Трансплантация легких: организационные и технические принципы Тарабрин Евгений Александрович

Короткий опис

Тарабрин Евгений Александрович. Трансплантация легких: организационные и технические принципы: диссертация ... доктора Медицинских наук: 14.01.24 / Тарабрин Евгений Александрович;[Место защиты: ГБУЗ ГМ «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы»], 2019.- 291 с.
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИдоктор наук Тарабрин Евгений Александрович
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 ЭВОЛЮЦИЯ АЛГОРИТМОВ И МЕТОДИК В ТРАНСПЛАНТАЦИИ ЛЕГКИХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Показания к трансплантации легких и прогноз выживаемости в Листе ожидания
1.2 Системы распределения донорских органов
1.3 Методика выполнения операции трансплантации легких
1.3.1 Операция по донорскому изъятию легких
1.3.2 Реципиентный этап трансплантации легких
1.4 Ранние осложнения при трансплантации легких
1.4.1 Первичная дисфункция трансплантата
1.4.2 Ранняя острая почечная недостаточность
1.4.3 Острое отторжение
1.4.4 Инфекционные осложнения
1.4.5 Бронхиальные осложнения
1.4.6 Сосудистые осложнения
1.5 Заключение
ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Характеристика пациентов
2.2 Методы исследования
2.2.1 Показатели функции кардиореспираторной системы
2.2.2 Функции экстраторакальных органов
2.2.3 Осложнения операции и послеоперационного периода
2.2.4 ЭКМО
2.2.5 Статистическая обработка информации
2.2.6 Ограничения в исследовании
ГЛАВА 3 МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ В ЛИСТЕ ОЖИДАНИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ЛЕГКИХ
3.1 Исследование общей выживаемости в Листе ожидания
3.2 Выживаемость пациентов, находящихся в Листе ожидания трансплантации легких, в зависимости от общих данных - пола, возраста, группы крови, антропометрических данных и нозологической группы
3.3 Влияние показателей функции кардиореспираторной системы на выживаемость пациентов, находящихся в Листе ожидания трансплантации легких
3.4 Влияние показателей функции внеторакальных органов и сопутствующих хронических заболеваний на выживаемость пациентов, находящихся в Листе ожидания трансплантации легких
3.5 Заключение
ГЛАВА 4 ОРГАНИЗАЦИЯ И ТЕХНИКА ДОНОРСКОГО И РЕЦИПИЕНТНОГО ЭТАПОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ЛЕГКИХ
4.1 Донорский этап трансплантации легких
4.2 Реципиентный этап трансплантации легких: доступ, пневмолиз, проба с пережатием легочной артерии
4.3 Реципиентный этап трансплантации легких: подключение ЭКМО
4.4 Реципиентный этап трансплантации легких: пневмонэктомия
4.5 Реципиентный этап трансплантации легких: имплантация донорского легкого
4.6 Реципиентный этап трансплантации легких: отключение ЭКМО и ушивание операционной раны
4.7 Первичная дисфункция легочного трансплантата как проявление периоперационных факторов риска
4.8 Заключение
ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ИСХОД ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ЛЕГКИХ
5.1 Общая выживаемость после трансплантации легких
5.2 Определение влияния общих данных (пол, возраст, группа крови, индекс массы тела, нозологическая группа и инфицирование нозокомиальной флорой) на результаты трансплантации легких
5.3 Влияние исходных показателей функции кардиореспираторной системы на выживаемость реципиентов после трансплантации легких
5.4 Влияние показателей функции внеторакальных органов и сопутствующих хронических заболеваний на выживаемость пациентов после трансплантации легких
5.5 Выявление интраоперационных и послеоперационных факторов, влияющих на прогноз после трансплантации легких
5.6 Заключение
ГЛАВА 6 АНАЛИЗ ИНТРАОПЕРАЦИОННЫХ И РАННИХ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ЛЕГКИХ
6.1 Первичная дисфункция легочного трансплантата 2-3 степени
6.2 Острое повреждение почек (острая почечная недостаточность)
6.3 Острое отторжение
6.4 Пневмония
6.5 Сепсис
6.6 Раневая инфекция
6.7 Бронхиальные осложнения
6.8 Сосудистые осложнения
6.9 Влияние осложнений на исход трансплантации легких
6.10 Заключение
ГЛАВА 7 ПРОТЕЗИРОВАНИЕ ГАЗООБМЕННОЙ ФУНКЦИИ НА ЭТАПАХ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ЛЕГКИХ - ПОКАЗАНИЯ И ОСЛОЖНЕНИЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ МЕМБРАННОЙ ОКСИГЕНАЦИИ
7.1 Определение факторов прогнозирования интраоперационного применения ЭКМО
7.2 ЭКМО как фактор риска возникновения осложнений и влияние на посттрансплантационную выживаемость
7.3 Послеоперационное ЭКМО и ЭКМО-ассоциированные осложнения
7.4 Заключение
ГЛАВА 8 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. ПРИНЦИПЫ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ЛЕГКИХ («СТАРТ-АЛГОРИТМ»)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1. План обследования пациента для включения в Лист ожидания трансплантации легких
Приложение 2. Количество и доля завершенных наблюдений (умершие пациенты) и цензурированных наблюдений (пациенты, наблюдения за которыми велись до 30.06.2017)
Приложение 3. Количество и доля завершенных наблюдений (умершие пациенты) и цензурированных наблюдений (пациенты, наблюдения за которыми велись до 30.06.2017)

Список літератури

Системы распределения донорских органов
Рациональное распределение донорских органов неотъемлемая часть любой трансплантационной программы, главной задачей которой является повышение эффективности за счет снижения смертности в Листе ожидания и после трансплантации. С 1990 года система распределения донорских легких определяет первоочередность операции пациентам той же группы крови, что и донор на основании длительности периода нахождения в Листе ожидания. Кроме того, приоритет в получении донорского органа имело учреждение, в котором находился донор [133; 281].
В 1999 году в США в документе (Final Rule) Министерства здравоохранения была определена новая система распределения донорских органов на основании объективных медицинских критериев и ургентных показаний. Было минимизировано значение длительности ожидания органа и географического фактора [128; 96; 133; 362].
Системы распределения донорских органов посредством выделения ургентной группы потенциальных реципиентов и по настоящее время придерживается большинство трансплантационных центров в Европе. Как правило, единственным показанием к ургентной трансплантации легких является перевод пациента на ИВЛ, либо экстракорпоральную систему поддержки газообмена (ЭКМО, ЭКМВ) [87; 264; 185; 189; 107; 118; 360; 180; 324]. Некоторые трансплантационные центры предлагают включать в ургентный Лист ожидания пациентов, находящихся в состоянии декомпенсированных нарушений газообмена и/или правожелудочковой недостаточности до перевода их на ИВЛ или экстракорпоральные методы [264].
Такая система распределения донорских органов позволяет из Листа ожидания выделить отдельную группу больных в критическом состоянии. При этом не учитывается состояние экстраторакальных органов, за исключением декомпенсации их функции, являющейся противопоказанием к операции. А также не делается попытка прогнозирования ухудшения состояния, чтобы выполнить операцию в более благоприятное время, до подключения к механическим системам жизнеобеспечения. Результаты трансплантации у данной группы реципиентов в целом оказались хуже, чем у пациентов в «не ургентном» Листе ожидания (таблица 3).
Предпосылки к созданию принципиально новой системы распределения донорских органов возникли в первой половине 2000-х годов, когда при организации OPTN (Organ Procurement and Transplantation Network) в США был создан Субкомитет Распределения Легких. Целями новой системы являлись: 1) снижение летальности в Листе ожидания; 2) приоритизация кандидатов на основе ургентности при условии сохранения эффективности; 3) ограничение роли времени ожидания и географии только периодом времени ишемии органа [133; 134; 132;334; 335; 161; 361; 362]. В процессе исследования были выделены объективные факторы, влияющие на продолжительность жизни потенциального реципиента, основываясь на которые определялось место больного в Листе ожидания. Таким образом, при появлении донорского органа выбор реципиента осуществлялся не на основании длительности ожидания трансплантации, а по суммации критериев, влияющих на продолжительность его жизни. Соответственно, чем выше значение по Шкале распределения легких (LAS Lung Allocation Score), тем выше приоритет у пациента на донорский орган.
В качестве критериев, используемых для подсчета значения LAS, согласно пересмотру от 2015 года, используются:
- Нозологическая форма;
- Возраст;
- Рост и вес (индекс массы тела);
- Функциональный статус (осуществление повседневной активности без какой-либо, с частичной или полной помощью);
- Наличие сахарного диабета;
- Показатель форсированной жизненной емкости легких (в % от должной);
- Дистанция при проведении теста с шестиминутной ходьбой;
- Потребность в кислороде в покое;
- Вспомогательная вентиляция (нет, BiPAP, CPAP, продленная или прерывистая механическая);
- Давление в легочной артерии (среднее или систолическое);
- Давление заклинивания легочных капилляров (среднее);
- PCO2 (самое высокое значение, самое низкое и текущее);
- Креатинин сыворотки крови (самое высокое значение, самое низкое и текущее);
- Билирубин сыворотки крови (самое высокое значение, самое низкое и текущее) [161; 132; 210; 134].
Вклад каждого критерия в смертность в Листе ожидания определен и подтвержден в ходе клинических исследований [100; 168-171, 2016; 151; 194; 76; 178; 216; 320; 229; 348; 305]. В зависимости от степени ухудшения прогноза для жизни назначен коэффициент для каждого значения. При отсутствии информации о каком-либо показателе конкретного пациента, расчет ведется по среднему значению. Суммарный показатель LAS используется для определения очередности выполнения трансплантации легких.
Особенностью системы подсчета коэффициента LAS по сравнению с предыдущими системами распределения донорских легких является многофакторный подход к определению риска смерти пациента, находящегося в Листе ожидания. При этом учитываются не только показатели функции кардиореспираторной системы, но и антропометрические данные, функция экстраторакальных органов. Оценка результата использования такой системы показала ее эффективность по сравнению с ранее существовавшими программами [322; 117; 218; 69; 363; 161; 123; 196; 134; 153; 154]. Однако есть противоречащие данные Научного регистра реципиентов (SRTR Scientific Registry of Transplant Recipients), согласно которым обязательное использование системы LAS в США не привело к снижению летальности в Листе ожидания по сравнению с эпохой до введения вышеуказанной системы [352], что авторы связывают с повышением пула более тяжелых пациентов. Такие же данные опубликованы Rosso L. с соавт. [294], Kotloff R.M. [200] и Maxwell B.G. с соавт. [238].
Выявленные в большинстве исследований преимущества системы LAS перед другими системами не исключают недостатки, несколько снижающие её ценность и побуждающие к дальнейшим научным исследованиям:
1. Первоочередное распределение донорских органов среди более тяжелых пациентов может снизить выживаемость после трансплантации [234; 298; 149; 189; 265].
2. Не учитываются локальные особенности системы здравоохранения, опыт конкретной трансплантационной команды, эпидемиологические особенности реципиентов и доноров в данном регионе. То есть система LAS не позволяет произвести поправку на местные особенности в организации трансплантационной программы. 3. Не учитывается влияние функции органов на результаты трансплантации (лишь на выживаемость в Листе ожидания). Не определена верхняя граница индекса LAS, по достижении которой трансплантация бесперспективна.
Демонстрацией третьего положения являются опубликованные исследования, в которых показана отрицательная роль различной степени дисфункции как торакальных, так и внеторакальных органов, а также сопутствующих заболеваний на выживаемость после трансплантации легких. Результаты операции может ухудшить наличие у пациента легочной гипертензии [61; 143; 167-170; 323], ожирения [90; 351; 208; 321], почечной недостаточности [69; 266; 112; 58], печеночной дисфункции [251; 197] и другие факторы [99]. Объективизация степени риска трансплантации позволит более рационально использовать дефицитные донорские органы в соответствии с рекомендациями Международного общества трансплантации легких и сердца [369].
В связи с вышеизложенным, необходимо проведение научных исследований когорты реципиентов для выявления факторов неблагоприятного исхода как в Листе ожидания, так и после трансплантации, что позволит объективизировать распределение донорских легких и улучшить результат трансплантации, чему посвящена и данная работа.
Выживаемость пациентов, находящихся в Листе ожидания трансплантации легких, в зависимости от общих данных пола, возраста, группы крови, антропометрических данных и нозологической группы
В данном разделе представлены результаты статистического анализа выживаемости пациентов, находящихся в Листе ожидания трансплантации легких, в зависимости от общих данных пола, возраста, группы крови, индекса массы тела, нозологической группы и исходного инфицирования нозокомиальной флорой.
Для оценки выживаемости потенциальных реципиентов легких в зависимости от различных факторов, анализируемый материал был нами разбит на группы сравнения.
Пол
При оценке выживаемости в зависимости от пола было выделено 2 группы. В исследование включено 40 мужчин (43% от общего числа больных) и 53 женщины (57%). Соотношение женщины (ж) : мужчины (м) составило 1:1,33.
Результаты сравнения показателей по всем трем категориям количественных данных (общие показатели, кардиореспираторные показатели и функция экстраторакальных органов) в группах пациентов мужского и женского пола приведены в таблице 19. Сравнение пациентов мужского и женского пола по бинарным переменным приведено в таблице 20.
На основании таблицы 19 можно сделать вывод о том, что группы эквивалентны по возрасту (р=0,2874), но, как и ожидалось, мужчины в среднем крупнее женщин: у мужчин больше рост (р 0,0001), окружность грудной клетки (р 0,0001) и вес (р 0,0001). По индексу массы тела группы мужчин и женщин не различаются (р=0,9012).
Кардиореспираторные показатели различаются у мужчин и женщин по двум параметрам: ОФВ1 и ФВ ЛЖ (рис. 14), оба параметра в среднем существенно выше у женщин. При этом показатель фракции выброса левого желудочка в обеих группах находится в пределах референтных значений, а показатель ОФВ1 отражает преобладание в группе мужчин нозологий с обструктивным паттерном нарушения функции дыхания (нозологические группы A и C, см. табл. 20).
Группы пациентов мужского и женского пола различаются по показателям функции почек и уровню гемоглобина (табл. 19 и 20, рис. 15). Оба показателя значительно выше у мужчин, чем у женщин. Процент попадания в группу СКФ2 (уровень скорости клубочковой фильтрации ниже 90 мл/мин/1,73м2) выше у женщин, чем у мужчин (табл. 20): среди женщин около 40 % имеют СКФ 90 мл/мин/1,73м2, среди мужчин только 13%.
Анализ выживаемости, проведенный отдельно для групп мужчин и женщин, показал, что, несмотря на расхождение, наблюдаемое между группами мужчин и женщин после 360 дней (одного года) с момента включения в ЛО, статистически значимой разницы между группами не обнаружено (р=0,6734). Результаты анализа представлены на рисунке 16А. На рисунке 16Б представлены результаты анализа выживаемости в течение года. Статистически значимой разницы между мужчинами и женщинами также не обнаружено (р=0,8353).
Возраст
При выделении возрастных групп пользовались следующими критериями: первую группу (В1) составили пациенты до 30 лет включительно, вторую (В2) от 31 до 44 лет, в третью группу (В3) включили больных 45 лет и старше. При этом распределение по количеству наблюдений в каждой группе составило 37 (39,8%), 36 (38,7%) и 20 (21,5%) соответственно.
В таблицах 21 и 22 и на рисунках 17-20 представлены результаты статистического анализа сравнения групп пациентов.
Группы статистически значимо различаются по весу (р=0,0012), и, соответственно, по ИМТ (р=0,0005). У лиц старшего возраста вес и ИМТ выше.
Возрастные группы различаются по четырем кардиореспираторным показателям: PaCO2 и ОФВ1 (рис. 17), DLCO и ТШХ (рис. 18). Гиперкапния более выражена в первой возрастной группе, что объясняется преобладанием пациентов молодого возраста с диагнозом «муковисцидоз» (нозологическая группа С). Больший процент пациентов с заболеваниями рестриктивного характера в третьей возрастной группе объясняет более высокий уровень ОФВ1 (р=0,0104) и низкий уровень DLCO (р=0,0044). Так же уменьшается с возрастом и показатель ТШХ (р=0,0310).
Из показателей функции экстраторакальных органов статистически значимые различия между группами разного возраста обнаружены только по СКФ (рис. 19). Этот показатель существенно уменьшается с возрастом: в группе В2 он ниже, чем в группе В1, а в группе В3 ниже, чем в группе В2.
Анализ возрастных групп по бинарным переменным показал, что смертность в течение года наблюдается одинаково часто у пациентов всех трех возрастных групп (таблица 21). Исходное инфицирование нозокомиальной флорой выявлялось чаще в группе В1: оно зафиксировано у более чем половины пациентов, 62 % (рис. 20А.), что связано с преобладанием в этой группе пациентов, страдающих муковисцидозом. В группах В2 и В3 инфицирование нозокомиальной флорой есть только у 20-25 % пациентов. Хронические заболевания чаще встречаются в группе В3 (таблица 22, рис. 20Б).