СТАН ГІПОФІЗАРНО-ЯЄЧНИКОВОЇ СИСТЕМИ У ЖІНОК ФЕРТИЛЬНОГО ВІКУ ПІСЛЯ ТИРЕОЇДЕКТОМІЇ ТА РАДІОЙОДТЕРАПІЇ З ПРИВОДУ РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

Короткий опис

ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ім.В.П.КОМІСАРЕНКА
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

На правах рукопису

КУЧМЕНКО ТЕТЯНА МИХАЙЛІВНА

УДК: 616.441006.6089.87:615.849.2:616.432:618.11

СТАН ГІПОФІЗАРНО-ЯЄЧНИКОВОЇ СИСТЕМИ У ЖІНОК ФЕРТИЛЬНОГО ВІКУ ПІСЛЯ ТИРЕОЇДЕКТОМІЇ ТА РАДІОЙОДТЕРАПІЇ З ПРИВОДУ РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ
14.01.14-ендокринологія

Д и с е р т а ц і я
на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Наукові керівники:

Доктор мед. наук, професор,
член-кор. АМН України
ЕПШТЕЙН ОВСІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ

Доктор мед. наук
ХОМІНСЬКА ЗІНАЇДА БОРИСІВНА

Київ - 2007

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1 CТАН СИСТЕМИ ГІПОФІЗ-ЯЄЧНИКИ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ ПІСЛЯ ТИРЕОЇДЕКТОМІЇ ТА РАДІОЙОДТЕРАПІЇ З ПРИВОДУ РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ТА ШЛЯХИ ЙОГО КОРЕКЦІЇ (огляд літератури)

11

1.1.

Взаємозв’язок функціонального стану тиреоїдної та гіпофізарно-яєчникової систем у жінок фертильного віку в нормі та при патології щитоподібної залози

11

1.2.

Лікування раку щитоподібної залози та його вплив на ендокринну функцію яєчників у жінок фертильного віку

19

1.3.

Сучасний стан проблеми профілактики та лікування порушень менструальної функції у жінок, хворих на рак щитоподібної залози

26

РОЗДІЛ 2 МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

29

РОЗДІЛ 3 КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ

34

РОЗДІЛ 4 СТАН ГІПОФІЗАРНО-ЯЄЧНИКОВОЇ СИСТЕМИ У ЖІНОК, ОПЕРОВАНИХ З ПРИВОДУ РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

41

4.1.

Баланс гонадотропних та статевих гормонів в крові та характер їх секреції у жінок, хворих на рак щитоподібної залози, до тиреоїдектомії

41

4.2.

Гормональна забезпеченість менструального циклу у жінок через 6 тижнів після тиреоїдектомії

44

4.3.

Функціональний стан системи гіпофіз-яєчники через 6 місяців після тиреоїдектомії та радіойодтерапії

48

4.4.

Функціональний стан системи гіпофіз-яєчники через 1 рік після тиреоїдектомії та радіойодтерапії

51

4.5.

Секс-стероїдзв’язуючий глобулін у жінок фертильного віку після тиреоїдектомії з приводу раку щитоподібної залози

61

РОЗДІЛ 5 ОЦІНКА МЕНСТРУАЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ ЖІНОК, ПРООПЕРОВАНИХ З ПРИВОДУ РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ, ЗА ДАНИМИ ГОРМОНАЛЬНОЇ КОЛЬПОЦИТОДІАГНОСТИКИ

67

РОЗДІЛ 6 ОЦІНКА ОСОБЛИВОСТЕЙ УЛЬТРАЗВУКОВОЇ КАРТИНИ ВНУТРІШНІХ СТАТЕВИХ ОРГАНІВ У ЖІНОК, ХВОРИХ НА РАК ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

78

РОЗДІЛ 7 ШЛЯХИ КОРЕКЦІЇ ВИЯВЛЕНИХ ПОРУШЕНЬ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ СИСТЕМИ ГІПОФІЗ- ЯЄЧНИКИ

85

7.1.

Вплив лікувально-профілактичного комплексу на стан системи гіпофіз-яєчники у жінок, прооперованих з приводу раку щитоподібної залози

85

7.2.

Вплив рекомбінантного тиреотропного гормону людини (тирогену) на гормональні характеристики менструального циклу жінок після тиреоїдектомії з приводу раку щитоподібної залози

101

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

104

ВИСНОВКИ

115

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

117

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

118

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ДТМ довжина тіла матки
ДШМ довжина шийки матки
ЕІ індекс еозинофілії
Е2 естрадіол
131І радіоактивний ізотоп йоду
ІД індекс дозрівання
КІ каріопікнотичний індекс
ЛГ лютеїнізуючий гормон гіпофізу, лютропін
МЦ менструальний цикл
П прогестерон
ПЗРМ передньо-задній розмір матки
Прл пролактин
РЩЗ рак щитоподібної залози
СЗГ секс-стероїдзв’язуючий глобулін
Т тестостерон
Т3 трийодтиронін
Т4 тетрайодтиронін, тироксин
ТЛ тироліберін
ТТГ тиреотропний гормон гіпофізу
УЗД ультразвукове дослідження
ФСГ фолікулостимулюючий гормон гіпофізу
ШМК швидкість метаболічного кліренсу
ШТМ ширина тіла матки
ЩЗ щитоподібна залоза

ВСТУП

Актуальність теми
Одним з найбільш значних наслідків аварії на Чорнобильській АЕС є значне зростання радіоіндукованої патології щитоподібної залози (ЩЗ), зокрема диференційованого раку щитоподібної залози (РЩЗ), особливо у дітей та підлітків [1]. Так, якщо за передаварійний п’ятирічній період (1981-1986 р.р.) в Україні з приводу РЩЗ було прооперовано 59 дітей та підлітків віком до 18 років, то за післяаварійні роки (1986-2006 р.р.) кількість прооперованих зросла до 3901 хворих [2], з них 2650 жінок репродуктивного віку, яким на момент аварії на ЧАЕС було від 0 до 18 років.
На сьогоднішній день удосконалення діагностики, техніки оперативного втручання та подальшої терапії дозволяє продовжити повноцінне життя таким хворим на багато десятиліть [3, 4, 5]. Невід’ємною складовою якості життя молодої жінки є можливість реалізації материнства, тому збереження репродуктивного здоров’я молодої жінки постає актуальною медико-соціальною проблемою [6, 7].
За сучасними поглядами жінкам після радикального лікування диференційованого РЩЗ можна планувати та зберігати вагітність, проте це можливо не раніше, ніж через 1 рік після останньої радіойодтерапії за умови відсутності рецидивів захворювання, оскільки ризик виникнення генетичних аномалій після прийому 131І виключається після одного року спостереження [7, 8].
Дослідження низки авторів [9, 10, 11] свідчать про можливість народження здорової дитини без генетичних аномалій у жінок після радикального і комбінованого лікування РЩЗ.
Проте, накопичений натепер досвід свідчить про значний відсоток акушерських та перинатальних ускладнень, який у жінок після тиреоїдектомії перевищує в 2,5-3,2 рази показники в групі здорових жінок [6, 12, 13].
За результатами дослідженнь Сesarelli C. et al. [14], радіойодтерапія може спричиняти пошкоджуючий вплив на фолікулярний апарат яєчників, прискорювати процес атрезії фолікулів, сприяти скороченню фертильного періоду у жінок, настанню ранньої менопаузи.
Дані літератури про вплив тиреоїдектомії, радіойодтерапії та наступної супресивної терапії тиреоїдними гормонами на гіпофізарно-яєчникову систему у жінок репродуктивного віку мають поодинокий характер і присвячені переважно дослідженню перебігу вагітності. Роботи, що характеризують гормональну забезпеченість менструального циклу в перший рік після радикального лікування диференційованого РЩЗ у таких жінок, взагалі відсутні. Взаємозв’язок гормональних показників та ультрасонографічної структури яєчників та матки впродовж першого року після тиреоїдектомії також досі не вивчався. Не розроблено заходів щодо попередження можливих функціональних порушень репродуктивної системи в процесі лікування основного захворювання. В той же час, своєчасна діагностика та профілактика порушень функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи, починаючи з перших тижнів після тиреоїдектомії, є необхідною умовою збереження репродуктивного здоров’я жінки та забезпечення її повноцінної соціальної та психологічної адаптації.
Відсутність наукових робіт, які висвітлювали б стан системи гіпофіз-яєчники у молодих жінок після тиреоїдектомії та радіойодтерапії з приводу РЩЗ, збільшення числа таких пацієнток з кожним роком, пошук можливостей використання лікувально-профілактичних заходів щодо збереження та корекції гормональної та гермінативної функції яєчників спонукали до проведення даного дослідження.
Зв’язок роботи з планом наукових праць установи. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України і є фрагментом теми: Рак щитоподібної залози у молодих хворих: передопераційна діагностика та довгостроковий післяопераційний нагляд” (№ державної реєстрації 0105U000737, шифр теми № 446).
Мета дослідження: визначити стан гіпофізарно-яєчникової системи у молодих жінок після тиреоїдектомії та радіойодтерапії з приводу РЩЗ та попередити його порушення шляхом розробки лікувально-профілактичних заходів на підставі вивчення гормональної забезпеченості менструального циклу впродовж першого року після операції.
Основні задачі дослідження:
1. Вивчити вміст гормонів гіпофіза: лютеотропного (ЛГ), фолікулостимулюючого (ФСГ), пролактину (Прл), тиреотропного (ТТГ) в сироватці крові у жінок до тиреоїдектомії, перед радіойодтерапією та після радіойодтерапії впродовж першого року після тиреоїдектомії в динаміці менструального циклу.
2. Вивчити рівень статевих гормонів: естрадіолу (Е2), прогестерону (П), тестостерону (Т) та секс-стероїдзв’язуючого глобуліну (СЗГ) в сироватці крові у жінок до тиреоїдектомії, перед радіойодтерапією та після радіойодтерапії впродовж першого року після тиреоїдектомії в динаміці менструального циклу.
3. Оцінити результати гормонального кольпоцитологічного дослідження в динаміці менструального циклу у обстежених жінок.
4. Провести УЗД матки та яєчників пацієнткам в динаміці менструального циклу впродовж першого року після тиреоїдектомії.
5. Розробити комплекс лікувально-профілактичних заходів для попередження виникнення та корекції виявлених порушень менструальної функції у обстежених жінок.
Об’єкт дослідження функціональний стан системи гіпофіз-яєчники у жінок, прооперованих з приводу диференційованої карциноми ЩЗ, в перший рік після тиреоїдектомії та радіойодтерапії.
Предмет дослідження баланс гонадотропних та статевих гормонів та ритм їх секреції в сироватці крові у жінок фертильного віку в перший рік після тиреоїдектомії в різні періоди обстеження та лікування.
Методи дослідження клінічні, інструментальні, радіоімунологічні, цитологічні, математично-статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
1. Вперше за даними вмісту гонадотропних та статевих гормонів в сироватці крові молодих жінок, прооперованих з приводу диференційованого РЩЗ, визначено вплив тиреоїдектомії та наступної радіойодтерапії на стан гіпофізарно-яєчникової системи, як провідної ланки ендокринної регуляції менструальної функції жінки.
2. Встановлено порушення циклічної функції гіпофізарно-яєчникової системи та принципу зворотного зв’язку в регуляції менструального циклу, які проявляються змінами вмісту та ритму секреції гонадотропних та статевих гормонів в крові, порушенням процесів фолікуло- та лютеогенезу, ановуляцією. В динаміці першого року після тиреоїдектомії гормональний дизбаланс поглиблюється.
3. Визначено структурні зміни яєчників та матки за даними ультрасонографії та їх взаємозв’язок із вмістом статевих та гонадотропних гормонів в крові в післяопераційний період в стані гіпотиреозу та на тлі супресивної терапії РЩЗ препаратами лівотироксину.
4. Розроблено комплекс лікувальних заходів та доведено його ефективність для попередження та корекції порушень гормональної забезпеченості менструального циклу та ритму секреції гонадотропних та статевих гормонів у жінок після лікування РЩЗ.
5. Показано позитивний вплив рекомбінантного тиротропіну людини (тирогену) на циклічну секрецію гонадотропних та статевих гормонів у жінок, прооперованих з приводу диференційованого РЩЗ.
Практичне значення одержаних результатів.
1. Отримані результати дослідження стану гіпофізарно-яєчникової системи у жінок фертильного віку після тиреоїдектомії та радіойодтерапії з приводу диференційованого РЩЗ і встановлені особливості гормональної забезпеченості менструального циклу впродовж першого року після операції є підставою для розробки відповідної корегуючої терапії.
2. Визначено ультразвукові критерії порушення фолікуло- та лютеогенезу і встановлено їх взаємозв’язок з гормональними показниками функціонального стану системи гіпофіз-яєчники у жінок, прооперованих з приводу диференційованого РЩЗ.
3. Розроблено та впроваджено в практику відділення радіойодтерапії Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України спосіб профілактики та лікування порушень менструального циклу у молодих жінок репродуктивного віку після тиреоїдектомії з наступною радіойодтерапією.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук за темою наукового дослідження, розроблено схему спостереження. Самостійно проводилось клінічне та інструментальне обстеження хворих із застосуванням УЗД, забір матеріалу для лабораторних досліджень та їх аналіз. Розроблено комплекс лікувальних заходів для попередження і корекції порушень менструального циклу у молодих жінок після радикального лікування РЩЗ та оцінена його ефективність. Автором проведено статистичну обробку даних, аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовано висновки, обгрунтовано практичні рекомендації. Частину досліджень, а саме гормональну кольпоцитодіагностику, виконано в лабораторії ендокринології Державної установи Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м.Київ) під керівництвом завідувача лабораторії, д.м.н. Хомінської З.Б.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені, обговорені та отримали позитивну оцінку фахівців на науково-практичній конференції 20 років після Чорнобильської катастрофи” (м.Київ, 26-27 квітня 2006 року), Всеукраїнській науково-практичній конференції Актуальні питання сучасного акушерства” (м.Тернопіль, 20-22 травня 2006 року), конференції молодих вчених Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України Актуальні питання акушерства, педіатрії та гінекології” (м.Київ, 29 червня 2006 року), VII з’їзді ендокринологів (м.Київ, 15-18 травня 2007 року).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць: 6 статей у фахових наукових виданнях, затверджених переліком ВАК України, 1 тези у матеріалах VII з’їзду ендокринологів України, одержано 1 деклараційний патент України Спосіб профілактики та лікування порушень менструального циклу у молодих жінок репродуктивного віку після тиреоїдектомії з подальшою радіойодтерапією” №70270А, А61К31/00, А61К31/355, А61К31/375, А61К31/44.

Список літератури

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено нове вирішення актуального питання сучасної ендокринології визначення та корекція порушень гіпофізарно-яєчникової системи у жінок репродуктивного віку, прооперованих з приводу раку щитоподібної залози, на підставі вивчення ритму секреції та вмісту в крові гонадотропних та статевих гормонів та оптимізації тактики ведення таких пацієнток в перший рік після тиреоїдектомії та радіойодтерапії.
2. Тиреоїдектомія з наступним станом гіпотиреозу супроводжується порушенням ритму секреції гонадотропних і статевих гормонів, зсувом преовуляторного підйому концентрації гонадотропінів та естрадіолу в крові до 21 дня циклу з одночасним зниженням рівня прогестерону, що репрезентує недостатність другої фази циклу.
3. Після радіойоддіагностики та радіойодтерапії на тлі призначення супресивних доз тиреоїдних гормонів, відмічається монотонна секреція гонадотропних та статевих гормонів, значне підвищення концентрації естрадіолу (в 1,8 рази) у другу фазу циклу з вірогідним зниженням рівня прогестерону в крові (в 3,2 рази) відносно доопераційних показників, порушення розвитку домінантного фолікула, жовтого тіла та ановуляція.
3. Результати гормонального кольпоцитологічного аналізу репрезентують зменшення кількості нормальних овуляторних циклів з 82% перед тиреоїдектомією до 8 % через 1 рік після операції з одночасним збільшенням кількості патологічних циклів з 18 % до 92 %, що відповідає даним кількісного визначення гормонів в крові.
4. В патогенезі порушень гіпофізарно-яєчникових взаємозв’язків у жінок, прооперованих з приводу раку щитоподібної залози, певна роль належить гіперандрогенії, обумовленій постійним підвищенням концентрації тестостерону та зниженням вмісту секс-стероїдзв’язуючого глобуліну в крові, а також гіперпролактинемії, що має місце у 20 % обстежених в перші тижні після тиреоїдектомії в стані гіпотиреозу.
5. Ультразвукове дослідження яєчників свідчить про порушення процесів фолікуло- та лютеогенезу: через 1 рік після тиреоїдектомії неповноцінність дозрівання фолікула без досягнення ним преовуляторної стадії має місце у 40,1 % жінок, лютеїнізація неовульованого фолікула у 10,2 %, фолікулярні кісти у 7,3 %, зменшення розмірів та зміна структури жовтого тіла у 24,8 % обстежених.
5. Використання рекомбінантного тиреотропного гормону людини (тирогену) дозволяє уникнути відміни супресивної терапії та розвитку гіпотиреозу перед діагностичним скануванням і сприяє збереженню циклічного характеру секреції статевих та гонадотропних гормонів.
7. Призначення розробленого лікувального комплексу, спрямованого на стабілізацію клітинних мембран, антиоксидантний захист, покращення процесів стероїдогенезу, відтворення циклічного ритму секреції гормонів та покращення функціонального стану гепатоцитів, позитивно впливає на функціональний стан системи гіпофіз-яєчники, нормалізує ритм секреції гонадотропних та статевих гормонів, сприяє зниженню гіперандрогенії. Число нормальних овуляторних циклів через 1 рік після тиреоїдектомії за умов використання комплексу збільшується з 10 % до 50 %, а кількість ановуляторних циклів зменшується з 35 % до 10 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для своєчасного визначення порушень функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи у жінок репродуктивного віку, хворих на РЩЗ, рекомендовано проводити гормональний моніторинг гонадотропних (ФСГ, ЛГ, Прл) та статевих (Е2, П, Т) гормонів, або гормональне кольпоцитологічне дослідження з урахуванням фаз менструального циклу, за слідуючою схемою:
а) перед тиреоїдектомією з приводу РЩЗ,
б) через 6 тижнів після тиреоїдектомії,
в) через 6 місяців після тиреоїдектомії,
г) через 12 місяців після тиреоїдектомії.
2. УЗД яєчників доцільно використовувати як самостійний або додатковий до гормонального обстеження метод щодо візуалізації характеру та ступеня порушень фолікуло- та лютеогенезу і проводити усім жінкам репродуктивного віку, хворим на РЩЗ, з метою профілактики та корекції порушень функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи.
3. Жінкам, прооперованим з приводу диференційованої карциноми ЩЗ і лікованим 131І, рекомендовано призначення лікувального комплексу, який включає аскорбінову та фолієву кислоти, гранули кверцетину з пектином, метіонін, токоферолу ацетат.
5. Збереженню циклічного характеру секреції статевих та гонадотропних гормонів сприяє проведення сканування з 131І без відміни гормонів ЩЗ за умови використання рекомбінантного ТТГ людини (тирогену), що дозволяє уникнути розвитку стану вираженого гіпотиреозу при збереженні високого рівня ТТГ в сироватці крові, необхідного для адекватної радіойоддіагностики.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Tronko N., Bogdanova T., Bolshova E. et al. Thyroid cancer in children in Ukraine // 1st Internat. Conf. Of the EC, Belarus, Russian Feder. & Ukraine on the radiol. Consequences of the Chernobyl accident (18-22.03.1996). Minsk, 1996.
2. Богданова Т.И., Терещенко В.П., Ліхтарьов І.А. та ін. Динаміка захворюваності на рак щитоподібної залози в Україні після Чорнобильської катастрофи та морфологічна характеристика карцином (1986-2005) // Ендокринологія.2007.Т.12(додаток).Матеріали VII з’їзду ендокринологів України, Київ, 15-18 травня.С.10.
3. Пинчера А., Малинаро Э., Агатэ Л. и др. Лечение и протокол ведения радиационно-индуцированного рака щитовидной железы // Междун. Журн. Радиац. Мед. 1999.-№3-4.С.35-43.
4. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є. та ін. Досвід хірургічного лікування злоякісних новоутворень щитовидної залози у дітей та підлітків // Ендокринологія.1996.-Т.1, №1.-С.41-48.
5. Славнов В.Н., Марков В.В., Большова Е.В. и др. Радиоиммунологический анализ опухолевых маркеров в диагностике опухолей щитовидной железы у детей // Мед. радиол. и рад. безопасность.1996.- №2.-С.40-43.
6. Эпштейн Е. В., Дашкевич В. Е., Олейник В. А., Давыдова Ю. В., Кучменко Т. М. Дифференцированный рак щитовидной железы: беременность и роды // Здоровье женщины.-2004.-№3.-С. 63-66.
7. Cassara D., Rubello D., Saladini G. et al. Pregnancy after high therapeutic doses of iodine-131 in differentiated thyroid cancer: potential risks and recomendations // Eur. J. Nuclear Med.-1993. -V. 20.-N3.-P.192-194.
8. Gutierrez S., Carbonell E., Galofrea P. et al. A cytogenetic follov-up study of thyroid cancer patients treated with 131I. // Cancer Lett.- 1995.-V.91.-N2.-P.199-204.
9. Rotondi M., Caccavale c., Di Serio C. et al. Successful outcame of pregnancy in a thyroidectomized-parathyroidectomized young woman affected by severe hypothyroidism // Thyroid.1999.V.9.-N10.P.1037-1040.
10. Lin J.D., Wang H.S.,Weng H.F. et al. Outcame of pregnancy after radioactive iodine treatment for well differentiated thyroid carcinomas // J. Endocrinil. Invest.1998.V.21.-N10.P.662-667.
11. Moosa M., Mazzaferri E.L. Outcame of differentiated thyroid cancer diagnosed in pregnant woman // Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-V. 82.-N9.-P. 2862-2866.
12. Dottorini M.E. Genetik risk assessment after 131I exposure: an opportunity and obligation for nuclear medicine [ edditirial; comment] // Nucl. Med.-1996.-V. 37.-P. 612-615.
13. Galanti M.R., Lambe M., Ekbom A. et al. Parity and risk of thyroid cancer: a nested case-control study of a nationwide Swedish cohort // Canser Cases and Control.-1995.-V. 6.-P. 37-44.
14. Cesarelli C., Bencivelli W., Morciano D. et al. 131I therapy for differentiated thyroid cancer leads to an earlier onset of menopause: resolts of a retrospective study // Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-V.86.-N8.-P.3512-3515.
15. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Коваленко А.Е. Хирургическое лечение рака щитовидной железы у пациентов детского и подросткового возраста // Ендокринологія.-Т.11.№2.-С.258.
16. Katoh K., Sass J., Kurihara H. et al. Multiple thyroid involvement (intraglandular metastasis) in pappulary thyroid carcinoma: a clinicopathologic study of 105 consecutive patients // Cancer.-1992.-V.70.-P.1583-1590.
17. O¢Doherty M.J., Coakley A.J. Drug Therapy alternatives in the treatment of thyroid cancer // Drugs.-1998.-V.55.-N6.-P.801-812.
18. Воронецкий И. Б. Лечение рака щитовидной железы // Мед. радиология.1990.Т.35.№1.С. 53-57.
19. Ковальчук А.В., Корпачов В.В. Ефективність комбінованої терапії тироксином і тріаканою (тиратриколом) у хворих на диференційований рак щитоподібної залози після тиреоїдектомії // Ендокринологія.2001.Т.6.№ 1. С.4-11.
20. Козак О.В. Оптимізація радіойодтерапії диференційованого раку щитоподібної залози на основі аналізу індивідуальних параметрів розподілу 131І в тиреоїдній тканині. Автореф. дис. канд. біол. наук.К.: 2003. 15 с.
21. Матящук С.И., Эпштейн Е.В. Стратегия и тактика лечения больных с узловой патологией щитовидной железы // Ліки України.2005.№2.С.42-45.
22. Шишкина В.В., Чеботарева Э.Д., Джужа Д.А., Синюта Б.Ф. Эффективность радиойодтерапии больных с дифференцированным раком щитовидной железы в разные сроки после выполнения тиреоидэктомии // Клінічна хірургія.2002.№ 9.С.47-50.
23. Давидова Ю.В. Преконцептуальне консультування у жінок з пухлинами щитовидної залози // Педіатрія, акушерство та гінекологія.2003.№ 5.С. 100-103.
24. Епштейн О. В., Хомінська З. Б., Кучменко Т. М. Особливості менструальної жункції жінок, оперованих з приводу раку щитоподібної залози // Педіатрія, акушерство та гінекологія.2003.№2.С. 97-100.
25. Руднев С.В., Волобуев А.И., Адамян Л.В. и др. Состояние щитовидной железы у больных доброкачественными опухолями и гиперпластическими процесами женских половых органов // Акушерство и гинекология.2000.№3.С.41-43.
26. Подольський В.В., Козарь В.Я. Клініко-епідеміологічна характеристика стану репродуктивного здоров’я жінок фертильного віку, мешканок сільськогосподарського регіону України, ендемічного за нестачею йоду // Вісник наукових досліджень.2005.№1.С. 31-35.
27. Хашаева Т. Х., Эседова А. Е. Клинические особенности и гипофизарно-яичниковый статус у женщин с ендемическим зобом и гипотиреозом в перименопаузе // Акушерство и гинекология.2004.№6.С. 17-20.
28. Ломага Ю.Ю., Палатна С.І., Горзов А.А. та ін. Реабілітація в умовах жіночої консультації репродуктивного здоров’я жінок з внутрішньоматковою загибеллю плода в анамнезі та з природною нестачею йоду // Здоровье женщины.2004.№2.С. 77-79.
29. Чайченко Г.М., Цибенко В.О., Сокур В.Д. Фізіологія людини і тварин. К.: Вища школа.2003. 463с.
30.Ходжаева Ш. Гормональный статус женщины переходного возраста в зависимости от состояния щитовидной железы // Материалы III съезда акушеров-гинекологов Узбекистана, Ташкент, 17-19 декабря 1990 г.-Ташкент.-1990.-С.264-265.
31. Grossman C.M., Morton W.E., Nussbaum R.H. Hupothyroidism and spontaneous abortions among Hanford, Washington, downwinders // Arch. of Envar. Health.1996.V.51.№ 3.Р.175-176.
32. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы.М.:Мир.1989.С.274-314.
33. Демина Т.Н. Состояние репродуктивной системы у больных с нарушением функции щитовидной железы // Вест. новых мед. технологий.1998.Т.5.№ 2.С. 45-48.
34. Inzucchi S.E., Burrow G.N. The thyroid gland and reproduction. In: Reproductive Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders.1999.P. 413-435.
35. Лавин Н. Эндокринология. М.:Практика.1999.1128 с.
36. Балаболкин М.И. Эндокринология.М.:Универсум паблишинг.1998.582с.
37. Кандор В.И. Заболевания щитовидной железы // Руководство по клинической ендокринологии /Под ред. Старковой Н.Т. Санкт-Петербург.: Питер.1996.С.115-120.
38. Ефимов А.С., Боднар П.Н., Зелинский Б.А. Эндокринология.К.:Вища школа.1983.328 с.
39. Clinoer D., De Nayer P., Bourdoux P. et al. Regulation of maternal thyroid during pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1990.-V.71.№2.-P.276-287.
40. Wakim AN, Polizotto SL, Buffo MJ. et al. Thyroid hormones in human follicular fluid and thyroid hormone receptors in human granulosa cells. // Fertil Steril..1993.V.59.N6.P.1187-1190.
41. Татарчук Т.Ф. Фактори ризику, клініка, діагностика, профілактика та лікування ранньої менопаузи / Автореф. дис. ... докт. мед. наук.-К.: 1998.-38с.
42. Lipsett M.B. Стероидные гормоны // Репродуктивная эндокринология. / Под ред. С.С.К.Йена, Р.Б.Джаффе. М.: Медицина.1998.С.193-211.
43. Pfaff D.W., Kow L.M., Zhu Y.S., et al. Hypothalamic cellular and molecular mechanisms helping to satisfy axiomatic requirements for reproduction // Neuroendocrinology.- 1996.-V.8.-P.325-336.
44. Goldman S, Dirnfeld M, Abramovici H. et al. Triiodothyronine and follicle-stimulating hormone, alone and additively together, stimulate production of the tissue inhibitor of metalloproteinases-1in cultured human luteinized granulosa cells. // J Clin Endocrinol Metab.1997.V.82.N.6.P.1869-1873.
45. Wakim AN, Polizotto SL, Burholt DR. Augmentation by thyroxine of human granulosa cell gonadotrophin-induced steroidogenesis. // Hum. Reprod.1995.V.10.N11.P.2845-2848.
46. Wakim AN, Polizotto SL, Burholt DR. Influence of thyroxine on human granulosa cell steroidogenesis in vitro. // J Assist Reprod Genet.1995.V.12.N.4.P.274-277.
47. Kletzky O.A., Nakamura R.M., Thorneycroft I.H. Log-normal distribution of gonadotropins and ovarian steroid values in the normal menstrual cycle // Am. J. Obstet. Gynec.1975.V.121.P.688-694.
48. Zhang SS, Carrillo AJ, Darling DS. Expression of multiple thyroid hormone receptor mRNAs in human oocytes, cumulus cells, and granulosa cells. // Mol Hum Reprod.1997.V.3.N.7.P.555-562.
49. Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Исламова А.О. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения репродуктивной системы женщины // Эндокринная гинекология (клинические очерки).К.: Заповіт.2003.С.200-216.
50. Slap G.D. Menstrual disorders in adolescence // Best. Preact. Res. Clin. Obstet. Gyneac.2003.№ 1.P.75-92.
51. Овсянникова Т.В. Пролактин и репродуктивная функция женщины // Гинекологическая эндокринология / В.Н.Серов., В.Н.Прилепская, Т.В.Овсянникова. М.: МЕДпресс-информ.2006.С.50-69.
52. Pernasetti F., Caccavelli L., Van de Weerdt C. Thyroid hormon inhibits the human prolactin gene promoter by interfering with activating protein-1 and estrogen stimulationg // Mol. Endocrinol.-1997.-V.11.-P.986-996.
53. Rosner W. The binding of steroid hormones in human serum // Trase components of plasma, isolation and clinical significance. Inc. New York. 1976. P.377-378.
54. Ben-Rafael Z., Strauss J., Arendash-Durand B. et al. Changes in Thyroid function tests and sex hormon binding globulin assotiated with treatment by gonadotropin // Fertil. Steril.1987.V.48.N2.P.318-320.
55. Dumolin S.C., Perret B.P., Bennet A.P. et al. Opposite effects of thyroid hormones on binding protein for steroid hormones (sex hormone binding globulin and corticosteroid binding globulin) in humans // Eur. J. Endocrinol.1995.V.133.N3.P.381-386.
56. Diaz L., Queipo G., Carino C. et al. Biologically active steroide and thyroid hormones stimulate secretion of sex hormone binding globulin by human term placenta in culture // Arch. Med. Res. 1997.V.28.N1.P.29-36.
57. Brente G., Schniman M., Gurfinkiel M. et al. Variation of sex hormone binding globulin in thyroid disfunction // Thyroid.1999.V.9.N3.P.273-277.
58. Hampl R., Kancheva R., Hill M. et al. Interpretation of sex hormone binding globulin levels in thyroid disorders // Thyroid.2003.V.3.N8.P.755-760.
59. Vermeulen A., Storia T., Verdonck L. The apparent free testosterone concentration, an index of androgenisity // J. Clin. Endocrinol. Metab.1981.V.33.P.759-766.
60. Овсянникова Т.В. Гиперандрогения в гинекологии // Гинекологическая ендокринология / В.Н.Серов, В.Н.Прилепская, Т.В.Овсянникова. М.: МЕДпресс-информ.2006.C.125-158.
61. Чайка В.К., Корнієнко С.М., Носенко О.М. та ін. Гормональний профіль сироватки периферійної крові та фолікулярної рідини у пацієнток з синдромом Штейна-Левенталя // Педіатрія, акушерство та гінекологія.2003.№2.C.80-83.
62. Трушкевич О.О. Сучасні аспекти синдрому гіперандрогенної дисфункції у дівчаток-підлітків // Педіатрія, акушерство та гінекологія.2005.№4.C.103-105.
63. Татарчук Т.Ф., Олейник В.А., Мамонова Т.О. Репродуктивная система женщин и нарушения функций щитовидной железы // Вісник асоціації акуш. та гінек.2000.Т.4.№9.С.16-24.
64. Sridhar GR, Nagamani G. Hypothyroidism presenting with polycystic ovary syndrome. // J. Assoc. Physicians India.1993.V.41.N11.P.761-762.
65. Yen S.S.C. Chronic anovulation caused by peripheral endocrine disorders. / Reproductive Endocrinology: Philadelphia, WB Saunders.1999.P. 479-515.
66. Wurfel W.Thyroid regulation pathways and its effect on human luteal function. // Gynakol Geburtshilfliche Rundsch.1992.V.32.N3.145-50.
67. Maruo T., Katayama K., Barnea E.R. et al. A role for thyroid hormone in the induction of ovulation and corpus luteum function // Horm Res.1992.V.37.N1.P.12-18.
68. Dellovade T.L., Zhu Y.S., Pfaff D.W. Thyroid hormons and estrogen affect oxitocin gene expression in hypothalamic neurons // Neuroendocrinology.-1999.-V.11.-P.1-10.
69. Барроу Дж. Н. Щитовидная железа и репродукция // Репродуктивная ендокринология.Т.1. / Пер. С англ. Под ред С.С.Йена, Р.Б.Джеффе.М.:Медицина.1998.-С.587-611.
70. Burrow G.N. Thyroid function and hyperfunction during gestation // Endocr. Rev.1993.V.14.P.194.
71. Мельниченко Г.А., Фадеев В. В.. Дедов И. И. Заболевания щитовидной железы во время беременности. Диагностика, лечение, профилактика.М.: МедЭкспертПресс.2003.48с.
72. Паньків В. І. Захворювання щитовидної залози. Чернівці: БДМА.2003.258с.
73. Becks G. P., Burrou G.N. Thyroid disease and pregnancy // Med. Clin. North Am.-1991.-V.75.№1.P.121-150.
74. Бескровный С.В. Состояние гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы у женщин с бесплодием, обусловленным гипофункцией щитовидной железы. Автореф. дис. канд. мед. наук.Л.,1981.22с.
75. Кулакова В.И., Прилепская В.Н. Практическая гинекология.М.: МЕДпресс-информ.2001.715 с.
76. Станкевич В.В. Диагностика патологии молочных желез и щитовидной железы в пубертатном периоде // Репродуктивное здоровье женщины.2003.Т2.№14.С. 74-76.
77. Варламова Т.М. Состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у девочек пре- и пубертатного возраста с диффузным токсическим зобом. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.,1986.24 с.
78. Платонова О.В. Диференційований підхід до використання контрацепції у жінок з тиреоїдною патологією. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. К., 2002. 20 с.
79. Грицько М.І. Гормонально-імунологічні аспекти гомеостазу в дівчат-підлітків з ювенільними матковими кровотечами і тиреопатіями // Буковинський мед. вісник.2004.Т.8.№ 2.С.42-45.
80. Дубчак А.Є., Мілєвський О.В. Гіперпластичні процеси ендометрія та функціональний стан щитоподібної залози у жінок із неплідністю // Одеський мед. журн.2003.Т.4.N78.С.31-33.
81. Вдовиченко Ю.П., Баскаков П.М., Глазкова І.Б. Морфофункціональний стан щитовидної залози при патології ендометрія в пременопаузальному періоді // Акуш. та гінек.2003.№ 5.С. 103-105.
82. Глазкова І.Б. Особливості структури і функцій щитоподібної залози при патології ендометрія у пременопаузальному періоді // Одеський мед. журнал.2003.Т5.№79.С.59-60.
83. Стрижова Н.В., Мельниченко Г.А., Чеботникова Т.В., Лысенко О.Н. и др. Функциональное состояние щитовидной железы у больных с патологией эндометрия в пременопаузе // Акуш. и гинек.2002.№ 5.С. 24-28.
84. Родзаевская Е.Б. Морфологические нарушения овогенеза при йодзависимой трансформации щитовидной железы в эксперименте // Архив патологии.2002.№2.С.10-13.
85. Куріліна Т.В., Давидова Ю.В. Особливості динаміки гіпофізарно-тироїдних гормонів у новонароджених від матерів з хірургічною патологією щитовидної залози // Пед., акуш. та гінек.2003.№6.С. 90-91.
86. Ломага Ю.Ю. Стан щитоподібної залози і репродуктивної системи в жінок із внутрішньоматковою загибеллю плода в анамнезі в умовах природного дефициту йоду // Буковинський мед. вісник.2003.Т.7.№3.52-54.
87. Щербаков А.Ю. Патогенетичне обґрунтування лікування невиношування вагітності при захворюваннях щитовидної залози // Педіатрія, акушерство та гінекологія.2001.№ 1.С. 76-79.
88. Щербаков А.Ю. Профілактика невиношування вагітності у жінок із захворюваннями щитовидної залози // Педіатрія, акушерство та гінекологія.2001.№4.С.103-105.
89. Щербаков В.Ю. Гормональный профиль беременных с эутиреоидной гиперплазией щитовидной железы // Укр. мед. альманах.2004.Т.7.№3.С.164-165.
90. Бурумкулова Ф.Ф., Герасимова Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность // Пробл. эндокринол.1998.Т.44.№2.С.27-32.
91. Коваленко Т.В., Щеплягина Л.А. Тиреоидный гомеостаз в системе мать-плацента-плод-новорожденный в норме и в условиях йодной недостаточности // Рос. пед. журн.2003.№1.С.46-48.
92. Дашкевич В.Е., Давыдова Ю.В., Михайленко Е.Е. Опыт применения сермиона для коррекции состояния плода у беременных, оперированных на щитовидной железе // Вісник асоц. акуш. та гінек.2000.№4(9).С.25-28.
93. Дашкевич В.Є., Давидова Ю.В., Коломійченко Т.В. Функція фето-плацентарного комплексу з урахуванням інтегральної оцінки стану тиреоїдного гомеостазу у вагітних жінок, які зазнали радіаційного впливу в дитячому та підлітковому віці // Перинатологія та педіатрія.2000.№3.С.5-8.
94. Новикова О.О. Становления лактації та якісний склад молока у жінок із захворюваннями щитовидної залози. Автореф. дис. ... канд. мед. наук.Харків, 2001.16с.
95. Vermiglio F, Lo Presti VP, Castagna M. et al. Increased risk of maternal thyroid failure with pregnancy progression in an iodine deficient area with major iodine deficiency disorders // Thyroid.-1999.-V.9.№1.-P.19-24.
96. Потин В.В., Юхлова Н.А., Бескровный С.В. и др. Патология щитовидной железы и репродуктивная система женщины // Пробл. эндокринологии.1989.№1.С.44-48.
97. Соснова Е.А. Роль щитовидной железы в системе репродукции женщины // Пробл. эндокринологии.1989.№4.С.6-11.
98. Тотоян Э. С. Репродуктивная функция женщины при патологии щитовидной железы // Акушерство и гинекология.1994.№4.С.8-11.
99. Kato K, Mostafa MH, Mann K. et al. Human chorionic gonadotropin exhibits normal biological activity in patients with recurrent pregnancy loss. // Gynecologycal Endocrinology.2002.V.16.N3.P.1791-86.
100. Тронько Н.Д., Богуславский В.П., Присяжнюк А.Е., Большова Е.В. Частота рака щитовидной железы и ее эпидемиологические детерминанты: роль ионизирующего излучения // Проблемы ендокринологии.1994.Т40, №3.С.55-58.
101. Богданова Т.И. Статистика и морфологическая характеристика рака щитовидной железы у детей и подростков Украины после аварии на Чернобыльской АЭС // Ендокринологія.-1996.-Т.1, №1.-С.49-63.
102. Leenhardt L, Aurengo A. Post-Chernobyl thyroid carcinoma in children // Clin. Endocrinol. Metab.-2000.-V.14.-N4.-P.667-677
103. Олейник В. А. Щитовидна залоза та наслідки аварії на ЧАЕС // Лікування та діагностика.-1996.-№1.-С. 41-44.
104. Шлюмберже М., Пачини Ф. Опухоли щитовидной железы. Nuchon.-1999.-345с.
105. Schneider A.B., Ron E. Облучение и рак щитовидной железы: итоги 46-летних исследований // Болезни щитовидной железы / Под ред. Бравермана Л.И.М.: Медицина.2000.С.288-312.
106. Parker S.L., Tong T., Bolden S. et al. Cancer statistics // Cancer J. Clin.1999.V.46.P.5-27.
107. Sherman S.I. Thyroid cancer // Lanset.2003.V.361.P.501-511.
108. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Лиснянский И.Е. и др. Генетические аспекты рака щитовидной железы // Проблемы эндокринол.2002.Т.48.№4.С.16-20.
109. Полякова О.М., Божок Ю.М. В-клітини щитоподібної залози людини: відоме та невирішені проблеми (огляд літератури та власні дані) // Ендокринологія.Т.11.№2.С.225-235.
110. Willians E.D. Mechanisms and pathogenesis of thyroid cancer in animals and man // Inutat. Res.1995.V.333.P. 123-129.
111. Гриневич Ю.Я., Бендюг Г.Д., Югрінова Л.Г. та ін. Особливості ендокринного статусу пацієнтів різного віку, хворих на рак щитовидної залози // Онкология.2003.Т.5.№4.С.284-287.
112. Clark O.H., Elmhed J. Thuroid surgery past, present and future // Thuroid today.1995.V.18.N1.P. 1-19.
113. Романчишен А.Ф., Колосюк В.А. Рак щитовидной железы и беременность // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии.2004.Т.3.N15.С.27-30.
114. Mazzaferri E.L., Jhiang S.M. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer // Am. J. Med.1994.V.97.P.418-428.
115. Брейдо И.С. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы Изд-во Гиппократ”.1998.330с.
116. Бронштейн М.Э. Рак щитовидной железы // Проблемы ендокринологии.1997.№6.С.33-37.
117. Шишкіна В.В., Чеботарева Е.Д., Джужа Д.О., Совенко Т.К. Ефективність радіойодтерапії метастазів у легені диференційованого раку щитоподібної залози у дітей та дорослих // Ендокринологія.2003.Т.8.№1.С.47-53.
118. Чеботарева Е.Д., Шишкіна В.В., Джужа Д.О. та ін. Порівняльна оцінкарадіойодтерапії хворих на диференційований рак щитоподібної залози із різних регіонів України,у тому числі постраждалих від аварії на ЧАЕС // Ендокринологія.2001.Т.6.№1.С.12-18.
119. Маxon H.R The role of 131I in the treatment of thyroid cancer // Thyroid Today.1993.V26.N2.P.1-9.
120. Джужа Д.О. Осередкові поглинуті дози в залишковій тканині щитоподібної залози і регіонарних метастазах при радіойодтерапії диференційованих форм раку щитоподібної залози // Ендокринологія.Т.7.№1.С.50-54.
121. Doi SA, Woodhouse NJ. Ablation of the thyroid remnant and 131I dose in differentiated thyroid cancer. // Clin Endocrinol.2000.V52.N6.P.765-73.
122. Эпштейн Е. В., Олейник В. А., Совенко Т. К. Диагностика и послеоперационное лечение дифференцированного рака щитовидной железы // Ендокринологія.2001.Т.6(додаток), Матеріали VI з’їзду ендокринологів України, Київ С.95.
123. Гарбузов П.И. Наблюдение за больными дифференцированным раком щитовидной железы: современные аспекты // Проблемы эндокринол.2002.Т.48.№4.С. 20-25.
124. Dottorini M.E., Vignati A., Mazzucchelli L. et al. Differentiated thyroid cancer in children and adolescents: a 37-year experiens in 85 patients // J. Nuclear Med.-1997.-V.38.№5.-P.669-675.
125. Koutsioumpa E., Trivizaki E., Saranti S. et al. The influence of the delayed 131-iodine ablative therapy to the outcome of patients with differentiated thyroid carcinomas // Europ. J. Nucl. Med.2001.V.28.№8.Р.1208.
126. Эпштейн Е.В., Матящук С.И., Божок Ю.М. Рак щитовидной железы: диагностика и послеоперационное лечение // Ендокринологія.2006.Т.11.№1.С.109-118.
127. Lewy-Trenda I. Estrogen and progesterone receptors in neoplastic and non- neoplastic thyroid lesions // Pol J Pathol.2002.№53(2).Р.472-475.
128. Zaccheroni V., V