ПРОМЕНЕВА ДІАГНОСТИКА ЙОДОНЕГАТИВНИХ МЕТАСТАЗІВ ТА РЕЦИДИВІВ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ТА ПОДОЛАННЯ ЇХ РАДІОЙОДОРЕЗИСТЕНТНОСТІ

Короткий опис

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ МЕДИЧНОЇ РАДІОЛОГІЇ ІМ. С.П. ГРИГОР’ЄВА АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

На правах рукопису

ЛУХОВИЦЬКА НАТАЛІЯ ІГОРІВНА
УДК 616.44006+618.19006

ПРОМЕНЕВА ДІАГНОСТИКА ЙОДОНЕГАТИВНИХ МЕТАСТАЗІВ ТА РЕЦИДИВІВ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ТА ПОДОЛАННЯ ЇХ РАДІОЙОДОРЕЗИСТЕНТНОСТІ

14.01.23 променева діагностика, променева терапія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник :
доктор медичних наук, проф.
гол. наук. співроб. Н.І. Афанасьєва

Харків2009

ПЕРЕЛIК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АІТ

аутоімунний тироїдит

АтТГ

антитіла до тироглобуліну

ДРЩЗ

диференційований рак щитоподібної залози

ЗПП

задня пряма проекція

КДК

кольорове допплерівське картування

КТ

комп’ютерна томографія

ЛВ

лімфатичні вузли

МРТ

магніторезонансна томографія

ОХП

операційна характеристика приймача

ППП

передня пряма проекція

ПГЗ

патогістологічне заключення

РФП

радіофірмацевтичний препарат

РЩЗ

рак щитоподібної залози

ТАБ

тонкоголкова аспіраційна біопсія

ТГ

тироглобулін

ТТГ

тиротропний гормон

УЗД

ультразвукове дослідження

ЩЗ

щитоподібна залоза

ЧС-криві

криві чутливості і специфічності

ЗМІСТ

Вступ.........................................................................................................................6
Розділ 1 Йодонегативні метастази та рецидиви диференційованого раку щитоподібної залози (Огляд літератури) ..........................................................13
1.1. Фактори прогнозу виникнення локальних, регіональних та
віддалених метастазів та/або рецидивів диференційованого
раку щитоподібної залози...........................................................................13
1.2. Променеві методи діагностики метастазів і рецидивів
тироїдного раку.......................................................................................... 15
1.2.1. Ультразвукова діагностика з використанням допплерографії
та цитологічного дослідження у метастатичних лімфовузлах
та/або рецидивах при ДРЩЗ....................................................................15
1.2.2. Рентгенологічна діагностика метастазів та/або
рецидивів ДРЩЗ.......................................................................................20
1.2.3. Радіонуклідні методи дослідження метастазів та/або
рецидивів ДРЩЗ.......................................................................................21
1.2.4. Роль визначення вмісту тироглобуліну в сироватці крові
при діагностиці рецидивів, регіонарних та віддалених
метастазів диференційованого тироїдного раку...................................29
1.3. Радіойодорезистентність та шляхи її подолання..............................34
1.3.1. Вивчення експресії Na(+)/І() симпотера NIS.........................36
1.3.2. Роль тиротропного гормону і його рецепторів у
тироїдному канцерогенезі........................................................................39
1.3.3. Вивчення ролі PРARgammа рецептора
при радіойодорезистентних формах тироїдного раку..........................40
1.3.4. Вивчення ролі похідних ретиноєвої кислоти при
радіойодорезистентних метастазах та рецидивах тироїдного раку.....43

Розділ 2 Матеріали та методи дослідження....................................................48
2.1. Клінічна характеристика хворих на рак щитоподібної
залози з йодонегативними постлікувальними сканами..48
2.2. Радіонуклідні лабораторні та інструментальні методи
обстеження хворих на ДРЩЗ.....................................................................59
2.2.1. Сцинтиграфія тіла на „залишкових” активностях після
лікування 131І-натрія йодидом.................................................................59
2.2.2. Сцинтиграфія тіла з використанням 99mTc-MIBI........................59
2.2.3. Сцинтиграфія тіла з використанням 99mTc-пертехнетату.........60
2.2.4. Сцинтиграфія тіла з використанням 99mTc-(V)DMSA...............61
2.3. Ультразвукове сканування з аспіраційною пункційною біопсією
та допплерографія.......................................................................................61
2.3.1. Методика приготування цитологічних та гістологічних
препаратів.................................................................................................62
2.3.2. Методика проведення кольорової допплерографії.....................63
2.4. Рентгенологічне дослідження органів грудної порожнини.............64
2.4.1. Методика проведення комп’ютерної томографії органів
грудної порожнин.....................................................................................65
2.5. Лабораторні методи дослідження.......................................................65
2.5.1. Визначення рівню тироглобуліну у сироватці крові пацієнтів
з ДРЩЗ.....................................................................................................65
2.5.2. Визначення рівню аутоантитіл до тироглобуліну у
сироватці крові пацієнтів з ДРЩЗ..........................................................66
2.5.3. Визначення рівню тиротропного гормону у сироватці
крові пацієнтів з ДРЩЗ............................................................................67
2.6. Методи подолання радіойодорезистентності....................................68
2.6.1. Методика алкоголізації йодонегативних пухлин та
метастазів раку щитоподібної залози.....................................................68
2.6.2. Методика стимуляції ендогенного ТТГ......................................69
2.6.3. Методика редиференціюючої терапії...........................................70
2.7. Методи статистичної обробки отриманого матеріалу......................70
РОЗДІЛ 3. Особливості клінічного перебігу тироїдного раку у хворих з йодонегативними метастазами та/або рецидивами............................................72
РОЗДІЛ 4. Променева діагностика йодонегативних метастазів та/або
рецидивів диференційованого тироїдного раку.................................................84
4.1. Особливості швидкості кровотоку у йодонегативних
метастазах та/або рецидивах раку щитоподібної залози.........................84
4.2. Радіонуклідна діагностика йодонегативних метастазів
та/або рецидивів диференційованого тироїдного раку............................88
Розділ 5.Дослідження динаміки рівню тироглобуліну, антитіл до нього
та ТТГ у хворих на диференційований тироїдний рак з
йодонегативними постлікувальними сканами.................................................101
Розділ 6. Причини радіойодорезистентності та шляхи її подолання......... 121
Розділ 7. Аналіз та обговорення власних результатів дослідження............138
Висновки.........................................................................................................157
Список використаних джерел.......................................................... 159

ВСТУП

Актуальність теми
Зростання захворюваності на тироїдний рак, що простежується останніми роками, призвело до виникнення цілої низки соціально-економічних та медичних проблем не тільки в України, а і в інших країнах світу. В онкологічній статистиці рак щитоподібної залози (РЩЗ) став самостійною статистичною одиницею, та складає в середньому 1-2,2 % всіх злоякісних новоутворень [1]. Починаючи спочатку 90-х років в Україні відзначено зростання захворюваності на РЩЗ особливо серед дитячого населення [2]. Тому зрозуміло, що злоякісні новоутворення щитоподібної залози, їх діагностика та лікування одна з найважливіших медико-біологічних та соціально-економічних проблем України.
Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ) належить до злоякісних пухлин, які характеризуються раннім метастазуванням в регіонарні лімфатичні вузли [3]. За даними різних авторів частість регіонарного метастазування може добігати від 40 до 75 % [4]. Прогноз ефективності лікування та виживаності хворих на рак щитоподібної залози залежить від низки факторів і найголовніше від розповсюдження пухлинного процесу. Застосування 131І-натрію йодиду в комплексному лікуванні хворих на ДРЩЗ до повної абляції «залишкової» тироїдної тканини є невід’ємною складовою комплексного лікування і запорукою безрецидивного перебігу захворювання.
Разом з тим відомо, що 3040% диференційованих тироїдних раків взагалі є радіойодорезистентними [5]. Таким чином, питання візуалізації та лікування метастазів і рецидивів тироїдного раку, що не накопичують радіойод, посідає окреме місце. Випадки агресивного перебігу та радіойодорезистентність тироїдного раку створюють значні проблеми при досягненні ефекту від протипухлинного лікування. Радіойодорезистентність робить неможливим застосування найбільш розповсюдженого сцинтиграфічного дослідження з 131І-натрію йодидом при діагностиці рецидивів та метастазів тироїдного раку з незадовільним накопиченням радіойоду [6].
Частина закордонних дослідників пропонують вирішувати задачу діагностики йодонегативних метастазів та/або рецидивів ДРЩЗ за допомогою сцинтиграфії усього тіла з застосуванням таких неспецифічних туморотропних радіофармпрепаратів (РФП) як 99mTc-MIBI, 201Tl-хлорид або 99mTc-тетрофосмін [7]. Але найчастіше сцинтиграфію всього тіла з використанням цих РФП поєднують з даними позитроно-емісійної томографії (ПЕТ), що значно підвищує інформативність радіонуклідних методів діагностики [8]. Неможливість застосування ПЕТ в наших умовах та ряд невирішених питань щодо визначення радіонуклідного препарату з яким діагностика йодонегативних метастазів та/або рецидивів ДРЩЗ буде найбільш інформативною, свідчать про актуальність та необхідність досліджень у цьому напрямку.
Доцільність та новизна дослідження, спрямованого не тільки на комплексну діагностику, а й на підвищення ефективності лікування місцеворозповсюдженого та/або рецидивного диференційованого тироїдного раку з незадовільним накопиченням радіойоду, полягає у необхідності пошуку нових шляхів, спрямованих на підвищення чутливості «залишкової» тканини щитоподібної залози, регіонарних і віддалених метастазів та рецидивів раку до дії 131I натрію йодиду. Пошук шляхів подолання радіойодорезистентності при лікуванні тироїдного раку пов’язаний з необхідністю девіталізації «залишкової» тироїдної тканини, а також зі значною частотою метастазування пухлини у лімфатичні вузли, легені, кістяк і виникнення рецидивів.
Існують певні ендогенні умови радіойодорезистентності залишкової тироїдної тканини та регіонарних і віддалених метастазів, одним з яких є недостатня секреція ендогенного тиротропіну (ТТГ) [9], низька поглинальна чутливість тироцитів до дії 131І-натрію йодиду через зниження диференціації пухлинних клітин. Дослідження, спрямовані на пошук причин радіойодорезистентності тироїдного раку та розробку засобів її подолання в Україні не проводяться, а в світі такі дослідження край обмежені й неодонорідні. Вивчення патогенетичних причин радіойодорезистентності та подолання цих перешкод запорука підвищення ефективності лікування йодонегативного рецидивного, місцеворозповсюдженого і генералізованого тироїдного раку.
Обгрунтування, розробка та застосування комплексної медикаментозної терапії, що буде прицільно впливати на механізми, які відповідають за захоплення радіойоду, дозволить не тільки зменшити променеве навантаження на організм онкологічного хворого під час проведення радіонуклідної терапії, а й створить умови для підвищення її ефективності.
Таким чином, питання діагностики, вивчення патогенетичних причин тироїдної радіойодорезистентності та впровадження засобів спрямованих на її подолання є актуальною проблемою сучасної онкотироїдології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Робота виконана згідно з планом НДР ДУ „Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва Академії медичних наук України”. Автор приймала участь в якості виконавця в темі: „Розробити методику терапії хворих на диференційований тироїдний рак з низькою фіксацією радіойоду для підвищення ефективності його лікування”, шифр теми АМН.01.06, номер державної реєстрації 0106U000256.

Мета і завдання дослідження
Удосконалити методи комплексної променевої діагностики йодонегативних метастазів та/або рецидивів у хворих на диференційований рак щитоподібної залози та визначити патогенетичні підходи до їх лікування.
Для досягнення даної мети необхідно вирішити наступні задачі:
1. Оцінити ефективність радіонуклідної діагностики з застосуванням сучасних РФП у візуалізації йодонегативних метастазів та рецидивів.
2. Оцінити роль визначення тироглобуліну (ТГ) в формуванні групи „ризику” виникнення йодонегативних метастазів та рецидивів тироїдного раку.
3. З’ясувати частоту наявності йодонегативних метастазів та рецидивів у хворих на диференційований рак щитоподібної залози.
4. Встановити патогенетично обгрунтовані причини тироїдної радіойодорезистентності в хворих на диференційований рак щитоподібної залози.
5. Визначити показання та розробити способи відновлення захоплення радіойоду в йодорезистентних метастазах тироїдного раку з використанням лікарських засобів, спрямованих на подолання радіойодорезистентності.

Об'єкт дослідження: Диференційований рак щитоподібної залози, йодонегативні метастази та/або рецидиви.
Предмет дослідження: методи променевої діагностики йодонегативних метастазів та/або рецидивів ДРЩЗ; шляхи подолання радіойодорезистентності.
Методи дослідження: Клінічні, рентгенологічні, комп'ютерна томографія, ультразвукові дослідження з застосуванням кольорового допплерівського картування, цитологічні дослідження, імуноферментні та радіонуклідні методи дослідження, статистичні методи обробки інформації.

Наукова новизна одержаних результатів
Вперше вирішено важливе наукове завдання підвищено ефективність діагностики йодонегативних метастазів і рецидивів диференційованого раку щитоподібної залози шляхом розробки методології радіонуклідної, ультразвукової та лабораторної діагностики і визначені патогенетичні підходи до подолання радіойодорезистентності.
Встановлено, що серед усіх застосованих радіофармпрепаратів, сцинтиграфія з 99mTc-(V)DMSA має найбільш високу інформативність у візуалізації йодонегативних метастазів та рецидивів тироїдного раку (чутливість методу становить 85%, специфічність 76 %, точність 80,9 %).
Вперше визначена роль динамічного дослідження вмісту не тільки ТГ, а й антитіл до нього та виділено групу ризику щодо наявності йодонегативних метастазів та/або рецидивів диференційованого тироїдного раку серед хворих на тироїдний рак з йодонегативними постлікувальними сканами.
Вперше на основі вивчення патогенетичних ланок радіойодорезистентності (з використанням допплерографії, визначенням рівню тиротропіну та тироглобуліну) розроблено показання та науково обґрунтовані способи лікування хворих з йодонегативними метастазами та/або рецидивами диференційованого тироїдного раку з використанням засобів, спрямованих на подолання радіойодорезистентності та відновлення фіксації радіойоду.

Практичне значення одержаних результатів
1. Визначені найбільш чутливі променеві методи, які дозволяють удосконалити діагностику йодонегативних реґіонарних або віддалених метастазів та рецидивів диференційованого тироїдного раку.
2. Розроблено методику цільової терапії йодонегативних метастазів та/або рецидивів у хворих на диференційований тироїдний рак, що дає змогу підвищити ефективність лікування пацієнтів з радіойодорезистентним тироїдним раком та покращити якість їх життя.

Впровадження отриманих результатів у практику
Розроблені методи діагностики та патогенетичного лікування йодонегативних метастазів та/або рецидивів ДРЩЗ впроваджені в практику роботи ДУ „Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України”. Результати роботи використовуються в навчальному процесі кафедри променевої діагностики і променевої терапії та кафедри онкології Харківського національного медичного університету; кафедри онкології та дитячої онкології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача
Автор роботи самостійно проводила аналіз наукової літератури; відбір хворих на ДРЩЗ; проводила радіонуклідні дослідження; аналізувала результати клінічних, клініко-інструментальних, променевих та лабораторних досліджень. Автор приймала активну участь у статистичній обробці отриманих результатів. Автором самостійно розроблені і написані всі розділи дисертації, підготовлені до друку наукові праці, методичні документи та дисертація до захисту.

Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертаційної роботи були представлені та обговорені на:
Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Молекулярні основи і клінічні проблеми резистентності до лікарських засобів” (Київ, 2-3.11.2006 р.).
VІІІ конференції молодих онкологів „Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (Київ, 26-27.04. 2007 р.).
ІІІ Українському з’їзді фахівців з ядерної медицини (Харків, 14-16.06. 2007 р.).
Науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення ядерної медицини» (Київ, 30.09-01.10. 2008 р.).
Науково-практичній конференції „Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики” (Харків, 30.10. 2008 р.).

Публікації
За темою дисертаційної роботи опубліковано 17 робіт (8 статей, серед них 4 у провідних фахових виданнях, затверджених ВАК України, 5 тезів доповідей, отримано 4 деклараційні патенти на корисну модель, розроблено проекти 2 методичних рекомендацій та 3 нововведень.

Список літератури

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі дано наукове вирішення актуального питання сучасної онкотироїдології удосконалення променевих методів обстеження хворих на ДРЩЗ з йодонегативними метастазами та/або рецидивами та теоретичне обґрунтування і визначення патогенетичних шляхів для подолання радіойодорезистентності.
2. Визначено, що найбільш інформативними методами діагностики для виявлення йодонегативних метастазів і рецидивів у хворих на ДРЩЗ з йодонегативними сканами є сцинтиграфія з 99mTc-(V)DMSA (чутливість методу 85%, специфічність 76 %, точність 80,9 %) та з 99mTc-MIBI (чутливість 88%, специфічність 67%, точність 81,3 %). які дозволяють виявити не тільки локально розташовані, але й віддалені метастази та або рецидиви ДРЩЗ.
3. Визначено чотири типи динаміки вмісту тироглобуліну, які дозволяють виділити групу ризику щодо наявності йодонегативних метастазів та/або рецидивів диференційованого тироїдного раку, а у поєднанні зі сцинтиграфічними дослідженнями з 99mTc-(V)DMSA та/або 99mTc-MIBI діагностувати тироїдні пухлини.
4. Встановлено, що частота наявності йодонегативних метастазів та рецидивів ДРЩЗ складає 23,5% від усіх обстежених хворих з йодонегативними постлікувальними сканами.
5. Встановлено три патогенетичні причини йодонегативних метастазів та/або рецидивів диференційованого тироїдного раку: знижений (≤ 20 %) рівень кровотоку в пухлині; недостатній рівень (≤ 25 мМОд/л) стимульованого ТТГ та знижений рівень диференціювання пухлинних тироцитів (з секрецією 0 <ТГ <20 нг/мл).
6. Для подолання радіойодорезистентності у хворих з метастазами та рецидивами ДРЩЗ розроблено 3 способи лікування: алкоголізація пухлини, спрямована на підвищення кровотоку за рахунок створення асептичного запалення, стимуляція ендогенного ТТГ (препарат „Тироген” та „Літосан”) та застосування редиференціюючої терапії (препарати „Рогліт, „Роаккутан”). Доведено, що застосування усіх способів подолання радіойодорезистентності мало позитивний ефект у 30 з 36 хворих, що підтверджено появою фіксації радіойоду на постлікувальних сканах; відновленням секреції тироцитами специфічного білка тироглобуліну (з 0 до 679,9 нг/мл) та підвищенням ендогенного тиротропіну >70 мМОд/л. Використання літосану є альтернативою для стимуляції ТТГ (з поміркованим ефектом від лікування).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Рак в Україні, 2005-2006. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби [Текст]/ З.П.Федоренко, Л.О.Гулак, Є.Л.Горох [та ін.]// Бюлетень національного канцер-реєстру України. №87. К. 2007. 96 с.
2. Тронько Н.Д. Щитовидная железа и радиация (фундаментальные и прикладные аспекты: 20 лет после аварии на Чернобыльской АЭС) [Текст] / Н.Д. Тронько // Межд. эндокринол. журнал. 2006. Т.2, №4. С. 15-22.
3. Diagnosis of neck recurrences in patients with differentiated thyroid carcinoma [Text] / A.Frasoldati, M.Pesenti, M.Gallo [et al.] // Cancer. 2003. Vol. 97, №1. P. 9096.
4. Toubert, M.E. Follow-up of thyroid cancer patients with "poor prognosis" [Text] / M.E. Toubert // Ann Endocrinol (Paris). 2003. Vol. 64, №1. P. 6871.
5. Increasing the effectiveness of radioactive iodine therapy in the treatment of thyroid cancer using Trichostatin A, a histone deacetylase inhibitor [Text] / R.Zarnegar, L. Brunaud, H. Kanauchi [et al.] // Surgery. 2002. Vol.132, № 6. P. 984990.
6. Role of iodine-131 in the management of differentiated thyroid cancers (vesicular origin) [Text] / S.Boughattas, H.Hassine, K.Chatti [et al.] // Tunis. Med. 2002. Vol. 80, №8. P. 434444.
7. Comparison of 99mTc-tetrofosmin with 201Tl and 131I in the detection of differentiated thyroid cancer metastases [Text] / Y.Nishiyama, Y.Yamamoto, Y.Ono [et al.] // Nucl. Med. Commun. 2000. Vol. 21, № 10. P. 917923.
8. 18F-FDG-PET in the follow-up of thyroid cancer [Text] / P.Lind, E.Kresnik, G.Kumnig [et al.] // Acta Med. Austriaca. 2003. Vol. 30, №. P.1721.
9. Adequate thyroid-stimulating hormone levels after levothyroxine discontinuation in the follow-up of patients with well-differentiated thyroid carcinoma [Text] / R.Sanchez, A.L.Espinosa-de-los-Monteros, V.Mendoza [et al.] // Arch. Med. Res. 2002. Vol. 33, № 5. P. 478481.
10. Gutiérrez Cardo, A.L. Patients treated for differentiated thyroid cancer with negative 131I whole-body scans and elevated thyroglobulin levels: a possible course [Text] / A.L. Gutiérrez, J.R. Rodríguez Rodríguez, I. Borrego Dorado// Rev. Esp. Med. Nucl. 2007. Vol. 26, № 3. Р. 138145.
11. Increased incidence of differentiated thyroid carcinoma and detection of subclinical disease [Text] / W.D. Kent, S.F. Hall, P.A. Isotalo [et al.] // CMAJ. 2007. Vol.177, №11. P. 13571361.
12. Radiation dose measurement and risk estimation for pediatric patients undergoing micturating cystourethrography [Text] / A.Sulieman, K. Theodorou, M. Vlychou [et al.] // Br. J. Radiol. 2007. Vol. 80, №957. P.731737.
13. Clinical course and treatment of patients with DTC diagnosed during the year 1995[Text] / A.W.E. Czarniecka, J.Och, M.Jarzab [et al.] // Endocrinol. Pol. 2005. Vol. 56, № 5. P. 75865.
14. Mazzaferri,E.L. Management of differentiated thyroid cancer[Text]/ E.L.Mazzaferri // Endokrinol. Pract. 2007. Vol. 13, № 5. P. 498512.
15. Показания к повторным операциям при раке щитовидной железы/В.И.Чиссов, В.О.Ольшанский, Е.Ю.Трофимова, Е.Н.Новожилова //Рос. oнкол. журнал. 1998. №1. С.27-29.
16. Clinical course and treatment of patients with DTC diagnosed during the year 1995[Text] / A.W.E. Czarniecka, J.Och, M.Jarzab [et al.] // Endocrinol. Pol. 2005. Vol. 56, № 5. P. 75865.
17. Чернышов, С.В. Частота и локализация метастаза в регионарные коллекторы лимфооттока при папиллярном раке щитовидной железы у детей/С.В.Чернышов //Эндокринология. 2002. Т.7, №1. С.149.
18. Багатофакторний аналіз віддалених результатів лікування хворих на рак щитоподібної залози[Текст] / В.С. Процик, А.В. Тимошенко, О.И. Трембач [та ін.] // Онкологія. 2003. Т.5, №1. С.3235.
19. Cohen, E.G. Postoperative management of differentiated thyroid cancer [Text]/ E.G. Cohen, R.M. Tuttle, D.H. Kraus // Otolaryngol. Clin. North. Am. 2003. Vol.36, №1. P. 129157.
20. Ретроспективний аналіз виникнення та перебігу рецидивів тиреоїдного раку за даними клініки ДУ„Інститут медичної радіології ім. С.П.Григор’єва АМНУ” [Текст] /Н.І.Афанасьєва, О.М.Астап’єва, Г.І.Ткаченко, В.М.Ріяко // Сучасні досягнення ядерної медицини: матер. наук.- практ. конф. з міжнародною участю, м. Київ, 30вересня-1 жовтня 2008 р. К., 2008. С. 3135.
21. Черенько, М.П. Динаміка захворюваності на рак щитовидної залози. Еволюція поглядів щодо його діагностики та лікування (за матеріалами клініки за 50 років) [Техт] / М.П. Черенько, О.В.Мамонов // Клінічна хірургія. №6. 2001. С.50-53.
22. Radio-guided nonpalpable metastatic lymph node localization in patients with recurrent thyroid cancer [Текст] / M.Tükenmez, Y.Erbil, U.Barbaros [et al.] // J. Surg. Oncol. 2007. Vol. 96, №6. P.534538.
23. Новожилова, Е.Н. Показания к повторным операциям при раке щитовидной железы [Текст] / Е.Н.Новожилова // Онкология на рубеже веков. М.: Медицина, 1999. С. 270-271.
24. Basu, S. Performance of FDG-PET in Detecting Noniodine Concentrating Metastases from Thyroid Carcinoma at Varying TG Levels: Implications on Sodium Iodide Symporter, TG MRNA and Glut Receptor Expression at Various Stages of Differentiation in Differentiated Thyroid Carcinoma[Text] / S. Basu, N. Nair, J.K. Joseph // World J. of Nucl. Med. 2004. Vol.3. P.47.

25. Fukunari, N. Ultrasonography of thyroid cancer [Text]/ N. Fukunari // Nippon Rinsho. 2007. Vol. 65, № 11. P. 19972002.
26. Шевченко, C.И. Пункционная биопсия щитовидной железы: контекст анализ и клинические аспекты[Текст]/ C.И. Шевченко, Р.С.Ворощук, О.С. Циганенко// Врачебная практика. 2006. № 6. С. 3647.
27. Трофимова, Е.Ю. Диагностическая пункция под контролем ультразвукового исследования[Текст]/ Е.Ю.Трофимова// Визуализация в клинике. 1998. №13. С.46-49.
28. Spieth, M.E. Recombinant TSH-stimulated, radioguided differentiated thyroid carcinoma surgery [Text]/ M.E.Spieth., S.B.Standiford, M.E.Starkman, J.Gough // Clin. Med. Res. 2003. Vol. 1, №1. P. 5356.
29. Belfiore, A. The use of fine needle aspiration biopsy (FNAB) in thyroid diseases[Text]/ A.Belfiore // J. Thyroid Internationol. 2002. № 2. P.545576.
30. Takesuye, R. Practical anglysis techniques of head and nech surgeins and general surgeons performing thyroidectomy for cancer[Text]/ R.Takesuye, S.Brethaner // Qual. Manag Health Care. 2006. Vol. 15, № 4. P. 257262.
31. Differentiated thyroid carcinoma how to improve the long-term results? [Text] / D. Melliere, E. Hindie, J.P. Becquemin [et al.] // Bull. Acad. Natl. Med. 2006. Vol. 190, № 1. P. 89106.
32. Diagnosis, treatment and follow-up in the cas of DJC[Text]/ P.Lind, I.Igers, S. Kollirst [et al.] // Wien Med. Wochenschr. 2005. Vol. 155, № 1920. P. 429435.
33. Kozak, O.V. First treatment activity and outcome of radioiodine therapy in thyroid cancer patients with metastases in lymp nodes: mathematical correlation and clinical implication [Text]/ O.V.Kozak, L.V. Muzichenko // Exp. Oncolog. 2006. Vol. 28, № 1. P. 7579.
34. Frates, M.C. Society of Radiologists in Ultrasound Management thyroid nodules detected at us [Text]/ M.C. Frates, C.B. Benson, J.W.Charboneau // Radiol. 2005. Vol. 237. P. 794800.
35. Links, T.P. Life expectancy in differentiated thyroid cancer: a none approach to survival analysis [Text]/ T.P. Links, K.M. van Tol, P.L.Jager // Endocr. Relat Cancer. 2005. Vol. 12, № 2. P. 273280.
36. Comparison of whole-body 18F-FDG SPECT and posttherapeutic 131I scintigraphy in the detection of metastatic thyroid cancer [Text] / H.Wang, H.L.Fu, J.N.Li [et al.] // Clin Imaging. 2008. Vol. 32, №1. P. 3237.
37. King, AD. Imaging for staging and management of thyroid cancer [Text] / A.D.King// Cancer Imaging. 2008. Vol. 25, № 8. P. 5769.
38. Differentiated thyroid carcinoma. Diagnosis and therapeutic aspects [Text] / F.Ghelase, M.Bistriceanu, I.Georgescu [et al.] // Chirurgia (Bucur). 2007. Vol. 102, № 3. P. 289295.
39. Differentiated thyroid carcinoma. Diagnosis and therapeutic aspects [Text] / F.Ghelase, M.Bistriceanu, I.Georgescu [et al.] // Chirurgia (Bucur). 2007. Vol. 102, № 3. P. 289295.
40. Shwab, R. Conforting the practical of surgeries on DTC with current guidelines in Germany [Text] / R.Shwab, H.Willer, S.Birtel // Nucllarmedizin. 2005. Vol. 44, № 5. P. 185191.
41. Same-day ultrasound guidance in reoperation for locally recurrent papillary thyroid cancer [Text] / K.L.McCoy, J.H.Yim, M.E.Tublin [et al.] // Surgery. 2007. Vol. 142, № 6. P. 965972.
42. Garra, B.S. Imaging and estimation of tissue elasticity by ultrasound [Text] / B.S.Garra // Ultrasound Q. 2007. Vol. 23, № 4. P. 255268.
43. Антонив, В.P. Допплеровские признаки гиперплазии щитовидной железы и начальных форм тиреоидита Хашимото/ В.Р.Антонив, О.Б.Дынник, А.Н.Кориченский// Тез. докл. 3 съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, М., 25-28 октября 1999, М., 1999. С. 132.
44. Антонов, В.Р. Діагностичне значення ультразвукової допплерографії у хворих з лімфаденопатією та метастазами раку щитоподібної залози в регіонарних лімфатичних вузлах шиї [Текст] / В.Р.Антонов, О.Б.Динник, О.М.Кориченський // Укр. мед. часопис. 2001. Т. 2, Вип. 22. С. 127129.
45. Іванкова, В.С. Клінічні та радіобіологічні аспекти резистентності пухлин.Повідомлення6[Текст] /В.С. Іванкова, Е.А. Дьоміна, Ю.Я.Гриневич //Променева діагностика, променева терапія. 2007. № 2. С. 5661.
46. Mazzaferi, E.L. Management of low risk differentiated thyroid cancer [Text]/ E.L. Mazzaferi // Endocr. Pract. 2007. Vol. 13, № 5. P. 498512.
47. Esnaola, N.F. Optimal treatment strategy in patients with papillary thyroid cancer: a decision analysis [Text]/ N.F. Esnaola, S.B. Cantor, S.I. Sherman // World. J. of Surg. 2001. Vol. 130. P. 921930.
48. Belfore, A. The use of fine needle aspiration biopsy in thyroid diseases [Text]/ A.Belfore // Thyroid International. 2002. № 2. P. 317.
49. Ito, Y. Preoperativ ultrasono-grafic examination for lumph node metastases [Text]/ Y.Ito, C.Tomada, T.Urinmo //World. J. of Surg. 2004. Vol. 28. P. 498501.
50. Хмельницкий, О.К. Роль цитологических и гистологических исследований в диагностике заболеваний щитовидной железы у лиц, подвергшихся радиации[Текст]/ О.К.Хмельницкий, Н.И.Хмельницкая, Т.Н.Трофимова // Вопр. онкологии. 2004. Т.50, № 6. С. 695700.
51. Pacini, F. Contralateral papillary thyroid cancer in treatment at completion thyroidectomy with no difference in low and high risk patients [Text]/ F.Pacini, R. Elisei, M.Caperrone // Thyroid. 2001. Vol. 11. P. 877881.
52. Chimamoto, K. Preoperative staging of thyroid papillary carcinoma with ultrasonographi [Text]/ K. Chimamoto, H.Satake, A.Sawaki // Eur. Radiol. 2006. Vol. 29. P.410.
53. Mazausee, E. Usefulness of ultrasonografy in the management of DTC [Text]/ E.Mazausee, C.B.Benson, M.C.Prates // Amn. Of Int Med. 2000. Vol. 133. P. 696700.
54. Nachens, A. Patern of nodal metastasis for primary and reoperative thyroid cancer [Text]/ A.Nachens, R.Hinze, O.Thomush, H.Dralle // World J. of Surg. 2002. Vol. 26. P. 2228.
55. Hodgson, S. Thyroid cancer: is the incidence still increasing»?[Text]/ S.Hodgson, J. Button, C.C.Solorzano// Ann. of Surgical. Obcology. 2004. Vol.11. P. 10931097.
56. Dralle, H. Surgical management of the patient with papillary cancer [Text]/ H.Dralle, M.Brauckhoff, S. Machens // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2006. Vol.15, № 2. P. 111115.
57. Fukunari, N. Ultrasonography of thyroid cancer [Text]/ N. Fukunari // Nippon Rinsho. 2007. Vol. 65, № 11. P. 19972002.
58. Keith Britton, E. Cancer imaging with radiolabelled antibodies and peptides [Text]/ E. Keith Britton, M.Granowska // Nucl. Med. 2002. Vol. 5, № 2. P.8992.
59. Rodriques, F.J.C. Protocol for the treatment and follow-up of differentiated thyroid carcinomas [Text]/ F.J.C. Rodriques, E.S. Rodriques Limbert., A.P.Marques // Poztuguese Medical Minutes. 2005. Vol. 3. P.5558.
60. Manzone, T.A. Pastoperative management of thyroid carcinoma [Text]/ T.A.Manzone, H.Q.Dam, C.M.Intenso // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2008. Vol.17, № 1. P. 197218.
61. Pacini, F. Management of thyroid nodules: a clinicopathological, evidence based approach [Text]/ F.Pacini, L.Burroni, C.Ciudic //Eur. J. of Nucl. Med. And Molec. Imaging. 2004. Vol. 31. P. 14431449.
62. Schlumberger, M. Follow up low-risk patients with differentiated thyroid carcinoma[Text]/ M.Schlumberger, G.Bero, J.Cohen// Eur.J. of Endocr. 2004. Vol.150. P. 105112.
63. Verma, N. Metastatic thyroid cancer visualized on technetium pertechnetate and iodine-131 scintigraphy[Text]/ N. Verma, S. Singh-Wadhwa, O.M.Arvela // Clin. Nucl. Med. 2002. Vol. 27, № 8. P. 610.
64. Detection of bone metastases in thyroid cancer patients: bone scintigraphy or 18F-FDG PET? [Text]/ H.T. Phan, P.L. Jager, J.T. Plukker [et al.] // Nucl. Med. Commun. 2007. Vol. 28, № 8. P. 597602.
65. Bone metastases from differentiated thyroid carcinoma [Text]/ M.M.Muresan, P.Olivier, J.Leclère [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. 2008. Vol.15, № 1. P. 3749.
66. Ceccaretli, C. 131-I-terapy for differentiated thyroid cancer[Text]/ C.Ceccaretli, W.Bencivelli, D.Morciano // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86, № 8. P. 35123515.
67. Effects of low-iodide diet on postsurgical radioiodide ablation therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma [Text]/ M.J.Pluijmen, C.Eustatia-Rutten, B.M.Goslings [et al.] // J. Clin. Endocrinol. 2003. Vol. 58, №4. P. 428435.
68. Шишкіна, В.В. Ефективність радіойодотерапії метастазів у легені диференційованого раку щитоподібної залози у дітей і дорослих [Техт] / В.В.Шишкіна, Е.Д. Чеботарьова, Д.О.Джужа, Т.К.Совенко //Ендокринологія. 2003. Т.8, №1. С.47-53.
69. Lippi, F. Radioiodine treatment of metastatic differentiated thyroid cancer in patients on L-thyroxine, using recombinant human TSH [Text]/ F.Lippi, M.Capezzone, F.Angelini // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 144, № 1. P. 511.
70. Luster, M. rhTSH-aided radioidine ablation and treatment of differentiated thyroid carcinoma: a comprehensive review [Text]/ M. Luster, F. Lippi, B.Jarrab // Endocrinol. 2005. Vol. 12. P. 4964.
71. Britton, K.E. A Rational Approach to the Management of Differentiated Thyroid Cancer[Text]/ K.E. Britton // World J. of Nucl. Med. 2004. Vol. 3. P.41.
72. Morris, L.F. Thyroid stunning[Text]/ L.F.Morris, A.D.Waxman, G.D.Braunstein // Thyroid. 2003. Vol. 13, № 4. P. 333340.
73. Leitha, T. Frequency of diagnostic dilemmas in 131I whole body scanning[Text]/ T.Leitha, A.Staudenherz // Nuklearmedizin. 2003. Vol. 42, № 2. P. 5562.
74. Пат. № 5546 UA МПК7 А61В6/00. Спосіб променевої діагностики метастазів в сторожові лімфатичні вузли та рецидивів тироїдного раку [Текст]/Афанасьєва Н.І., Астап’єва О.М., Грушка Г.В., Одинока Н.І.; заявник і патентовласник Інститут медичної радіології ім.С.П.Григор’єва АМН України. З. № u 20040705389; Заявл. 05.07.2004; Опубл. 15.03.2005. Бюл. № 3.
75. Role of Scintigraphy after High Dose Treatment of Differentiated Thyroid Cancer Patients with Negative I-131 Whole Body Diagnostic Scintigraphy and High Serum Tg Level[Text] /D.Corapcigoglu, N.O.Kucuk, V.Tonyukuk [et al.] // World J. of Nucl. Med. 2004. Vol. 3. P.46.
76. Оптимальные лечебные активности 131I для абляции остаточной ткани и метастазов в лимфоузлы при радиойодтерапии дифференцированных форм рака щитовидной железы [Текст] /В.В.Шишкина, Э.Д.Чеботарева, Б.Ф.Синюта [и др.] //Променева діагностика, променева терапія. 2000. №3. C. 4547.
77. Usefulness of isotope diagnosis, ultrasound neck investigation and thyroglobulin assays in quantification of patients operated on for differentiated thyroid cancer and prepared for radioiodine treatment [Text]/ E.Manuszewska-Jopek, P.Bolko, K.Lacka [et al.] // Pol. Arch. Med. Wewn. 2003. Vol. 109, № 3. P. 265273.
78. Outcome in patients with differentiated thyroid cancer with negative diagnostic whole-body scanning and detectable stimulated thyroglobulin [Text]/ K.M.Van Tol, P.L.Jager, E.G.de Vries [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2003. Vol. 148, № 6. P. 589596.
79. Obaldo, J.M. Value of 201T1 Imaging in Predicting Therapeutic 131I Uptake in Patients with Thyroglobulin Positive but 131I Scan Negative Differentiated Thyroid Cancer[Text]/ J.M. Obaldo //World J. of Nucl. Med. 2004. Vol. 3. P. 63.
80. Сиваченко, Т.П. Радіонуклідні методи дослідження лімфатичної системи[Текст] / Т.П. Сиваченко //Променева діагностика. 1998. Т. 1. С.425 426.
81. The clinical usefulness of dual phase 201Tl thyroid scan for false-negative fine-needle aspiration cytological diagnoses in non-functioning cold thyroid nodules [Text]/ C.T. Chang., F.Y. Liu., J.J. Tsai., C.C.Lin [et al.] // Anticancer. Res. 2003. Vol.23, № 3. P. 29652967.
82. Mruck, S. Uptake of (201)Tl info primary cell cultures from human hyroid tissue is multiplied by TSH[Text]/ S.Mruck, A.Psahlberg, T.Papadopoulos // J. Nucl. Med. 2002. Vol. 43, № 2. P. 145152.
83. Fujie, S. Comparison of 99m-Tc-methoxyisobutyl isonitrile and 201Tl scintigraphy for detection of residual thyroid cancer after 131I ablative therapy [Text]/ S.Fujie, Y. Okumara, S. Sato, S. Akaki //Acta Med. Okayama. 2005. Vol. 9, № 3. P. 99107.
84. Sriprapaporn, J. 99mTc-MIBI imaging in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma [Text]/ J.Sriprapaporn, C.Toopmongkol, B.Satayaban, N.Chantamoon // Ann. Acad. Med. Singaporl. 2002. Vol. 31, № 2. P. 195198.
85. Technetium-99m tetrofosmin single photon emission computed tomography to detect metastatic papillary thyroid carcinoma in patients with elevated human serum thyroglobulin levels but negative I-131 whole body scan [Text]/ H.S. Wu, F.Y. Liu, W.S. Huang [et al.] // Clin. Radiol. 2003. Vol.