РОЛЬ КОМПОНЕНТІВ ЛОКАЛЬНОЇ СТРЕС-ЛІМІТУЮЧОЇ СИСТЕМИ ПЕЧІНКИ ПРИ ТОКСИЧНОМУ ДИСГОМЕОСТАЗІ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

КОНДРО Мар’яна Миронівна

УДК: 612.35.014.46:612.6.03

РОЛЬ КОМПОНЕНТІВ ЛОКАЛЬНОЇ СТРЕС-ЛІМІТУЮЧОЇ СИСТЕМИ ПЕЧІНКИ ПРИ ТОКСИЧНОМУ ДИСГОМЕОСТАЗІ

14.03.03 нормальна фізіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Гжегоцький Мечислав Романович
доктор медичних наук, професор,
член-кореспондент АМН України,
Заслужений діяч науки і техніки України

Львів 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ............5
ВСТУП..............6
РОЗДІЛ 1 ОСОБЛИВОСТІ МОДУЛЯЦІЇ ЛОКАЛЬНОЇ СТРЕС-ЛІМІТУЮЧОЇ СИСТЕМИ ПЕЧІНКИ ЗА УМОВ ДІЇ ПОШКОДЖУВАЛЬНИХ ЧИННИКІВ РІЗНОГО ГЕНЕЗУ
(Огляд літератури).................................................................................................12
1.1. Характер змін пероксидного окислення ліпідів, оксиду азоту та антиоксидантного захисту як компонентів локальної стрес-лімітуючої системи за умов стрес-чинників різного генезу.................................................12
1.2. Механізми свинець-індукованого оксидативного стресу на основі функціонування печінки.......................................................................................18
1.3. Оцінка функціонально-метаболічного стану печінки за умов ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу................25
1.4. Деякі молекулярні механізми токсичного ураження печінки............33
РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ...............39
2.1. Об’єкт дослідження........39
2.2. Методи вивчення токсичності та кумулятивних властивостей ацетату свинцю..................................................................................................42
2.3. Моделювання стресу......42
2.4. Фізіологічні та біохімічні методи досліджень.....................................43
2.5. Забір та підготовка матеріалу для гістологічних досліджень....49
2.6. Статистична обробка отриманих результатів......50
РОЗДІЛ 3 ДОСЛІДЖЕННЯ РОЛІ КОМПОНЕНТІВ ЛОКАЛЬНОЇ СТРЕС-ЛІМІТУЮЧОЇ СИСТЕМИ ПЕЧІНКИ ЗА УМОВ ТРИВАЛОЇ ІЗОЛЬОВАНОЇ ТА ПОЄДНАНОЇ ДІЇ АЦЕТАТУ СВИНЦЮ ТА СОЦІАЛЬНОГО СТРЕСУ..........................................................................................................51
3.1. Перекисне окиснення ліпідів та активність ферментів антиоксидантного захисту за умов хронічної ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу................................................................51
3.2. Концентрація оксиду азоту в крові за умов хронічної ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу.........................................62
3.3. Пероксидна резистентність еритроцитів за умов хронічної ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу................67
3.4. Тривала ізольована та поєднана дія ацетату свинцю та соціального стресу на кількість еритроцитів та концентрацію гемоглобіну в крові ..........71
3.5. Зміни функціональних реакцій імунної системи щурів за умов ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу: кількість циркулюючих імунних комплексів та кінетика лімфоцитів.............................76
РОЗДІЛ 4 АКТИВНІСТЬ ГЕПАТОЦИТАРНИХ ФЕРМЕНТІВ ЗА УМОВ ІЗОЛЬОВАНОЇ ТА ПОЄДНАНОЇ ДІЇ АЦЕТАТУ СВИНЦЮ ТА СОЦІАЛЬНОГО СТРЕСУ....................................................................................87
РОЗДІЛ 5 КОМПЛЕКСНИЙ АНАЛІЗ ЗА ПОКАЗНИКАМИ ФУНКЦІОНАЛЬНО-МЕТАБОЛІЧНИЙ СТАНУ ПЕЧІНКИ ЗА УМОВ ІЗОЛЬОВАНОЇ ТА ПОЄДНАНОЇ ДІЇ АЦЕТАТУ СВИНЦЮ ТА СОЦІАЛЬНОГО СТРЕСУ..................................................................................101
5.1. Рівень загального білка за умов ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу............................................................................101
5.2. Вплив ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу на концентрацію сечової кислоти та азоту сечовини в сироватці крові......................................................................................................................103
5.3. Рівень концентрації креатиніну в крові за умов ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу.......................................107
5.4. Вплив ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу на концентрацію тригліцеридів та холестеролу в крові......................108
5.5. Аналіз концентрації білірубіну за умов ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу..............................................................113
5.6. Визначення рівня глюкози в крові за умов ізольованої та поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу.........................................................115
РОЗДІЛ 6 МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ В ПЕЧІНЦІ ЗА УМОВ ІЗОЛЬОВАНОЇ ТА ПОЄДНАНОЇ ДІЇ АЦЕТАТУ СВИНЦЮ ТА СОЦІАЛЬНОГО СТРЕСУ................................................................................................................118
РОЗДІЛ 7 АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ............................134
ВИСНОВКИ.................153
ДОДАТКИ............................................................................................................156
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...............166

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ аланінамінотрансфераза
АОЗ антиоксидантний захист
АС ацетат свинцю
АсАТ аспартатамінотрансфераза
γ-ГТП гама-глутамілтранспептидаза
ГДК гранично допустима концентрація
ГПО глутатіонпероксидаза
ЕК ендотеліальна клітина
ЗАС загальний адаптаційний синдром
ІК індекс кумуляції
КК коефіцієнт кумуляції
КТЛ каталаза
ЛДГ лактатдегідрогеназа
ЛД50 середня смертельна доза
ЛСЛС локальна стрес-лімітуюча система
ЛНМУ Львівський національний медичний університет
ЛФ лужна фосфатаза
МДА малоновий діальдегід
ММО монооксигенази мікросомального окислення
ПД поєднана дія
ПОЛ пероксидне окиснення ліпідів
СОД супероксиддисмутаза
СС соціальний стрес
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
n кількість тварин у експериментальній групі
N кількість тварин у серії досліджень
NO монооксид азоту
NO2- кінцевий метаболіт NO

ВСТУП

Актуальність теми. З позиції екології людини стрес-чинник хімічної природи свинець є одним з найбільш поширених промислових отрут, забруднення середовища якими особливо актуальне для України [18, 20, 125, 126, 127]. Важливе місце в сучасних еколого-фізіологічних дослідженнях займають питання визначення реакції функціональних систем організму на важкі метали в залежності від дози та тривалості експозиції. Адже адаптаційні реакції на всіх рівнях організації залежать від сили та тривалості дії стрес-чинників. За умов дії стресу функціональні резерви організму знижуються, зменшується здатність до адаптації і підтримання гомеостазу здійснюється завдяки значній напрузі регуляторних систем [42]. Кінцевий результат реакцій організму залежатиме від інтеграції стрес-реалізуючих та стрес-лімітуючих систем, які модулюють вираженість структурно-функціональних змін та обмежують реакцію-відповідь [96].
Встановлено, що великі дози свинцю спричиняють широкий спектр фізіологічних, біохімічних та поведінкових дисфункцій [25, 107, 233, 387, 406]. Існує велика кількість робіт, в яких доводиться роль оксидативного стресу в патофізіології отруєння свинцем [158, 165, 178, 181, 187, 200, 215, 232, 299]. Але відношення оксидативного стресу до свинець-викликаних захворювань у загальній популяції людей піддається критиці, оскільки дослідження оксидативного стресу проведені при дії великих доз свинцю і механічно переносяться на діапазон малих доз [251, 367]. Що стосується малих доз свинцю, то його ефекти на організм людини, молекулярні і клітинні механізми патогенезу інтоксикації важкими металами потребують ретельного та систематичного вивчення, про що наголошується в сучасних роботах провідних вчених в даній галузі науки [35, 69, 71, 94, 117, 127, 128, 228, 303]. Так, за даними одних авторів, тривале лабільне „навантаження” організму малими дозами свинцю, як правило, супроводжується пригніченням, а потім відновленням порушених функцій, яке, очевидно, відбувається за рахунок включення механізмів вторинної адаптації [1, 20, 125, 127, 129]. Напротивагу, за даними інших, при введенні щурам ацетату свинцю протягом 3-х місяців в діапазоні малих доз, виявлені фазні зміни функціональної активності кори наднирників: активація змінювалась пригніченням діяльності [85]. Таке протиріччя впливу малих доз свинцю на живі організми та епідеміологічні і експериментальні докази негативного впливу малих доз свинцю на здоров’я людини [168] є беззаперечним доказом актуальності поставленої проблеми. Такі дослідження важливі для оцінки небезпеки (в тому числі потенційної) токсичної дії сполук свинцю на окремі фізіологічні системи організму, для виявлення порушень в гомеостазі, стану адаптації та передпатології.
На сьогодні особливий інтерес викликають ефекти поєднаного впливу різних за природою чинників, оскільки за реальних умов забруднення довкілля така поєднана дія скоріш є правилом, а ізольовані впливи того чи іншого чинника виключенням. Життя сучасної людини перенасичене різноманітними за модальністю, силі та тривалості стресовими впливами, патогенетичною основою яких є емоційний стрес [151, 202, 226, 253, 288]. При цьому хронічні несприятливі впливи, яких зазнає організм людини в умовах техногенного пресингу, соціальної нестабільності, напруженого ритму життя можуть бути як головним, так і додатковим етіологічним чинником багатьох захворювань [74, 206, 225, 229]. Особливості адаптації організму до впливу стрес-чинників необхідно вивчати не за окремими показниками його життєдіяльності, а за групами показників, що характеризують функціональний стан того чи іншого органу [12, 37, 47, 117]. Тому вивчення особливостей реакції організму на дію різних за силою та походженням подразників дає можливість зрозуміти, наскільки залучаються енергетичні та пластичні резерви для здійснення адаптаційної перебудови систем організму. Багатокомпонентна локальна стрес-лімітуюча система (ЛСЛС) є природним засобом мультимодальної дії, що забезпечує виживання клітин і відновлення їх фізіологічних функцій після припинення екстремального впливу, і здатна індукувати захисні ефекти, включаючись у реалізацію протекторної дії [112]. Все це зумовлює необхідність вивчення як поєднаної дії тривалого введення малих доз ацетату свинцю та хронічного соціального стресу на функціонування різних органів, насамперед, печінки - центрального органу гомеостазу організму, так і пошук адекватних маркерів їх впливів.
Комплексний підхід, який полягає в аналізі біохімічних показників і фізіологічних ефектів, може поглибити уявлення про механізми функціонування стрес-лімітуючої системи печінки в умовах поєднаної дії різних доз ацетату свинцю та соціального стресу. Дослідження структурно-функціональних критеріїв напруги адаптаційно-захисних механізмів, які розвиваються в печінці за умов дії несприятливих чинників різної природи є актуальним та науково-обгрунтованим.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану наукових досліджень Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (ЛНМУ) і є фрагментом наукових тем кафедри нормальної фізіології: „Оцінка адаптаційних можливостей функціонально-метаболічних систем організму з метою покращення діагностики ранніх донозологічних станів та підвищення ефективності їх профілактики та корекції” (2003 2005 рр., № державної реєстрації 0103U002369 ІН 25.01.0001.03); „Дослідження критеріїв оцінки стану функціонально-метаболічних систем організму з метою виявлення їх адаптаційно-компенсаторних можливостей при зміні ендо- і екзоекологічних умов середовища” (2006 2010 рр., № державної реєстрації 0106U012661, ІН 25.01.0001.06). Тема кандидатської дисертації затверджена на засіданні Вченої ради медичного факультету № 2 ЛНМУ імені Данила Галицького МОЗ України 25 червня 2003 року, протокол № 9 та проблемною комісією „Фізіологія людини” МОЗ України, протокол № 54 від 7 листопада 2003 року.
Мета дослідження вивчення ролі компонентів локальної стрес-лімітуючої системи печінки за умов ізольованої та поєднаної дії АС та СС.
Завдання дослідження:
1. Дослідити динаміку та характер змін пероксидного окиснення ліпідів, оксиду азоту та активність ферментів антиоксидантного захисту як компонентів ЛСЛС за умов ізольованої і поєднаної дії АС та СС.
2. Вивчити особливості перебігу адаптаційних процесів пероксидної резистентності еритроцитів та лейкоцитарної формули на моделі ізольованої і поєднаної дії АС та СС.
3. Встановити активність і динаміку змін гепатоцитарних ферментів за умов ізольованої і поєднаної дії АС та СС.
4. Визначити динаміку показників, які характеризують зміни функціональних реакцій імунної системи організму в змодельованих експериментальних дослідженнях.
5. Охарактеризувати особливості структурно-функціональних змін стану печінки за умов ізольованої і поєднаної дії АС та СС.
Об’єкт дослідження. Адаптаційно-компенсаторні механізми за умов ізольованого і поєднаного впливу на організм АС та СС.
Предмет дослідження. Комплекс параметрів, що характеризують адаптаційні процеси та метаболічно-структурні порушення за умов ізольованої і поєднаної дії на організм свинцю та стресу.
Методи дослідження. Окреслене завдання виконували: вивчення стану про- та антиоксидантних процесів і кінцевих метаболітів NO біохімічними методами, визначення токсичності та кумулятивні властивості АС токсикологічними методами, дослідження активності гепатоцитарних ферментів біохімічними та імуноферментними методами, з’ясування морфологічних змін у печінці гістологічні методи, використано математико-статистичні методи.
Наукова новизна одержаних результатів. У проведених експериментах набуло подальшого розвитку встановлення закономірностей функціонування печінки за умов тривалого навантаження організму АС. З’ясовано, що активування антиоксидантного компоненту ЛСЛС спостерігалось при зростанні процесів ліпопероксидації у крові залежно від тривалості введення АС. Порушення рівноваги між про- і антиоксидантними механізмами регуляції метаболічних процесів у тканині печінки за умов ПД малих доз АС та СС було більш вираженим і наступало раніше, ніж за умов ізольованого впливу АС. Вперше встановлено, що за умов ПД СС та АС у максимальній дозі визначено інтегральний ефект на рівень циркулюючих імунних комплексів, який дорівнював за значенням сумі ефектів роздільно-діючих кофакторів. Вперше за умов ізольованої та ПД різних доз АС та СС визначено різнонаправлений характер змін активностей ферментів печінкового походження. Вперше проведено комплексне дослідження ізольованого та поєднаного впливу СС та різних доз АС на функціонально-метаболічний стан печінки та виявлені особливості структурних змін із ознаками пошкодження гепатоцитів, запалення у інтерстиції та судинних елементах та загоєння.
Практичне значення одержаних результатів. Проведено комплексне дослідження функціонально-метаболічного стану печінки за умов дисгомеостазу, що дозволяє розроблені параметри представляти маркерами очікуваних змін для визначення груп ризику та контролю ефективності при лікуванні свинцевої інтоксикації. Розроблено інформаційний лист „Спосіб оцінки функціоналльного стану печінки за активністю гепатоцитарних ферментів при хронічній інтоксикації різними дозами ацетату свинцю” (№ 48 2008). Результати дисертаційної роботи впроваджено в науково-практичну діяльність ЦНДЛ промислової токсикології і навчальний процес ЛНМУ імені Данила Галицького, Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачовського, Івано-Франківського державного медичного університету, Буковинського державного медичного університету, Української медичної стоматологічної академії, м. Полтава.
Особистий внесок здобувача. Ідея та загальний напрямок роботи належать науковому керівнику д.мед.н., проф. М.Р. Гжегоцькому. Автором самостійно проведений аналіз та узагальнення літературних джерел, визначені мета і задачі наукового дослідження, розроблено методичні підходи роботи, опрацьовано моделі, згідно з якими особисто виконані експериментальні дослідження. Автор власноруч здійснила обробку отриманих даних, аналіз і теоретичне обґрунтування результатів, визначення наукової новизни, написання всіх розділів роботи, формулювання висновків, підготовлено до друку наукові праці. Гістологічні дослідження проведено сумісно з к.мед.н., доцентами кафедри патологічної анатомії Ю.В. Бісяріним та О.М. Гаврилюк (зав. проф. Ю.О. Поспішіль), токсикологічні, біохімічні та імунологічні дослідження за допомогою співробіт-ників ЦНДЛ промислової токсикології ЛНМУ (зав. д.мед.н., с.н.с. Б.П. Кузьмінов). У дисертації не використовувались теоретичні ідеї і практичні розробки співавторів опублікованих робіт.
Апробація результатів роботи. Основні результати дисертаційної роботи висвітлені на I, ІІ, ІІІ міжнародних конференціях Нейро-гуморальні і клітинні механізми регуляції процесів травлення (1-3 жовтня 2003 р., м. Львів; 5-7 жовтня 2005 р., м. Київ; 4-6 жовтня 2007р., м. Львів), XI Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (28-30 серпня 2006 р., м. Полтава), VI Всеукраїнській науковій конференції студентів та аспірантів (21-22 вересня 2006, м. Київ), V міжнародній науково-практичній конференції студентів, аспірантів та молодих вчених „Шевченківська весна” (1-4 березня 2007, м. Київ), міжнародній науково-практичній конференції „Сучасна гепатологія і гастроентерологія: фундаментальні і прикладні аспекти” (24-25 травня 2007, м. Полтава).

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи викладено в 12 наукових публікаціях, з них 6 статей у фахових наукових виданнях за переліком ВАК України, 5 - у матеріалах конференцій та конгресу, 1 інформаційний лист.

Список літератури

ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі вирішено актуальне наукове завдання у галузі фізіології травлення, що торкається обґрунтування ролі компонентів локальної стрес-лімітуючої системи та вивчення перебігу адаптаційно-компенсаторних реакцій на особливості структурно-метаболічних зміни печінки щурів за умов ізольованої і поєднаної дії різними дозами ацетату свинцю та соціального стресу.
1. Моделювання дисгомеостазу призводить до зміни активності антиоксидантного компоненту локальної стрес-лімітуючої системи печінки. При тривалому введенні ацетату свинцю у тканині печінки виявлено активацію процесів ліпопероксидації. В діапазоні досліджуваних доз збільшення вмісту малонового діальдегіду в гомогенаті печінки не залежить від тривалості інтоксикації, проте вміст малонового діальдегіду в крові зростає пропорційно тривалості введення ацетату свинцю.
2. При поєднаній дії ацетату свинцю та соціального стресу порушення балансу між про- і антиоксидантними процесами є більш вираженим у тканині печінки і крові і наступає раніше, ніж за умов ізольованої дії ацетату свинцю. У моделі поєднаної дії ацетату свинцю та соціального стресу у гомогенаті печінки вміст малонового діальдегіду зростає пропорційно збільшенню дози свинцю, але мембранодеструктивні зміни зменшуються у залежності від тривалості експерименту. Активність ферментів антиоксидантного захисту в гомогенаті печінки змінюється у залежності від дози свинцю.
3. Зміни оксиду азоту, як компонента локальної стрес-лімітуючої системи, показують, що лише за умов поєднаної дії 30 денного введення ацетату свинцю та соціального стресу виражено зростає вміст NO2 в крові щурів, що можливо пов’язано із посиленням активності індуцибельної NO синтази.
4. Дисбаланс між про- і антиоксидантними процесами, спричинене тривалим введенням ацетату свинцю, спонукає до зменшення пероксидної резистентності еритроцитів, що проявляється у зростанні гемолізу еритроцитів. При ізольованій дії ацетату свинцю у дозі 3,45 мг/кг після 10 денного введення відзначено активацію локальної стрес-лімітуючої системи, яка мобілізується в процесі адаптаційно-компенсаторних реакцій і підвищує стійкість організму до повторної дії стрес-чинника. Вплив 20 та 30 денного введення ацетату свинцю в дозах 34,5 мг/кг та 345 мг/кг на пероксидну резистентність еритроцитів посилюється при дії соціального стресу, що є свідченням негативного впливу на організм поєднаної дії стрес-чинників різної природи.
5. Встановлені особливості адаптаційно-компенсаторних реакцій організму при ізольованій дії стрес-чинника хімічної природи на пероксидну резистентність еритроцитарних мембран: зростання відсотку гемолізу після 20 денного введення ацетату свинцю у малих дозах (3,45 та 34,5 мг/кг) зафіксовано фазу "стійкої адаптації" загального адаптаційного синдрому, у великій дозі 345 мг/кг фазу "незавершеної адаптації", яка при збільшенні тривалості введення ацетату свинцю до 30 днів переходила у фазу "виснаження", що конкретизує патогенетичні механізми виникнення патології печінки.
6. Компенсаторний імуностимулюючи ефект при ізольованій та поєднаній дії ацетату свинцю та соціального стресу супроводжується збільшенням кількості циркулюючих імунних комплексів в крові. Спостерігається зворотній дозозалежний ефект чим більша доза, тим менша інтенсивність змін циркулюючих імунних комплексів. Через 30 днів після введення ацетату свинцю у діапазоні досліджуваних доз розвивається стадія „резистентності”, яка проявляється мобілізацією функціональних резервів, що забезпечує підтримку гомеостазу в екстремальних умовах. Лише за умов поєднаної дії соціального стресу та 30 денного ведення ацетату свинцю в дозі 345 мг/кг спостерігається інтегральний ефект на рівень циркулюючих імунних комплексів.
7. Формування адаптаційного синдрому на ізольовану та поєднану дію стрес-чинників різної природи проявляється у зміні лейкоцитарної формули та динаміці лімфоцитів. Ацетат свинцю в усіх дозах при різній тривалості їх введення спричиняє виражену макрофагальну реакцію, свідченням якої був моноцитоз. Ізольована дія соціального стресу приводить до зростання абсолютної кількості лейкоцитів на 51%, зростання відсотку моноцитів на 131% та зменшення відсотку еозинофілів на 39%. За умов поєднаної дії соціального стресу та хронічної інтоксикації ацетатом свинцю до змін, викликаних ізольованою дією соціального стресу, приєднується зменшення відсотку сегментоядерних нейтрофілів та збільшення відсотку лімфоцитів.
8. Дисфункція локальної стрес-лімітуючої системи печінки, викликана ізольованою дією ацетату свинцю та у поєднанні зі соціальним стресом супроводжується різнонаправленими змінами активності ферментів печінкового походження та різними порушеннями показників функціонально-метаболічного стану печінки в залежності від дози та тривалості введення ацетату свинцю, що реалізується в дозо-залежних морфологічних змінах, які однотипні для стрес-чинників різного ґенезу та співвідносні з ознаками стеатогепатиту і включають ознаки пошкодження гепатоцитів, стромально-судинні зміни у вигляді гемодинамічних розладів, запальної інфільтрації та проявів загоєння.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Адаптационные и компенсаторные реакции при воздействии на организм экзогенных химических соединений / Ю.И. Кундиев, В.А. Тычинин, И.М. Трахтенберг, М.И. Попович // Curier medical. 1996. № 5. С. 4148.
2. Аксенова М.Е. Тяжелые металлы: механизм нефротоксичности (обзор литературы) / М.Е. Аксенова // Нефрология и диализ. 2000. Т. 2, № 1 2. С. 18.
3. Андрухов О.Я. Механізм впливу оксиду азоту на чутливість скорочувального аппарату гладеньких м’язів до Са 2+ / О.Я. Андрухов, В.Ф. Сагач // Фізіол. журн. 2001. Т. 47, № 5. С. 41 46.
4. Антиоксидантна активність нових похідних тіазолотіопірану / Д.В. Атаманюк, Р.Б. Лесик, В.Д. Лук’янчук, та ін. // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів : Матеріали 1-ї Міжнародної науково-практичної конференції. Тернопіль, 2006. С. 3.
5. Апоптоз: биологическая суть и клиническое значение. Роль растворимого Fasантигена в оценке предраковых изменений желудка / В.М. Залеський, А.Г. Ткаченко, О.О. Фильченков и др. // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. 2002. № 2. С. 5 10.
6. Бабак О.Я. Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2003. № 1. С. 28 30.
7. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологи / В.А. Барабой, Д.А. Сутковой / под общ. ред. Ю.А. Зозули. К. : Чернобыльинтеринформ, 1997. Ч.1. 201с. ; Ч.2. 220 с.
8. Баевский Р.М. Проблема здоровья и нормы: точка зрения физиолога / Р.М. Баевский // Клиническая медицина. 2000. № 4. С. 59 64.
9. Баевський Р.М. Концепция физиологической нормы и критерии здоровья Р.М. Баевский // Рос. физиол. журн. 2003. Т. 89, № 4. С. 473 487.
10. Бекус І.Р. Особливості ліпідного статусу печінки за умов гострого алкогольного отруєння на фоні хронічної інтоксикації солями кадмію та свинцю / І.Р. Бекус, І.М. Кліщ, І.Я. Криницька // Мед. хімія. 2007. Т. 9, № 1. С. 53-56.
11. Биомедицинская этика / под ред. В.И. Покровского. М., 1997. 224 с.
12. Білецька Е.М. Гігієнічна оцінка сумарного добового надходження важких металів до організму в умовах промислових міст / Е.М. Білецька // Довкілля і здоров’я. 1999. № 2. С. 2-6.
13. Біохімічний склад рідин організму та їх клініко-діагностичне значення / за ред. О.Я.Склярова. К. : Здоров’я, 2004. 192 с.
14. Брюне Б. Апоптическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути (обзор) / Б. Брюне, К. Сандау, А. Кнетен // Биохимия. 1998. Т. 63, № 7. С. 966 975.
15. Бурак Ж.М. Воздействие свинцовой интоксикации на человека и животных, влияние на развитие и функции зубочелюстной системы (обзор литературы) / Ж.М. Бурак, А.В. Сукало, Т.Н. Теренова // Информация. 2005. Т. 14, № 4. С. 1-9.
16. Вавілов Г.Л. Ендотеліальні фактори в регуляції активності Na+, K+-АТФ-ази / Г.Л. Вавілов, О.В. Акопова, В.Ф. Сагач // Фізіол. журн. 2000. Т. 46, № 4. С. 101 113.
17. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф. Ванин // Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 3 5.
18. Влияние перекисного окисления липидов на структуру сывороточных липопротеидов / В.Е. Формазюк, Ю.Г. Осис, А.И. Деев и др. // Биохимия. 1984. Т. 48, № 2. С. 331 338.
19. Волошин О.І. Порівняльні імунологічні та біохімічні аспекти терапевтичної дії ербісолу у хворих на остеоартроз / О.І. Волошин, Л.Д. Борейко, Т.Б. Кендзерська // Ліки. 2002. № 56. С. 122 127.
20. Волчегорский И.А. Влияние психологических особенностей личности на уровень продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови и ее антиокислительную активность / И.А. Волчегорский, А.Ю. Хребтова // Рос. физиол. журн. 2004. Т. 90, № 8. С. 987 1000.
21. Влияние стресса на состояние липидного и углеводного обмена печени, профилактика / Н.Ф. Кушнерова, В.Г. Скрыгин, С.Е. Фоменко, Ю.А. Рахманин // Гигиена и санитария. 2005. №5. С. 1721.
22. Влияние на здоровье населения выбросов свинца автотранспортом / Н.В. Зайцева, Т.И. Гирыкина, М.А. Землянова и др. // Гигиена и санитария. 1999. № 3. С. 34.
23. Влияние соединений тяжелых металлов из окружающей среды на состояние иммунной системы у механизаторов сельского хозяйства / В.А. Стежка, Н.Н. Дмитруха, Т.Н. Покровская и др. // Довкілля та здоров'я. 2002. Т. 20, № 1. С. 612.
24. Вплив L-аргініну на функціональну активність ендотелію за умов експериментального цукрового діабету / В.Ф. Cагач, О.Д. Присяжна, М.М. Ткаченко та ін. // Фізіол. журн. 2005. Т. 51, № 2. С. 3 7.
25. Вплив ω-3 поліненасичених жирних кислот на перекисне окислення ліпідів / Т.В. Кукоба, А.М. Шиш, О.О. Мойбенко та ін. // Фізіол. журн. 2005. Т.51, №1. С. 26 32.
26. Вплив іммобілізаційного стресу і мелатоніну на процеси окислювальної модифікації білків у структурах мозку самців щурів / С.С. Ткачук, І.Ф. Мещишен, В.П. Пішак, В.Ф. Мислицький // Эксперим. и клинич. медицина. 1999. № 4. С. 16 18.
27. Вплив сполук важких металів на показники імуно-біологічної реактивності організму корів / О.Р. Вронська, Р.Г. Федорук, Г.І. Колісник та ін. // Вісник Львів. ун-ту. 2003. Вип. 32. С. 178-185.
28. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрческое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. № 3. С. 33-35.
29. Гайдук А.Б. Кількісна оцінка функціонального резерву печінки та його медикаментозне відновлення / А.Б. Гайдук // Acta medica Leopoliensia. 2002. Т. 8, № 3. С. 43 56.
30. Гарник Т. Вплив фітозасобів на вільно радикальне окислення ліпідів та систему антиоксидантного захисту організму при хронічних стеатогепатитях / Т. Гарник // Ліки України. 2003. № 3. С. 16 20.
31. Гарська Н.О. Вплив нейтрофілів на формування адаптаційних реакцій системи крові за умов змін імунного статусу організму : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук : спец. 03.00.13 „фізіологія людини і тварини” / Н.О. Гарська К., 2000. 16 с.
32. Гжегоцький М.Р. Стан адаптаційних реакцій у процесі корекції негативного впливу стрес-факторів хімічної природи / М.Р. Гжегоцький, Ю.В. Федоренко // Фізіол. журн. 2006. Т. 52, № 5. С. 4754.
33. Гжегоцький М.Р. Корекція порушень стану антиоксидантного захисту при дії свинцю в експериментальних умовах / М.Р. Гжегоцький, Ю.В. Федоренко, О.І. Терлецька // Експерим. та клінічна фізіологія і біохімія. 2003. № 3. С. 21 26.
34. Гжегоцький М.Р. Фізіологічні аспекти профілактики хімічної екопатології / М.Р. Гжегоцький, Б.М. Штабський // Фізіол. журн. 2002. Т. 48, № 2. С. 159 160.
35. Гильденскиольд Р.С. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм (обзор) / Р.С. Гильденскиольд, Ю.В. Новиков, Р.С. Хамидули // Гигиена и санитария. 1992. № 56. С. 69.
36. Гистохимическая характеристика процессов образования оксида азота в тканях почек и печени при интоксикации разной природы / Б.А. Насибулин, А.И. Гоженко, Д.М. Пыхтеев и др. // Вісник морфології. 2004. Т. 10, № 1. С. 102-105.
37. Годованець О.І. Вплив хронічної нітратної інтоксикації на стан системи антиоксидантного захисту в щурів / О.І. Годованець, М.М. Рожко, А.М. Ерстенюк // Клінічна та експерим. патологія. 2007. Т. 6, № 3. С. 21 24.
38. Головко Л.Л. Корекція гістидинатом міді порушень захисних систем організму, викликаних впливом поєднаного введення нітритів та солей важких металів / Л.Л. Головко // Мед. хімія. 2004. Т. 6, № 4. С. 42 46.
39. Голиков С.Н. Общие механизмы токсичексого действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. Л. : Медицина, 1986. 280с.
40. Голиков П.П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева, И.А. Гавриленко // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2000. № 7. С. 6 9.
41. Гончарук Є.Г. Вільнорадикальне окислення як універсальний неспецифічний механізм пошкоджуючої дії шкідливих чинників довкілля (огляд літератури та власних досліджень) / Є.Г. Гончарук, М.М. Коршун // Журнал АМН України. 2004. Т. 10, № 1. С. 131150.
42. Гончарук Є.Г. Вільнорадикальне окислення як універсальний неспецифічний механізм пошкоджуючої дії шкідливих чинників довкілля / Є.Г. Гончарук, М.М. Коршун // Журн. АМН України. 2004. Т. 40, № 1. С. 131 150.
43. Гонський Я.І. Стан захисних систем організму за умов поєднаної дії солей кадмію і свинцю / Я.І. Гонський, Л.Л. Головко // Мед. хімія. 2004. Т.6, № 1. С. 1013.
44. Гонський Я.І. Функціональна активність дезінтоксикаційної системи мікросом печінки та стан мембран за умов інтоксикації гідразин хлориду, кадмій хлоридом та за їх поєднання / Я.І. Гонський, Є.Б. Дмухальська, С.О. Ястремська // Мед. хімія. 2005. Т. 7, № 2. С. 7981.
45. Горішна О.В. Морфофункціональні зміни печінки при хронічній нітратній інтоксикації / О.В. Горішна // Вісник проблем біол. і мед. 2002. Вип. 3. С. 62 66.
46. Гройсман С.Д. О влиянии атропина на стрессорные поражения слизистой оболочки желудка у крыс / С.Д. Гройсман, Т.Г. Каревина // Библ. указ. ВИНИТИ. Деп. Рукописи. 1979. № 12. Б/о 131.
47. Гуніна Л.М. Оксидативний стрес і його роль в канцерогенезі / Л.М. Гуніна, С.А. Олійник // Фізіол. журн. 2006. Т. 52, № 4. С. 78 89.
48. Давыдов В.В. Особенности свободно радикальных процессов в печени взрослых и старых крыс при стрессе / В.В. Давыдов, И.В. Захарченко, В.Г. Овсянников // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2004. Т. 137, № 2. С. 160163.
49. Давыдов В.В. Возрастные особенности изменения активности ферментов, катализирующих окислительно-восстановительные пути превращения эндогенных альдегидов в печени крыс при иммобилизационном стрессе / В.В. Давыдов, Е.В. Фомина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2006. Т. 141, № 1. С. 2123.
50. Давидова Н.В. Вплив екстракту радіоли рідкого на стан оксидної та антиоксидантної системи печінки і крові щурів за умов експериментального токсичного гепатиту / Н.В. Давидова // Мед. хімія. 2003. Т. 5, № 3. С. 5659.
51. Давидова Н.В. Вплив екстакту радіоли рідкого на функціональний стан печінки щурів за умов інтоксикації тетрахлоретаном / Н.В. Давидова, І.Ф. Мещишен // Мед. хімія. 2004. Т. 6, № 2. С. 3538.
52. Данилович Ю.В. Взаимосвязь образования NO и Н2О2 и их роль в регуляции ионного гомеостаза клеток / Ю.В. Данилович // Укр. біохім. журн. 2001. Т. 73, № 3. С. 15 17.
53. Дейнека С.Є. Динаміка змін поведінкових реакцій у білих щурів при експериментальній свинцевій інтоксикації / С.Є. Дейнека // Сучасні проблеми токсикології. 1999. № 2. С. 3234.
54. Дейнека С.Є. Поєднання дія ацетату свинцю та низькоінтесивного лазерного опромінення на ряд показників системи імунітету / С.Є. Дейнека // Вісн. пробл. біол. і мед. 1999. Вип. 13. С. 100104.
55. Дейнека С.Є. Свинцева інтоксикація в експерименті: моделювання та отримані ефекти: (огляд вітчизняної літератури) / С.Є. Дейнека // Вестн. гигиены и эпидемиологии. 1999. Т. 3, № 2. С. 2529.
56. Дейнека С.Є. Цитопротекторний ефект ехінацеї пурпурової стосовно токсичного впливу свинцю та кадмію / С.Є. Дейнека // Соврем. пробл. токсикологии. 2000. № 1. С. 47 49.
57. Дмитрієва А.В. Взаємодія простагландинів і монооксиду азоту в регуляції тонусу судин та скорочувальної активності серця / А.В. Дмитрієва // Фізіол. журн. 2002. Т. 48, № 2. С. 67 68.
58. Дмитруха Н.М. Експериментальне дослідження впливу важких металів (свинцю та кадмію) на неспецифічну резистентність організму білих щурів / Н.М. Дмитруха // Соврем. пробл. токсикологии. 2004. № 4. С. 27 31.
59. Дубініна О.Ю. Окислювальний стрес і окислювальна модифікація білків / О.Ю. Дубініна // Мед. хімія. 2001. Т. 3, № 2. С. 512
60. Экспериментальное исследование зависимости изменения иммунных и биохимических механизмов поддержания гомеостаза от особенностей и выраженности материальной кумуляции свинца в организме / Ю.И. Кундиев, В.А. Стежка, Н.Н. Дмитруха и др. // Медицина труда и промышленная экология. 2001. № 4. С. 327338.
61. Жменько П.Г. Состояние монооксигиназнои системы печени и неспецифической резистентности огранизма при действии некоторых фосфорорганичных пестицидов / П.Г. Жменько // Соврем. пробл. токсикологии. 2001. № 2. С. 34 40.
62. Забродский П.Ф. Механизмы токсического действия металлов и их влияние на иммунную систему / П.Ф. Забродский // Токсикологический вестник. 1998. № 6. С. 915.
63. Залежність протеолітичної активності крові і тканин при гострому стресі від типу реагування тварин / Л.М. Тарасенко, К.С. Непорада, С.В. Вакуленко та ін. // Фізіол. журн. 2000. Т.46, №6. С. 75- 78.
64. Зербино Д.Д. Свинец этиологический фактор поражения сосудов: основные доказательства / Д.Д. Зербино, Т.Н. Соломенчук, Ю.А. Поспишиль // Архив патологии. 1997. № 1. С. 9 12.
65. Зиновьева В.Н. ДНК-протекторная активность природных и синтетических антиоксидантов / В.Н. Зиновьева, А.А. Спасов // Биомедицинская химия. 2004. Т. 50, № 3. С. 231 242.
66. Зміни показників ендогенної інтоксикації у тварин різного віку при хімічному уражені печінки / Я.І. Гонський, Є.Б. Дмухальська, М.Н. Михалків, Р.М. Кубант // Екологія та носферологія. 2002. Т.12, №3- 4. С. 100104.
67. Ивашкин В.Т. Прогноз развития гастроэнтерологии и гепатологии на ближайшие 10 лет / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. Т. 10, № 1. С. 1723.
68. Ивашкин В.Т. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. Т. 4, № 1. С. 1621.
69. Измеров Н.Ф. Свинец и здоровье. Гигиенический и медико-биологический моніторинг / Н.Ф. Измеров. М. : Медицина, 2006. 256 с.
70. Иммунофармакология микроэлементов / А.В. Кедрин, А.В. Скальный, А.А. Жаворонков и др. М. : Из-во КМК, 2000. 537 с.
71. Иноятов Ф.Ш. Морфологические особенности изменений печени крыс различного пола при длительной инксикации хэрогенными токсикантами / Ф.Ш. Иноятов // Лікарська справа. 2004. № 34. С. 7883.
72. Ільїнська І.Ф. Апоптоз, апоцитоз та їх роль в імунній відповіді (аналітичний огляд) / І.Ф. Ільїнська // Лаб. діагностика. 2003. № 3. С. 6672.
73. Імунологія / А.Ю. Вершигори, Є.У. Пастер, Д.В. Колибо та ін. К. : Вища шк., 2005. С. 84 104.
74. Катехоламины, оксид азота и устойчивость к стрессорным повреждениям: влияние адаптации к гипоксии / М.Г. Пшенникова, Е.В. Попкова, Н.А. Бондаренко та ін. // Рос. физиол. журн. 2002. Т. 88, № 4. С. 485 495.
75. К вопросу об иммунотоксическом действии соединений тяжелых металлов / В.А. Стежка, Н.Н. Дмитруха, Т.Н. Покровская и др. // Соврем. пробл. токсикологии. 2003. № 1. С. 2228.
76. К вопросу о биологических маркерах экспозиции и биологических эффектов свинца на организм человека / В.А. Стежка, Ф.А. Оникиенко, И.В. Блакита, В.В. Михайлова // Актуальные вопросы гигиены, физиологии труда и профпатологии в промышленности. Кривой Рог, 1995. С. 30.
77. К клинике и лечению неврологических и абдоминальных нарушений при хронической свинцовой интоксикации / Г.М. Балан, И.В. Юрченко, Л.В. Игнатенко и др. // Соврем. пробл. токсикологии. 2002. № 2. С. 45 50.
78. Кімакович В.Й. Імунна система шлунковокишкового тракту в нормі та патології / В.Й. Кімакович, В.В. Чоп’як, О.В. Бродик. Тернопіль : Укрмедкнига, 1999. 100 с.
79. Коррекция миелопидом иммунодефицита у сотрудников промышленного предприятия, работающих со свинецсодержащими материалами / И.Д. Столяров, Р.П. Огурцов, М.В. Вотинцева и др. // Медицина труда и промышленная экология. 1998. № 12. С. 1824.
80. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. 2002. № 2. С. 7779.
81. Клінічна біохімія / Д.П. Бойків, Т.І. Бондарчук, О.Л. Іванків та ін. : за ред. О.Я. Склярова. К. : Медицина, 2006. 432 с.
82. Клінічні показники, біохімічні та імунологічні зміни у хворих на остеоартроз колінних суглобів : можливості корекції на основі глюкозаміну гідрохлориду / Л.С. Мхітарян, Г.О. Гавриленко, О.П. Проценко та ін. // www.unipharm.ua/img/_news/news2005-10-12.pdf.
83. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей / Н.А. Константинова М. : Медицина, 1996. 256 с.
84. Коркушко О.В. Деякі механізми розвитку ендотеліальної дисфункції при старінні / О.В. Коркушко, В.Ф. Сагач, В.Ю. Лішневська // Фізіол. журн. 2004. Т 50, № 2. С. 4348.
85. Коробов В.М. Роль оксиду азоту в регуляції транспорту газів / В.М. Коробов // Укр. біохім. журн. 2001. Т. 73, № 4. С. 13 18.
86. Королюк М.А., Иванова И.Г., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, И.Г. Иванова, И.Г. Майорова // Лаб. дело. 1988. № 1. С. 1619.
87. Костюк В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Ж.В. Ковалева // Вопр. мед. химии. 1990. № 2. С. 8891.
88. Комплексная гигиеническая оценка влияния загрязнения окружающей среды тяжелыми металлами на заболеваемость населения экокризисного региона Украины / С.В. Грищенко, М.Г. Степанова, Ш.Б. Брагин, В.А. Шамрай // Вестн. гигиены и эпидемиологии. 2003. Т. 7, № 1. С. 22 27.
89. Корекція унітіолом вільнорадикальних та енергозабезпечувальних процесів у щурів з токсичним ураженням печінки / Я.І. Гонський, Р.М. Кубант, М.М. Корда, О.В. Шуліга // Мед. хімія. 2002. Т. 4, № 1. С. 46 49.
90. К проблеме носительства тяжелых металлов / И.М. Трахтенберг, В.А. Тычинин, Ю.Н. Талакин и др. // Журн. АМН України. 1999. Т. 5, № 1. С. 8795.
91. Кравців Р.Й., Буцяк Г.А, Буцяк В.І. Токсичний ефект комбінованої дії солей важких металів на оргазізм щурів / Р.Й. Кравців, Г.А. Буцяк, В.І. Буця