91.
59. Заболотный Д.І., Мельников О.Ф., Заболотная Д.Д., Нестерчук В.И., Самбур М.Б., Заяц Т.А, Тимченко М.Д., Верес В.Н. Особенности иммунологической характеристики больных различными формами хронического ринита //Буковинський медичний вісник. 2001. №2. С. 88-91.
60. Заболотний Д.І., Пухлик Б.М. Алергічний риніт //Лікування та діагностика. 2000. №3. С. 20-25.
61. Заболотний Д.І., Пухлик Б.М. Алергічний риніт // Ринологія. 2002. №1. С. 24-38.
62. Заболотний Д.І., Пухлик Б.М., Нестерчук В.І., Заболотна Д.Д.// Патент України, з. 2002043677 від 30.04.2002. Спосіб імунотерапії алергічних ринітів побутової етіології.
63. Заболотний Д.І., Яремчук С.Е. Судинозвужувальні препарати в отоларингології // Ліки України. 1998. №5. С. 53-54.
64. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Тимен Г.Э. Иммунологический механизм в хирургическом лечении больных аллергическим ринитом // Росс. ринология. 1994. прил.2. С.28-29.
65. Заболотный Д.И., Пухлик Б.М., Пухлик С.М., Заболотная Д.Д. Роль специфической иммунотерапии в лечении аллергического ринита //Рос. ринология. 2004. №1. С. 47-51
66. Зайков С.В., Барціховський А.А., Зайкова А.А., Скічко С.В. Ефективність препарату Нокспрей” в комплексному лікуванні алергічного риніту // Ринологія. 2002. №1. С. 77-78.
67. Зайков С.В., Куляс С.М., Гришило П.В., Недельська С.М. Ефективність специфічної імунотерапії інсектними алергенами у осіб з алергічними реакціями на ужалення комахами //Астма та алергія. 2005. №1 С. 41-44.
68. Зайков С.В., Русанова В.Б., Кулик Я.М. Специфічна діагностика алергічних захворювань за допомогою різних модифікацій шкірних проб з алергенами //Астма та алергія. 2002. №2 С. 24-27.
69. Зайцева О.В., Лаврентьев А.В., Зайцева С.В. Интерлейкин-1 альфа, фактор некроза опухолей-альфа и интерферон-гамма в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2000. №3. С.
70. Зак К.П. Естественные цитотоксические клетки //Иммунитет и радиация. К.: Наукова думка, 1994. 112с.
71. Зак К.П., Киндзельский Л.П., Бутенко А.К., Большие гранулосодержащие лимфоциты в патологии. К.: Наукова думка, 1992. 164с.
72. Зеленкин Е.М.Кандаурова А.И., Александров В.И. Низкочастотный точечный вибромассаж в лечении больных вазомоторным ринитом // VIII з`їзд оторинолар. України. - Київ, 1995. С. 51-52.
73. Ильина И.В. Концентрация общего IgE в сыворотке крови и бронхиальном смыве у детей с атопической формой бронхиальной астмы //Нац. конгрес по болезням органов дыхания: Сб. рез. М. 1997. С. 72.
74. Ильина Н.И. Классификация и эпидемиология аллергического ринита // Materia Medica. 1999. №3(23). С. 310.
75. Ильина Н.И., Гущин И.С., Польнер С.А. Аллергический ринит //. Материалы 4 Конгресса РААКИ. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. М., 2001.
76. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит //Consilium medicum. 2001. №8. С. 384-393.
77. Иммунокорекция в пульмонологии // Под ред А.Г. Чучалина. Медицина. 1989. 234с.
78. Иммунологические методы исследований /Под ред. И. Лефковитса, Б. Перниса. М.: Мир, 1988. 528 с.
79. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицина (пер. с нем.). 1986. Т.1. 465 с.
80. Казначеев В.А., Гервазиев Ю.В. Роль полиморфизма генов и их рецепторов в развитии атопической бронхиальной астмы // Астма. 2004. Том 5 №1 С. 73-84.
81. Канчурин Х.Х., Вайцекаускайте Р.Л. Аллергия к клещам. Вильнюс: Мокслас, 1988. 119с.
82. Карпов В.П. Магнитотерапия как метод лечения вазомоторных ринитов // IX съезд оторинолар. СССР . Кишинев, 1988. С. 403-404.
83. Керн Ю.Б., Уонг Т.В. Хирургия носового клапана // Росс. ринол. 1995. №1. С. 3-34.
84. Клиническая аллергология: Рук-во для практических врачей /Под ред. Р.М. Хаитова. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 624с.
85. Клиническая аллергология и иммунология. (Под редакцией Г.Лолора младшего, Т.Фишера, Д.Адельмана). М.: Практика, 2000. 806с.
86. Козлов В.С. Реконструктивная хирургия внутриносовых структур // Росс. ринология. 1994. прил.2. С. 63-64.
87. Колосова Т.С. Комбинированная специфическая иммунотерапия атопической бронхиальной астмы и оценка её эффективности: Автореф. дис... канд. мед. наук. Витебск, 1990. 18с.
88. Коновалова М.И. Топическая аутоцитокинотерапия в лечении больных поллинозом: Автореф. дис... канд. мед. наук. Смоленск, 1999. 18с.
89. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. М.: Медицина, 1998. 256с.
90. Корицька І.В. Клінічна ефективність специфічної імунотерапії у хворих на цілорічний алергічний риніт та бронхіальну астму //Астма та алергія. 2006. №1-2. С. 57-59.
91. Корицька І.В. Роль специфічної імунотерапії у хворих на алергічні захворювання //Астма та алергія. 2003. №4. С. 38-41.
92. Корицкая И.В. Безопасность специфической иммунотерапии у больных аллергическими заболеваниями дыхательных путей //Астма та алергія. 2004. №3-4 С. 54-57.
93. Кост Е.А. Справочник по клиническим и лабораторным методам исследований. М.: Медицина, 1968. С. 47-97.
94. Куляс С.М., Зайков С.В. Алергія до перетинчастокрилих комах: класифікація, клініка, специфічна діагностика та імунотерапія //Астма та алергія. 2006. №1-2 С. 20-29.
95. Куприянов С.Н., Куприянова Е. С. Методы и средства иммунодиагностики и иммунотерапии при атопических (пыльцевых) бронхиальной астме и бронхите // Сборник резюме 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. 1998. С. 61.
96. Куприянов С.Н., Куприянова Е.С. Иммунотерапевтические комплексы для пролонгированной орофарингеальной специфической гипосенсибилизации при поллинозе //Методические рекомендации. Ашхабад, 1991. 9с.
97. Курбачева О.М. Применение аллергенспецифической иммунотерапии в лечении атопических заболеваний //Лечащий врач. 2003. №3 С. 26-31.
98. Курбачева О.М.Клинические, патогенетические и экономические аспекты применения аллерген-специфической иммунотерапии: Автореф. Дис.. д-ра мед. наук. М., 2007. 47с.
99. Лазарева Д.Н., Алехин С.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985. 285с.
100. Ланцов А.А., Рязанцев С.В. К вопросу о классификации ринитов // Рос. ринология. 1997. №2. С. 9-10.
101. Ланцов А.А., Рязанцев С.В. Медикаментозное лечение аллергического ринита // Актуальные проблемы современной ринологии. М., 1997. С. 18-22.
102. Ласиця О.Л., Ласиця Т.С., Недельська С.М. Алергологія дитячого віку. К.: Книга Плюс, 2004. 368с.
103. Либерман Ф., Крауфорд Л. Лечение больных аллергией. М.: Медицина, 1986. 388с.
104. Лихачев А.Г. Справочник по оториноларингологии. М.: Медицина, 1981. 364с.
105. Лопатин А.С., Гущин И.С., Емельянов А.В., Козлов В.С., Коренченко С.В., Пискунов Г.З., Рязанцев С.В., Ханферян Р.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита // Consilium medicum 2001. Т. 3, N 9.
106. Лопатин А.С. Диагностика и лечение аллергического ринита // Материалы ХХ конгресса ISIAH. Ярославль, 2001.
107. Лопатин А.С., Сидоренко И.В., Захаржевская. Т.В., Краслина И.П., Косякова Э.И. Эффективность Назонекса в лечении аллергического ринита и хронического полипозного риносинуита //Вестн. оторинолар. 2000. №4. С. 60-63.
108. Лопатин Б.С., Александровская В.И., Морозов И.А. Способ определения воздушной проходимости носа и степени ее нарушения // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 1985. №3. С. 17-25.
109. Лопатин Б.С., Дьяченко Т.В., Лопатин С.Б. О некоторых тенденциях в лечении вазомоторного ринита // Росс. ринология. 1996. № 2-3. С.128.
110. Лопатин С.Б. Инфракрасное лазерное излучение в комплексном лечении вазомоторного ринита // Росс. ринология. 1998. №2. С.11.
111. Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике: Автореф. дисс д-ра. мед. наук. М., 1993.
112. Лысенков А.