УРАЖЕННЯ СУДИН У ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК

Короткий опис

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР „ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ імені академіка М.Д.СТРАЖЕСКА”

На правах рукопису”

ШЕВЧУК Сергій Вікторович

УДК616.5-002.525.2:616.13

УРАЖЕННЯ СУДИН У ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК

14.01.12 ревматологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
доктор медичних наук,
професор, член-кор. АМН України, КОВАЛЕНКО В.М.

Київ 2008

З М І С Т
ВСТУП ................................................................................................................. 8

РОЗДІЛ 1. ПОШИРЕНІСТЬ ТА ФАКТОРИ РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ СУДИННИХ УРАЖЕНЬ У ХВОРИХ НА СЧВ (огляд літератури)..............................................................................................23
1.1. Частота та причини уражень судин у хворих на системний червоний вовчак .............................................................................................. 24
.................. 1.2. Класичні фактори ризику ураження судин у хворих на СЧВ .. 28
1.3. "Нові" фактори ураження судин у хворих на СЧВ..................... 45
.................. 1.4. Шляхи фармакологічної корекції факторів ризику ураження судин у хворих на СЧВ.............................................................................................. 52

РОЗДІЛ 2. МАТЕРIАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛIДЖЕННЯ.................................... 61
.................. 2.1. Клінічна характеристика хворих .............................................. 61
.................. 2.2. Методи дослідження................................................................. 66

РОЗДІЛ 3. ПОШИРЕНІСТЬ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ ПАТОЛОГІЇ У ХВОРИХ НА СЧВ, ВІКОВІ ТА СТАТЕВІ ДЕТЕРМІНАНТИ, ЗВ’ЯЗОК З ТЯЖКІСТЮ ЗАХВОРЮВАННЯ ТА АКТИВНІСТЮ ЗАПАЛЬНОГО ПРОЦЕСУ...................................................77
.................. 3.1.Спектр та частота серцево-судинної патології у хворих на системний червоний вовчак.. 78
3.2. Функціональний стан ендотелію судин у хворих на системний червоний вовчак............................................................................................... 85
3.3. Зв’язок рівнів прозапальних цитокінів, фактора Віллєбранда, молекул адгезії - sVCAM-1 та L-селектину з порушенням функції ендотелію та станом каротидних артерій у хворих на СЧВ. 93
3.4. Структурно-функціональний стан міокарда у хворих на СЧВ 99
3.5. Зв’язок рівнів прозапальних цитокінів, молекул адгезії - sVCAM-1 та L-селектину з порушенням морфофункціонального стану серця у хворих на СЧВ .109

РОЗДІЛ 4. ДИСЛІПІДЕМІЯ У ХВОРИХ НА СЧВ, ВІКОВІ ТА СТАТЕВІ ДЕТЕРМІНАНТИ, ЗВ’ЯЗОК З ПЕРЕБІГОМ ЗАХВОРЮВАННЯ ТА УРАЖЕННЯМИ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ ....119
4.1. Порушення обміну ліпідів у хворих на системний червоний вовчак, вікові та статеві детермінанти, зв’язок з тяжкістю захворювання...120
4.2. Зв’язок рівнів прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-альфа), клітинних молекул адгезії - sVCAM-1 та L-селектину з ліпідним спектром крові хворих на СЧВ.. 126
4.3. Зв’язок дисфункції ендотелію та атеросклеротичних змін в каротидних артеріях з ліпідним спектром крові хворих на СЧВ133
4.4. Зв’язок гіпертрофії міокарда лівого шлуночка та міокардіальної дисфункції з ліпідним спектром крові хворих на СЧВ........139
РОЗДІЛ 5. АФС ТА ЙОГО ЗВ’ЯЗОК З УРАЖЕННЯМИ СУДИННОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА СЧВ.......................................................................... 148
РОЗДІЛ 6. ПОРУШЕННЯ В СИСТЕМІ ГЕМОСТАЗУ У ХВОРИХ НА СЧВ, МЕХАНІЗМИ ФОРМУВАННЯ, ЗВ’ЯЗОК З АФС ТА УРАЖЕННЯМИ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ ...................171
6.1.Порушення в згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках системи гемостазу у хворих на СЧВ. Зв’язок з тяжкістю захворювання та розвитком АФС...................................172
6.2. Зв’язок порушень в згортувальній, антизгортувальній та фібринолітичній ланках системи гемостазу з тромботичними ускладненнями, порушенням функції ендотелію та структурно-функціональним станом серця у хворих на СЧВ. 181
6.3. Гіперреактивність тромбоцитів як фактор ризику тромботичних ускладнень у хворих на системний червоний вовчак .....185
6.4. Тромбоцитопенія як фактор ризику тромботичних ускладнень у хворих на СЧВ. Зв’язок з тяжкістю захворювання, його активністю, ураженням серцево-судинної системи .........................196

РОЗДІЛ 7. ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЯ У ХВОРИХ НА СЧВ, ЗВ’ЯЗОК З МУТАЦІЄЮ Ц677T В ГЕНІ 5,10-МТГФР, ТЯЖКІСТЮ ЗАХВОРЮВАННЯ, ДИСЛІПІДЕМІЄЮ ТА УРАЖЕННЯМ СУДИННОЇ СИСТЕМИ .210
7.1. Гіпергомоцистеїнемія у хворих на СЧВ, статеві та вікові особливості, зв’язок з мутацією Ц677T в гені 5,10-МТГФР, дисліпідемією, тяжкістю захворювання та судинними ураженнями ...211
7.2. Зв’язок мутації Ц677T в гені 5,10-МТГФР у хворих на СЧВ з дисліпідемією, антифосфоліпідним синдромом та судинними ураженнями .... 217
РОЗДІЛ 8. ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА ВКЛАДУ МЕТАБОЛІЧНИХ ФАКТОРІВ РИЗИКУ ТА ЇХ ПОЄДНАНЬ У ФОРМУВАННЯ УРАЖЕНЬ СУДИННОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА СЧВ..........................225
РОЗДІЛ 9. КОРЕКЦІЯ ДИСЛІПІДЕМІЇ, ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЇ ТА ПОРУШЕНЬ ГЕМОСТАЗУ У ХВОРИХ НА СЧВ ЗА ДОПОМОГО СИМВАСТАТИНУ, ФОЛІЄВОЇ КИСЛОТИ ТА СУЛОДЕКСИДУ.......245
9.1. Динаміка рівнів ліпідів, гомоцистеїну і стану серцево-судинної системи у хворих на системний червоний вовчак під впливом базисного лікування............................................................................248
9.2. Вплив патогенетичної терапії в поєднанні з симвастатином та фолієвою кислотою на тяжкість захворювання, активність запального процесу, стан серцево-судинної системи, рівень ліпідів і гомоцистеїну у хворих на СЧВ 252
9.3. Ефективність сулодексиду в комплексному лікуванні хворих на СЧВ з вторинним антифосфоліпідним синдромом ... 263
РОЗДІЛ 10. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 274

ВИСНОВКИ...................................................................................................... 323
ПРАКТИЧННІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ..........................................................................329

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ................................................................331

Перелік умовних скорочень

АБ атеросклеротичні бляшки
АГ артеріальна гіпертензія
АТ артеріальний тиск
АФС антифосфоліпідний синдром
АЧТЧ частково активований тромбопластиновий час
ВТС відносна товщина стінок ЛШ
ГГЦ гіпергомоцистеїнемія
ГК глюкокортикоїди
ГЦ гомоцистеїн
ГХ гіпертонічна хвороба
ЕЗВД ПА ендотелійзалежна вазодилятація плечових артерій
ЕК ендотеліальні клітини
ЕІ - екамуліновий індекс
ЗХС загальний холестерин
ІМ інфаркт міокарда
ІММЛШ індекс маси міокарда ЛШ
ІМТ індекс маси тіла
ІУ індекс ушкодження
ІХС ішемічна хвороба серця
КГ концентрична гіпертрофія
ЕГ ексцентрична гіпертрофія
КДО кінцево-діастолічний об’єм ЛШ
КДР кінцево-діастолічний розмір ЛШ
КІМ ЗСА комплекс інтима-медіа загальної сонної артерії
КСО кінцево-систолічний об’єм ЛШ
КСР кінцево-систолічний розмір ЛШ
ЛШ лівий шлуночок
МТГФР - метилентетрагідрофолатредуктаза
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
ОАСНК облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок
ПАІ-1 - інгібітор тканинного активатора плазміногену 1 типу
РФМК - розчинні фібринмономерні комплекси
РА ревматоїдний артрит
СН серцева недостатність
СРП C”-реактивний протеїн
ССС серцево-судинна система
СЧВ системний червоний вовчак
ТАП тканинний активатор плазміногену
ТГ тригліцериди
ТЗСЛШ товщина задньої стінки ЛШ
ТМШП товщина міжшлуночкової перегородки ЛШ
ТЕЛА тромбоемболія легеневої артерії
УЗД ультразвукове дослідження
ФВ ЛШ фракція викиду ЛШ
ФНП-альфа фактор некрозу пухлин-альфа
ХС ЛПВЩ холестерин ліпопротеїнів високої щільності
ХС ЛПНЩ холестерин ліпопротеїнів низької щільності
ЦВЗ церебро-васкулярні захворювання
ІСАМ молекули міжклітинної адгезії
IL інтерлейкін
VCAM молекули адгезії судинних клітин
vWF фактор Віллєбранда
SLEDAI сумарний показник активності запального процесу

ВСТУП

Актуальність теми. Ураження серцево-судинної системи є провідним елементом патогенезу СЧВ, і саме вони, поряд з нирковою патологією, обумовлюють несприятливі наслідки цього захворювання [9, 14, 516]. За результатами аутопсії атеросклеротичне ураження судин реєструється більш ніж в 50% хворих на СЧВ, а у значної їх частини мають місце клінічні та субклінічні прояви [223, 440, 492, 572].
В виникненні уражень судин при СЧВ беруть участь десятки внутрішніх та зовнішніх чинників. Відомі на сьогодні фактори ризику судинних захворювань у хворих на СЧВ поділяють на дві групи [223, 251, 477, 486]. До першої відносять стандартні фактори ризику, які є спільними і для інших захворювань серцево-судинної системи - артеріальна гіпертензія, надлишкова вага, вік, паління, цукровий діабет, дисліпідемія [66, 308, 374, 417]. До другої групи факторів ризику, пов’язаних безпосередньо з СЧВ відносять тривалість захворювання, запальний та антифосфоліпідний синдроми (АФС), тромбофілічні порушення, використання глюкокортикоїдів (ГК) та цитостатичних імунодепресантів, тощо [96, 154, 251, 278, 551, 561].
Порушення ліпідного обміну вважаються одним з основних чинників серцево-судинної патології. При СЧВ дисліпопротеінемія реєструється більш ніж в 50% випадків [359, 417]. Хворі з клінічними проявами серцево-судинних уражень мають вірогідно вищі рівні ЗХС та ТГ [396, 479]. Ще одним доказом причетності дисліпідемій до формування серцево-судинної патології у хворих на СЧВ є здатність гіполіпідемічних засобів, зокрема статинів, зменшувати виразність атеросклеротичного ураження судин [114]. Літературних даних щодо участі дисліпідемій в розвитку атеросклеротичних змін в судинах та ступеню ендотеліальної дисфункції у хворих на СЧВ обмаль. Повідомляється лише [112], що потовщення КІМ ЗСА тісно асоціюється з високими рівнями ЗХС. Причетність інших типів дисліпідемій, а особливо комбінованих їх форм, до розвитку порушень функції ендотелію та виразності атеросклеротичного ураження судин не вивчалась. Фактично на сьогодні відсутні дані щодо поширеності дисліпідемії та характеру порушень ліпідного обміну у хворих на СЧВ. Не з’ясовано, чи порушення обміну ліпідів є однією з ланок загального патогенезу СЧВ, чи вони розвиваються незалежно і за власними механізмами.
В останні роки з’являється все більше доказів, щодо провідної ролі запального процесу в прогресуванні атеросклерозу та його ускладнень у хворих з ІХС. Не є виключенням і СЧВ. Маркери запалення (рівень фібриногену, С-реактивного білку, ФНП-альфа та інші) виступають в якості незалежних предикторів розвитку судинних уражень у хворих на СЧВ [221, 316, 591]. В той же час, конкретні механізми, через які запальний процес впливає на серцево-судинну систему хворих на СЧВ не з’ясовані. Зокрема, фактично немає досліджень, в яких би вивчався зв’язок між порушеннями функції ендотелію з прозапальними цитокінами та іншими медіаторами запалення.
Важливе місце серед факторів ризику розвитку серцево-судиних уражень у хворих на СЧВ займає антифосфоліпідний синдром (АФС). Його поширеність серед хворих на СЧВ складає 14-18% [90, 108, 386]. Наявність АФС у хворих на СЧВ суттєво збільшує ризик атеросклеротичного ураження судин [108, 109, 345] і підвищує ймовірність інфаркту міокарда навіть за відсутності інших факторів ризику судинних уражень [13, 531]. З іншого боку, хоча наявність АФС і збільшує ризик атеросклеротичного ураження судин, однак самі по собі рівні антитіл до фосфоліпідів слабко асоціюються з підвищенням ризику атеросклерозу у хворих на СЧВ [109, 444]. Залишається також нез’ясованим питання щодо патогенетичного зв’язку високого рівня антифосфоліпідних антитіл з клінічними проявами захворювання та станом ендотелію судин і системою гемостазу, а наявні в літературі дані стосовно цього питання неоднорідні [69, 93, 108].
Відомо [56, 82, 102, 507, 541, 556], що у хворих на СЧВ частіше, ніж в загальній популяції розвиваються тромбоемболічні ускладнення, обумовлені порушеннями процесів зсідання, протизсідання крові та фібринолізу і частка таких хворих сягає близько 30%. Існуючі дослідження системи гемостазу у хворих на СЧВ торкаються лише незначної частини факторів коагуляції (переважно досліджувався рівень фібриногену та стан фібринолітичної ланки системи гемостазу). Зокрема встановлено [80, 82], що високі рівні фібриногену та інгібіторів активатора плазміногену (ПАІ-1) тісно асоціюються з розвитком тромботичних ускладнень. Однак, дисбаланс в системі гемостазу у хворих на СЧВ, очевидно, не вичерпується лише цими порушеннями. В останні роки в дослідженнях по тромбофіліях значна увага відводиться вивченню дефіциту протеїну С, антитромбіну ІІІ, тканинного активатора плазміногену [332, 398]. Вклад цих порушень системи коагуляції в формування тромботичних ускладнень у хворих на СЧВ не вивчався. Не з’ясовано, як збільшується ризик тромботичних уражень у випадках комбінування різних типів порушень в системі гемостазу. Можливий зв’язок цих порушень з формуванням ендотеліальної дисфункції та атеросклеротичних змін судин у хворих на СЧВ взагалі не вивчався. Залишається також невідомим, як тісно пов’язані порушення системи гемостазу з перебігом СЧВ (тобто чи є причини, які обумовлюють схильність до тромбозів постійно діючим патогенетичним чинником, чи вони набувають патогенетичного значення лише у випадку активації запального процесу). Нез’ясованим є також питання чи можуть існувати у пацієнтів з СЧВ порушення в системі гемостазу, які не пов’язані з АФС. Тобто, існуючі на сьогодні дані літератури не дають можливості задовільно дати відповідь на питання - чому хворі на СЧВ мають підвищену схильність до тромбоутворення, і, які молекулярні механізми лежать в основі його формування.
Провідним елементом тромбофілічного синдрому є підвищена схильність тромбоцитів до агрегації (гіперреактивність тромбоцитів), яка лабораторно проявляється посиленням ступеня агрегації тромбоцитів у відповідь на АДФ, адреналін та колаген [248, 435]. Гіперреактивність тромбоцитів є предиктором судинних захворювань і в першу чергу коронарної хвороби серця та ішемічного інсульту [433, 434]. Однак залишаються відкритими питання, в якій мірі змінюються агрегаційно-адгезивні властивості тромбоцитів у хворих на СЧВ, які шляхи активації тромбоцитів є домінуючими, в якій мірі гіперреактивність тромбоцитів асоціюється з активністю запального процесу, АФС та дисліпідемією, з клінічними маніфестаціями та субклінічними (ендотеліальна дисфункція, потовщення КІМ ЗСА) проявами ураження серцево-судинної системи.
В останні роки широко обговорюється роль гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ) як одного з провідних та незалежних факторів ризику атеросклеротичного процесу та його ускладнень [222, 292, 294, 462, 549]. У хворих на СЧВ підвищені рівні ГЦ виявляються у 46-68% пацієнтів [222, 297, 308]. Фактично, на сьогодні питання щодо патогенетичної ролі ГГЦ у виникненні та прогресуванні судинних уражень у хворих на СЧВ залишається нез’ясованим. Невідома частота ГГЦ в українській популяції хворих на СЧВ, її зв’язок з тяжкістю перебігу захворювання, активністю запального процесу, дисліпідемією та вкладом генетичного поліморфізму по МТГФР в її розвиток.
Останні роки знаменувались бурхливим розвитком вивчення молекулярно-біологічних основ розвитку власне СЧВ. За літературними даними у 5% хворих на СЧВ виявляється як мінімум один ген відповідальний за розвиток захворювання [581], однак в переважній більшості його розвиток обумовлений поєднаною дією кількох генів [388, 489]. Цілком очевидно, що схильність осіб до виникнення СЧВ визначається певним набором поліморфних генів. Тому не можна виключити, що і ураження судин при СЧВ також є наслідком несприятливої дії комбінування поліморфних варіантів генів. Можливо, що генетичні фактори, які лежать в основі патогенезу СЧВ одночасно зчеплені з тими варіантами генів, які визначають розвиток ураження судин. Особливий інтерес представляє вивчення мутації Ц677Т в гені 5,10-метилентетрагідрофолатредуктази (МТГФР), яка пов’язана з заміною цитозину на тимін в нуклеотиді 677 (677Ц→T) у відкритій рамці зчитування гена МТГФР [24]. Хоча зв’язок поліморфізму МТГФР з ГГЦ та ураженням судин у хворих з ІХС вже не викликає сумнівів, однак однозначних результатів щодо наявності чи відсутності такого зв’язку у хворих на СЧВ не отримано [279, 555]. Залишається також невідомим, в якій мірі у хворих на СЧВ ця мутація пов’язана з АФС, порушенням функції ендотелію та атеросклеротичним ураженням судин. Дані, стосовно поширеності мутації Ц677Т в гені МТГФР у хворих на СЧВ, як і в Україні в цілому, також відсутні. Тобто, питання, яким чином впливає носійство мутації Ц677Т на ризик судинних ускладнень у хворих на СЧВ, залишається відкритим.
Практично не досліджено, яким чином у хворих на СЧВ комбінуються між собою різні фактори ризику, які комбінації є найбільш частими і які з них створюють найбільшу загрозу життю хворих. Зокрема, відомо, що серед хворих на СЧВ з серцево-судинними ураженнями частіше зустрічаються особи з одночасним поєднанням кількох факторів ризику [278, 447, 520], і очевидно, що їх поєднання прискорює темпи прогресування серцево-судинної патології [320]. Однак, не завжди має місце адитивність дії факторів ризику. На думку [477] поєднання декількох з них (зокрема гіперхолестеринемії та гіперфібриногенемії) не підвищує ймовірність виникнення судинних уражень у хворих на СЧВ. Тобто, передбачити апріорі наслідки комбінування факторів ризику без проведення відповідних досліджень, навряд чи є можливим.
В зв’язку з відсутністю адекватних уявлень щодо механізмів, які лежать в основі виникнення судинних уражень у хворих на СЧВ проблема їх ефективного лікування залишається ще дуже далекою від свого вирішення. Практика показує, що традиційна базисна трапія яка використовується при СЧВ призводить лише до позитивної динаміки клінічних проявів та активності запального процесу, хоча і мало впливає на стан судинної системи [263, 290]. Однак, знаючи про високий ризик серцево-судинних уражень при СЧВ терапевти, та й ревматологи, не приділяють належної уваги корекції відповідних факторів ризику, в тому числі дисліпідемії, ГГЦ та порушенням в системі гемостазу. Лише в останні роки з’явились окремі повідомлення, що вказують на доцільність використання статинів для корекції дисліпідемії у хворих на СЧВ [338]. Однак, детального аналізу ефективності терапії статинами у цих хворих ще не проведено. Доцільність корекції інших факторів ризику, і зокрема ГГЦ, взагалі не обговорювалась, як і не вивчалось питання про можливість застовування препаратів для корекції системи гемостазу, зокрема сулодексиду.
Тому, з огляду на вищезазначене, вивчення частоти дисліпідемії, ГГЦ, поліморфізму по МТГФР, АФС, порушень системи гемостазу, з’ясування взаємодії їх з тяжкістю захворювання та активністю запального процесу, оцінка ролі цих чинників в прогресуванні серцево-судинної патології, дослідження впливу генетичного поліморфізму на розвиток судинних уражень у хворих на СЧВ є актуальною проблемою ревматології, вирішення якої дало б можливість з’ясувати не тільки окремі ланки патогенезу їх розвитку, але й намітити підходи до профілактики та лікування.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках наукових тем Національного наукового центру „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України „Вивчити інтенсивність вільнорадикальних і окисно-відновних процесів при коронарогенних та некоронарогенних ураженнях серця в умовах імунопатологічних реакцій (№ державної реєстрації 0107U001437) та є самостійним фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів МОЗ України Розробити рекомендації по реабілітації інвалідів з системним червоним вовчаком” (№ державної реєстрації 0105U007004), в якій автор являється відповідальним виконавцем.
Мета дослідження. На основі вивчення поширеності та характеру дисліпідемій, ГГЦ, АФС і інших порушень в системі гемостазу, дослідження їх зв’язку з перебігом захворювання і станом серцево-судинної системи, оцінити їх патогенетичну роль в формуванні судинної патології у хворих на СЧВ, виявити найбільш несприятливі комбінації факторів ризику та розробити підходи до фармакологічної корекції.

Задачі дослідження.
1. Вивчити частоту судинних уражень у хворих на СЧВ та порівняти її з такою в загальній популяції. Дослідити функціональний стан серцево-судинної системи (ендотелій-залежна вазодилятація, товщина комплексу інтима-медіа, наявність атеросклеротичних бляшок, структурно-функціональний стан серця) та оцінити його зв’язок з перебігом захворювання.
2. Встановити поширеність порушень обміну ліпідів у хворих на СЧВ та з’ясувати їх зв’язок з тяжкістю перебігу захворювання і активністю запального процесу. Оцінити причетність окремих порушень ліпідного обміну та їх комбінацій до розвитку порушень функції ендотелію, виразності атеросклеротичного ураження судин та змін структурно-функціонального стану міокарда.
3. Визначити патогенетичну роль АФС та рівнів антитіл до кардіоліпіну і бета-глікопротеїну-1 в формуванні клінічних проявів СЧВ та уражень судинної системи.
4. Вивчити характер розладів системи гемокоагуляції у пацієнтів з СЧВ (гіперфібриногенемія, функціональний дефіцит протеїну С, антитромбіну ІІІ, зниження фібринолітичного потенціалу - дефіцит тканинного активатора плазміногену (ТАП), збільшення активності інгібіторів активатора плазміногену 1. З’ясувати їх зв’язок з тяжкістю захворювання, активністю запального процесу, АФС, розвитком тромботичних ускладнень, дисфункцією ендотелію та виразністю атеросклеротичного ураження судин.
5. Встановити поширеність гіперреактивності тромбоцитів і тромбоцитопенічного синдрому у хворих на СЧВ, з’ясувати їх зв’язок з АФС, іншими порушеннями гемостазу, перебігом захворювання, дисліпідемією та ураженнями судинної системи.
6. Дослідити частоту ГГЦ та її вклад в виникнення серцево-судинної патології у хворих на СЧВ і вияснити роль генетичного Ц677Т поліморфізму по МТГФР в формуванні порушень обміну гомоцистеїну, визначити його зв’язок з перебігом захворювання, АФС і розвитком судинних уражень.
7. Оцінити на основі факторного та регресійного аналізу вагомість впливу кожного з метаболічних факторів ризику, патогенетичне значення їх поєднань та вклад різних комбінацій цих факторів в формування клінічних та субклінічних проявів ураження серцево-судинної системи у хворих на СЧВ.
8. На основі отриманих результатів розробити нові підходи до диференційованої корекції факторів ризику судинної патології у хворих на СЧВ шляхом застосування симвастатину, фолієвої кислоти та сулодексиду.
Об‘єкт дослідження системний червоний вовчак.
Предмети дослідження дисліпідемія, ГГЦ, антифосфоліпідний синдром (антитіла до кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну 1), порушення в системі гемостазу (гіперфібриногенемія, розчинні фібринмономерні комплекси (РФМК), функціональний дефіцит протеїну С, антитромбіну ІІІ, рівень ТАП, ПАІ-1), гіперреактивність тромбоцитів, тромбоцитопенічний синдром, активність запального процесу (ШОЕ, СРП, фактор некрозу пухлин-альфа (ФНП-альфа), ІЛ-1, ІЛ-6), клітинні молекули адгезії (sVCAM-1, L-селектин), фактор Віллєбранда, функціональний стан ендотелію, морфо-функціональний стан міокарда у хворих на СЧВ.
Методи дослідження. Клінічне обстеження, біохімічні методи дослідження (показники ліпідного спектру сироватки крові), імуноферментні (вміст ГЦ, ФНП-альфа, ІЛ-6, ІЛ-1бета, СРП, фактору Віллєбранда, молекул адгезії - L-селектину та судинних клітин (VCAM-1)), система гемокоагуляції (фібриноген, РФМК, протеїн С, антитромбін ІІІ, ТАП, ПАІ-1), агрегація тромбоцитів, генетичні (Ц677Т поліморфізм по МТГФР), інструментальні (ЕхоКГ, холтерівське моніторування ЕКГ, проба з реактивною гіперемією (ЕЗВДПА), комплекс інтима-медіа загальної сонної артерії (КІМ ЗСА), наявність атеросклеротичних бляшок (АБ), МРТ, артеріографія, флебографія.
Наукова новизна одержаних результатів Вперше на основі комплексного, одночасного дослідження багатьох „нових” та традиційних факторів ризику та їх поєднань у великої групи хворих на СЧВ (457 осіб) розкрито їх зв'язок з формуванням уражень судин та серця і взаємодію між собою. Доведена патогенетична роль ГГЦ, гіперреактивності тромбоцитів, порушень в системі гемостазу та генетичного поліморфізму по МТГФР в розвитку судинних уражень у хворих на СЧВ. Сформульована концепція адитивності несприятливих ефектів поєднань метаболічних факторів ризику,

Список літератури

ВИСНОВКИ
У дисертації на основі комплексного дослідження „нових” та традиційних факторів ризику і їх поєднань у хворих на СЧВ вивчено патогенетичні механізми формування серцево-судинних уражень, сформульовано положення щодо адитивності поєднань цих факторів, визначені найбільш загрозливі з них, доведена необхідність диференційованої фармакотерапії в залежності від набору” факторів ризику у конкретного хворого.
1. У хворих на СЧВ виявлено високу поширеність серцево-судинних уражень (ІХС-12,6%, ЦВЗ 4,6%, ураження периферійних судин нижніх кінцівок - 4,6%, АГ -39%, німа ішемія 36,9%, ТЕЛА 1,3%, синдром Рейно 48,6%, ураження клапанного апарату - 4,4%), яка переважає таку серед дорослого населення України працездатного віку в 2,3-6,2 рази, встановлено збільшення частки хворих з субклінічними формами атеросклеротичного ураження судин (зниження ЕЗВДПА у 65,7%, потовщення КІМ ЗСА у 52,7%, наявність АБ у 33,6%), а також структурно-функціональними змінами міокарда (зниження ФВ у 16,8%, порушення діастолічної функції міокарда у 45,5%), які мають тісний взаємозв’язок з віком, маркерами активності запального процесу та тяжкістю органних уражень.
2. Дисліпідемія мала місце у 55,4% хворих на СЧВ. Найбільш частими її варіантами були гіпертригліцеридемія (37,7%) та гіпоальфа-холестеринемія (34,6%), дещо рідше збільшення рівня ХС в ЛПНЩ (30,8%) та гіперхолестеринемія (25,9%). Порушення ліпідного обміну слабко залежали від статі пацієнтів та тривалості захворювання (r=0,14-0,17), однак поглиблювались з віком і асоціювались з активністю запального процесу (r=0,20-0,35). Найвищі рівні прозапальних цитокінів та молекул адгезії реєструвались у осіб з комбінованими порушеннями обміну ліпідів, порівняно з хворими з ізольованими гіперхолестеринемією, гіпертригліцеридемією чи низьким рівнем альфа-холестерину.
3. Тип дисліпідемії відчутно впливав на виразність ендотеліальної дисфункції та змін структурно-функціонального стану серця. Гіпертригліцеридемія чи гіперхолестеринемія, порівняно з гіпоальфа-холестеринемією викликали більш значне падіння ЕЗВДПА, потовщення КІМ ЗСА, більшу виразність атеросклеротичного ураження судин, а також структурно-функціональні зміни міокарда у вигляді гіпертрофії, зниження ФВ та співвідношення Е/А. Максимальні ознаки ендотеліальної дисфункції, атеросклеротичного ураження судин та змін структурно-функціонального стану серця мали місце при поєднанні гіпертригліцеридемії з гіперхолестеринемією та гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії і гіпоальфа-холестеринемії.
4. У 19, 8% хворих (10,5% - визначений, 9,2%- ймовірний) зареєстровано АФС, який є предиктором уражень серця та судин (артеріальні і венозні тромбози, ГПМК, ураження клапанного апарату) в осіб молодого віку. Ці ураження в групі хворих на СЧВ до 30 років склали 9-54,5%, проти 1-23,3% без АФС. Наявність АФС також асоціювалась з порушенням функції ендотелію (зниженням ЕЗВДПА) та виразністю атеросклеротичного ураження ЗСА і в меншій мірі з структурно-функціональною неповноцінністю міокарда. Високі рівні антитіл до бета-2-глікопротеїну 1 більш адекватно відображають тяжкість уражень судин та серця, ніж рівень антифосфофіліпідних антитіл.
5. Порушення в системі гемостазу виявлені у 79,6% хворих на СЧВ (гіперфібриногенемія - 53,6%, дефіцит протеїну С - 50,6%, ТАП - 56,0%, збільшення ПАІ-1 - 26,8%, дефіцит антитромбіну ІІІ - 23,2%, наявність РФМК - 42,3%, скорочення часу зсідання крові в тесті АЧТВ - 22%, причому у 63,6% вони носять комбінований характер і реєструються у 95% осіб з АФС. Зазначені розлади частіше виявляються у хворих з тяжкими органними ураженнями і асоціюються з високою активністю захворювання (r=0,20-0,45) та розвитком тромбоемболічних ускладнень, порушенням функції ендотелію та виразністю каротидного склерозу. При поєднанні двох порушень гемостазу тромбоемболічні ускладнення, ендотеліальна дисфункція та каротидний склероз мали місце відповідно у 36,4, 22,6, 17% хворих, а при комбінуванні трьох та більше - у 63,6, 51,2, 55,3%, відповідно.
6. Гіперреактивність тромбоцитів (посилення АДФ-, або адреналін-, або колаген-індукованої агрегації тромбоцитів) виявлена у 53,5% хворих, причому у 43% випадків вона асоціювалась з АФС, а у 57% існувала незалежно. Тісний зв’язок з розвитком серцево-судинних уражень і порушенням функції ендотелію, слабкий - з тяжкістю захворювання, активністю запального процесу, віковими і статевими чинниками і відсутність зв’язку з ліпідними факторами вказують на те, що гіперреактивність тромбоцитів є самостійним метаболічним фактором ризику серцево-судинних уражень.
7. Тромбоцитопенія мала місце у 10,5% хворих на СЧВ, тісно асоціювалась з порушенням функції ендотелію, виразністю атеросклеротичного ураження судин і не мала прямого відношення до темпів прогресування структурно-функціональних змін міокарда. Її формування слабко залежало від статі, віку пацієнтів, системної запальної реакції та порушень ліпідного обміну, однак тісно асоціювалось з наявністю АФС, а особливо - рівнями антитіл до кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну 1. Серед хворих з тромбоцитопенією зростала частка осіб з гіперреактивністю тромбоцитів (75% і 53,5%, відповідно), дефіцитом антитромбіну ІІІ (38,2% і 23,2%, відповідно) та ТАП (70,6% і 57,7%, відповідно).
8. Українська популяція хворих на СЧВ характеризується високою частотою (38,4%) ГГЦ, яка тісно асоціюється з віком, чоловічою статтю, тяжкістю захворювання та активністю запального процесу, однак не залежить від ліпідних факторів ризику. Причинами високої частоти ГГЦ у хворих на СЧВ є ураження нирок (люпус-гломерулонефрит) та генетичний поліморфізм Ц677Т в гені 5,10-МТГФР. ГГЦ має тісний зв’язок з розвитком дисфункції ендотелію (потовщенням КІМ ЗСА, зниженням ЕЗВДПА, наявністю АБ) і дещо менший - з порушеннями структурно-функціонального стану серця. Частка осіб зі зниженням ЕЗВДПА, потовщенням КІМ ЗСА, наявністю АБ на ЗСА, серед хворих з ГГЦ виявилась в 2,1 - 7,2 рази вищою.
9. Гомозиготи дикого типу (Ц677Ц) виявлені у 46,6%, гетерозиготи (Ц677Т) у 37,3%, а гомозиготи (Т677Т) за термолабільним варіантом ферменту у 16,1% хворих на СЧВ. Поліморфізм Т677Т гена МТГФР в більшій мірі асоціювався з ГГЦ, в меншій - з АФС, практично не залежав від дисліпідемії і є фактором ризику уражень серцево-судинної системи. Серед осіб з Ц677Т гетерозиготним варіантом мутації, а особливо з Т677Т гомозиготним її варіантом частка хворих з ІМ, стенокардією, інсультами, ТІА, венозними тромбозами, порушенням функції ендотелію та потовщенням КІМ ЗСА була в 1,6 - 4 рази вищою.
10. Встановлені відмінності в силі зв’язку між метаболічними факторами ризику та наявністю клінічно маніфестованої серцево-судинної патології. До групи факторів, які забезпечують найбільший вплив на розвиток серцево-судинних маніфестацій відносяться ліпідні фактори ризику (рівні ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ), маркери запального процесу (ФНП-альфа), ГГЦ та АФС, до факторів з проміжним впливом - гіперреактивність тромбоцитів, гіперфібриногенемія, рівень клітинних молекул адгезії sVCAM-1 та L-селектину, і до групи з помірним впливом - рівень ХС ЛПВЩ, протеїну С, ТАП та генетичний поліморфізм по МТГФР.
11. За силою впливу на структурно-фукціональний стан судин (зниження ЕЗВДПА, потовщення КІМ ЗСА, наявність АБ на ЗСА) досліджені фактори розташувались наступним чином: ХС ЛПНЩ > ЗХС > ТГ > VCAM-1 > ГЦ > ТАП > бета-2-ГП-1 > ФНП-альфа > L-селектин > фібриноген > протеїн С > ХС ЛПВЩ > гіперреактивність тромбоцитів > мутація С677Т, виразність гіпертрофії міокарда ЛШ ТГ > бета-2-ГП-1 > ХС ЛПНЩ > ФНП-альфа > ЗХС > ГЦ > VCAM-1 > фібриноген > ТАП > гіперреактивність тромбоцитів > протеїн С > L-селектин > мутація С677Т > ХС ЛПВЩ, порушення діастолічної та систолічної функції ХС ЛПНЩ > ЗХС > ГЦ > ТГ > фібриноген > протеїн С > гіперреактивність тромбоцитів > ТАП > бета- 2-ГП-1 > VCAM-1 > мутація С677Т > ХС ЛПВЩ > L-селектин.
12. Комбінування факторів ризику у хворих на СЧВ супроводжується збільшенням частки осіб з судинними ураженнями та більш ранньою їх маніфестацією. При цьому, поєднання ГГЦ з порушеннями ліпідного обміну, а особливо з антифосфоліпідними антитілами, є найбільш вагомими предикторами підвищеного ризику розвитку серцево-судинних уражень. Поєднання ГГЦ та АФС забезпечує більш як двохразове зростання частоти ІМ та стенокардії та 20-разове - частоти ураження судин мозку, порівняно з комбінуванням лише ліпідних факторів ризику. У хворих з сполученням ГГЦ та АФС в 1,4 - 1,8 разів частіше зустрічались дисфункція ендотелію, потовщення КІМ ЗСА та наявність АБ, а в осіб з поєднанням ГГЦ та дисліпідемії частіше виявлялись гіпертрофія міокарда ЛШ, зниження скоротливої здатності міокарда та порушення діастолічної функції.
13. Призначення симвастатину в дозі 20 мг/добу у хворих на СЧВ упродовж 6 місяців лікування не лише зменшувало рівні ЗХС на 20%, ХС ЛПНЩ на 29% та збільшувало вміст ХС ЛПВЩ на 29%, але й знижувало виразність запального процесу, рівень клітинних молекул адгезії і позитивно впливало на структурно-функціональний стан судин.
14. Додаткове призначення фолієвої кислоти в дозі 5 мг/добу упродовж 6 місяців забезпечувало зниження рівня ГЦ в плазмі крові на 30%, sVCAM-1 на 24,5%, ІЛ-1 на 26,4%, ІЛ-6 на 27,3%, ФНП-альфа на 28,7% та на 34% покращувало рівень ЕЗВДПА, однак мало впливало на ліпідний спектр крові. Комбінування фолієвої кислоти (5 мг/добу) та симвастатину (20 мг/добу), в порівнянні з монотерапією цими препаратами більш істотно зменшувало вміст клітинних молекул адгезії та збільшувало рівень ЕЗВДПА на 42,6%, нормалізувало ліпідний спектр крові та зменшувало рівень ГЦ.
15. Включення до комплексу лікування хворих на СЧВ з АФС сулодексиду в дозі 500 мг/добу упродовж 6 місяців підвищувало ефективність патогенетичного лікування і забезпечувало не лише більш істотне зменшення серцево-судинних маніфестацій АФС, а також майже вдвічі знижувало кількість осіб з гіперреактивністю тромбоцитів, на 20,8% зменшувало рівень фібриногену та на 16% - 32,9% збільшувало АЧТЧ, рівень протеїну С та ТАП. Встановлена здатність сулодексиду позитивно впливати на функцію ендотелію, зменшувати прояви дисліпопротеїнемії та виразність протеїнурії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою раннього виявлення пацієнтів з високим ризиком прогресування серцево-судинних уражень до лабораторно-діагностичного комплексу обстеження хворих на СЧВ доцільно включити визначення рівнів гомоцистеїну, маркерів запалення та клітинних молекул адгезії (Lселектин, sVCAM-1), рівень антифосфоліпідних антитіл, досліджувати стан системи гемостазу та проводити тестування на носійство мутації Ц677T в гені 5,10-МТГФР.
2. В клінічній практиці слід враховувати, що ризик ураження серцево-судинної системи суттєво зростає при одночасному поєднанні кількох метаболічних чинників ризику, і, у хворих, з наявністю чотирьох та більше факторів достовірно частіше зустрічаються ураження серця та судин, і раніше відбуваються клінічні маніфестації ураження серцево-судинної системи та частіше реєструються субклінічні ураження судин і серця. Прогностично найбільш несприятливим у хворих на СЧВ є комбінування метаболічних факторів ризику, а серед них поєднання гіпергомоцистеїнемії з дисліпідемією та антифосфоліпідним синдромом.
3. Хворим на СЧВ з супутньою дисліпідемією до традиційної патогенетичної терапії з метою її корекції, до лікування слід включати симвастатин в добовій дозі 20 мг. Показами до його призначення є підвищені рівні ЗХС, ХСЛПЩ, ТГ та низькі ХС ЛПВЩ та порушення функції ендотелію. Призначення симвастатину упродовж 6 місяців лікування не лише покращує ліпідний спектр крові, але й суттєво знижує виразність запального процесу, рівень клітинних молекул адгезії та позитивно впливає на структурно-функціональний стан судин.
4. Хворим на СЧВ з ГГЦ до комплексу лікування рекомендується включати фолієву кислоту в дозі 5 мг/добу, використання якої не лише нормалізує рівень ГЦ в сироватці крові, але й зменшує прогресування уражень судин.
5. Комбінування фолієвої кислоти (5 мг/добу) та симвастатину (20 мг/добу), в порівнянні з монотерапією цими препаратами забезпечує більш істотне зниження вмісту маркерів активності запального процесу та КМА і покращує функцію ендотелію, нормалізує ліпідний спектр крові, зменшує рівень ГЦ у хворих на СЧВ.

6. Пацієнтам з вторинним АФС та супутніми порушеннями в системі гемостазу, окрім традиційної базисної терапії з метою корекції цих порушень до лікування слід включати сулодексид в дозі 500 ОД/добу. Його використання дозволяє не тільки істотно зменшити серцево-судинні маніфестації СЧВ та порушення в системі гемостазу, але й позитивно впливати на ліпідний спектр та функцію ендотелію.

Література
1. Акимова Е.В.Динамика распространенности ишемической болезни сердца и риск сердечно-сосудистой смерти в открытой популяции Тюмени / Е.В.Акимова, В.А. Кузнєцов, В.В. Гафаров // Кардіологія.- 2006.-Т.46, №1.-С.14-18.
2. Андрушко І.І. Гіпергомоцистеїнемія у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та її зв’язок з важкістю перебігу / І.І.Андрушко, В.К.Сєркова, О.О.Пентюк // Український кардіологічний журнал. - 2003.- №2.- С.52-56.
3. Андрушко І.І. Співвідношення гіпергомоцистеінемії та дисліпідемій у хворих на ішемічну хворобу серця / І.І.Андрушко // Український кардіологічний журнал 2005. -№6. -С.47-49.
4. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М.Аронов. - М.: Триада-X,2000.- 412с.
5. Артериальная гипертония: епидемиологическая ситуація в России и других странах / В.Г.Жуковський, В.В.Константинов, Т.А.Варламова [ и др.] // Русский мед. журнал.-1997.-№9.-С.551-558.
6. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С.Баркаган. - М.: Ньюдиамед, 2000. - 129с.
7. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В.Гублер. - Л: Медицина,1978.-296с.
8. Губський Ю.І. Біологічна хімія / Ю.І.Губський.-К.-Тернопіль: Укрмедкнига, 2000.- 406 с.
9. Дядык А.И., Патогенез гипертрофии левого желудочка сердца у больных артериальными гипертониями / А.И. Дядык, А.Э.Багрий, А.И. Лебедь // Кардіологія.-1995.- №1.- С. 59-63.
10. Заічко Н.В. Вплив тіолових сполук та їх дисульфідних форм на агрегацію тромбоцитів людини / Н.В.Заічко,О.О. Пентюк // Медична хімія. - 2006. - Т.8., №3. - С.45-47.
11. Затевахин И.И. Хронические рецидивирующие заболевания аорты и ее ветвей / И.И.Затевахин, М.Ш. Цициашвили, В.Н. Золкин // Хирургические болезни. Т.2 / Под ред. В.С.Савельева, А.И. Кириенко. - М.: КЭОТАР-Медиа,2005. -С.196-210.
12. Калашникова Л.А. Ишемический инсульт в молодом возрасте: роль антифосфолипидных антител / Л.А. Калашников // Ангиология и сосудистая хирургия.- 2004.- Т.10, №4. - С.8-12.
13. Кардиологические аспекты антифосфолипидного синдрома. Часть 1. Клапанные поражения сердца при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке / Т.М.Решетняк, Г.П.Котельникова, О.А. Фомичева [и др.] // Кардиология.- 2002.-№7.-С.38-43.
14. Коваленко В.М. Динаміка показників стану здоров’я населення України за 1995-2005 роки / В.М.Коваленко // Аналітично-статистичний посібник.-2006.- С. 72.
15. Коваленко В.М. Реалізація національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні / В.М.Коваленко, Ю.М. Сіренко // Український медичний часопис .-2003.-№5(37).-С.97-101.
16. Ковешников В.Г. Медицинская антропология / В.Г.Ковешников, Б.А. Никитюк.- К.:Здоровья, 1992.- 200с.
17. Козлова И.В. Гипергомоцистеинемия как клиническое проявление риска тромбозов / И.В.Козлов // Клиническая медицина.-2005.-№2.-С.9-12.
18. Комплексна лабораторна діагностика порушень системи гемостазу при дисемінованому внутрішньосудинному зсіданні крові / Т.М. Платонова, Т.М.Чернишенко, О.В.Гірницька [та ін.] // Лаб. діагностика. 2000. № 3. С.3 - 11.
19. Корнацький В.М. Проблеми здоров’я суспільства та продовження життя / В.М.Корнацький.-К.: ТОВ „ФЕРЗЬ-ТА”, 2006.-135с.
20. Кузнєцова Г.М. Антитератогенна дія фолієвої кислоти та її роль у запобіганні злоякісних пухлин і серцево-судинних захворювань / І.Р.Бариляк, В.С.Качура, Л.В.Неумержицька [та ін.] // Сучасні проблеми токсикології.- 2002. - №2. - С.10-14.
21. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В.Меньшикова. - М.: Медицина, 1987.- 368с.
22. Липопротеін А при системной красной волчанке / Т.В.Попкова, С.Н.Покровський, З.С.Алекберова [та ін. ] // Клиническая медицина.- 1998.-№1.-С.21-24.
23. Маянский А.Н. Современная эволюция идеи И.Н.Мечникова о внутрисосудистом воспалении / А.Н.Маянский // Иммунология. 1995.- №4.- С. 8.
24. Метаболізм гомоцистеїну та його роль в патології / Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Андрушко І.І.[ та ін.] // Укр. біохім. журнал.- 2003.-Т.75, №1.-С.5-17.
25. Мутации LEIDEN, G20210А в гене протромбина и антифосфолипидніе антитела при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме / Т.М.Решетняк, Л.И. Патрушев, Е.А.Стукачева [и др.] // Терапевтический архив.- 2002.- №5.-С.34-38.
26. Мутация в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме / Т.М.Решетняк, Л.И.Патрушев, Т.Л.Тихонова [и др.] // Терапевтический архив. -2002. № 5.-С.28-32.
27. Насонов Е.Л. Антималярийные (аминохинолиновые) препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения / Е.Л.Насонов, М.М.Иванова // Клин. фармакол. терапия.-1998.-№3.-С.65-68.
28. Насонов Е.Л.Проблемы атеротромбоза в ревматологии / Е.Л.Насонов // Вестник РАМН.-2003.-№7.-С. 6-10.
29. НасоновЕ.Л. Атеротромбоз при ревматических заболеваниях:анализ патогенеза / Е.Л.Насонов // Терапевтический архив.-1998.-№9.-С. 92-95.
30. Оганов Р.Г. Ишемическая болезнь сердца / Р.Г. Оганов, Ю.М.Поздняков, В.С.Волков.- М.: Издательский дом Синергия, 2002.-308с.
31. Одинак M. M., Сосудистые заболевания головного мозга / М.М.Одинак, А.А. Михайленко, Ю.С.Иванов. С.-Пб., 1997.- 160с.
32. Растворимые молекулы адгезии при антифосфолипидном синдроме, связанном с системной красной волчанкой, и первичном антифосфолипидном синдроме / Е.Н.Александрова, А.А.Новиков, Т.М.Решетняк [та ін.] // Тер. Архив. - 2002.- №5.- С.23-27.
33. Ребров А.П. Клинико-дигностическое значение активации цитокинов и изменения морфофункциональных параметров сердца с хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции выявленных нарушений симвастатином / А.П. Ребров, С.Н. Толстов // Кардіологія.- 2007.-№5.-С14-18.
34. Рівень С-реактивного протеіну та розчинних клітинних молекул адгезії у хворих на стабільну стенокардію / Т.І.Гавриленко, О.М.Ломаковський, О.М.Корніліна [та ін.] // Укр.. кардіологічний журнал.- 2005.-№5.-С24-26.
35. Современные представления о системе гемостаза / Г.Л. Волков, Т.Н. Платонова, А.Н.Савчук [та ін.].- Київ:Наукова думка.- 2005.-292с.
36. Состояние эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О.В.Иванова, Т.В.Балахонова, Г.Н. Соболева [и др.] // Кардиология.- 1997.- № 7.- С.41-47.
37. Сулодексид в лечении диабетической нефропатии у подростков / В.А.Петеркова, И.И.Мишина, Л.Н.Щербачева [та ін.] .- Сахарный диабет .- 1999.-№3(4).- С.21-24.
38. Хмелевский Ю.В. Витамины и возраст человека / Ю.В.Хмелевский, Н.Б. Поберезкина.- К.: Наукова думка, 1990.- 168 с.
39. Шевчук С.В. Активність фактора Віллебранда у хворих на системний червоний вовчак / С.В. Шевчук //Лікарська справа.- 2006.-№5-6.-С.39-43.
40. Шевчук С.В. Частота та спектр серцево-судинної патології у хворих на системний червоний вовчак / С.В.Шевчук // Український ревматологічний журнал.-2006.-№4(26).-С.9-13.
41. Шевчук. С.В. Гіпергомоцистеїнемія у хворих на системний червоний вовчак як фактор ризику розвитку дисфункції ендотелію, атеросклеротичного враження судин та порушень функціональної здатності міокарда / С.В.Шевчук, О.О. Пентюк // Український кардіологічний журнал..- 2008.-№2.- С.36-39.
42. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors increase fibrinolytic activity in rat aortic endothelial cells. Role of geranylgeranylation and Rho proteins / M. Essig, G. Nguyen, D. Prié [et al.] // Circ. Res. -1998.- Vol.83, №7.-P.683-690.
43. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / P. Frosst, H.J. Blom, R.Milos [et al.] // Nat. Genet. -1995. Vol.10, №1. - P.111-113.
44. A case of livedoid vasculopathy associated with factor V Leiden mutation: successful treatment with oral warfarin / M. Kavala, E. Kocaturk, I. Zindanci [et al.] // J. Dermatolog. Treat. -2008. Vol.19, №2. P.121-123.
45. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / S.R. Poort, F.R. Rosendaal, P.H. Reitsma [et al.] // Blood. 1996. Vol. 88, №10. P.3698-3703.
46. A correlation study of serum inflammatory factors and intravascular ultrasound features of atherosclerotic plaques in patients with angina pectoris / W.Q.Chen, Y.Zhang, M.Zhang [et al.]// Zhonghua Yi Xue Za Zhi.-2004.-Vol.84, №13. - P.1062-1065.
47. A distinct profile of six soluble adhesion molecules (ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1, E-selectin, L-selectin and P-selectin) in rheumatoid arthritis /A.J.Littler, C.D.Buckley, P.Wordsworth [et al.] // British. Journal of Rheumatology. -1997. Vol.36, № 9. P.164-167.
48. A HMG-CoA reductase inhibitor possesses a potent anti-atherosclerotic effect other than serum lipid lowering effects--the relevance of endothelial nitric oxide synthase and superoxide anion scavenging action / D. Sumi, T. Hayashi, N.K. Thakur [et al.] // Atherosclerosis. -2001. -Vol.155, № 2. P.347-357.
49. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E.J. Weiss, P.F. Bray, M.Tayback [et al.] // N. Engl. J. Med. -1996 . -Vol.334, № 17. P.1090-1094.
50. A pravastatin dose-escalation study in systemic lupus erythematosus / K.H.Costenbader, M.H.Liang, L.B.Chibnik [et al.] // Rheumatol. Int. -2007. - Vol.27, №11. - P.1071-1077.
51. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis / S. Verma, C.H. , S.H. Li [et al.] // Circulation. -2002. -Vol.106, №8. P.913-919.
52. AB0 blood group and risk of venous or arterial thrombosis in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A polymorphisms / A. Miñano, A.Ordóñez, F.España [et al.] // Haematologica.-2008. - Vol.93, №5. P.729-734.
53. Absence of Chlamydia pneumoniae and signs of atherosclerotic cardiovascular disease in adolescents with systemic lupus erythematosus / C.S. Bowser, S. Kumar, L. Salciccioli [et al.] // Pediatr. Cardiol. -2008.- Vol.29, №3.- P.545-551.
54. Abusamieh M. Atherosclerosis and systemic lupus erythematosus / M. Abusamieh, J. Ash // Cardiol. Rev. 2004.-Vol.12, № 5. - P.267-275.
55. Acquired activated protein C resistance is associated with lupus anticoagulants and thrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus / C. Male, L. Mitchell, J.Julian [et al.] // Blood. -2001. Vol.97, № 4. P.844-849.
56. Acquired activated protein C resistance is associated with the co-existence of anti-prothrombin antibodies and lupus anticoagulant activity in patients with systemic lupus erythematosus / J. Nojima, H. Kuratsune, E. Suehisa [et al.] // Br. J. Haematol. -2002. Vol. 118, № 2. -P.577-583.
57. Acquired activated protein C resistance, high tissue factor expression, and hyper-homocysteinemia in systemic lupus erythematosus / D. Oh, S.H. Kim, M.S.Kang [et al.] // Am J Hematol. 2003. - Vol.72, № №2. -Р.103-108.
58. Activation signal transduction by beta1 integrin in T cells from patients with systemic lupus erythematosus / S. Nakayamada, K. Saito, K. Nakano [et al.] // Arthritis. Rheum. -2007. Vol.56, №5. P.1559-1568.
59. Acute myocardial infarction requiring mechanical bridge to transplantation in a patient with undiagnosed anti-phospholipid antibody syndrome / C.C. Reade, R.J. Morris, M.A. Acker [et al.] // J. Heart. Lung. Transplant. -2008. Vol.27, №6. P.682-684.
60. Acute thrombosis of abdominal aorta and hypercoagulable disorders / L. Taglietti, S. Pontoglio, G. Di Flumeri [et al.] // Int. Angiol. 2008. -Vol.27, № 2. P.157-165.
61. Additive thrombin inhibition by fast moving heparin and dermatan sulfate explains the anticoagulant effect of sulodexide, a natural mixture of glycosaminoglycans / B.Оsmi, M.Cini, C.Legnani [et al.] // Thromb Res. -2003. - Vol.109, №5-6. - P.333-339.
62. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects / P.Fontana, A.Dupont, S.Gandrille [et al.] // Circulation. -2003 Vol.108, №8. - P.989-995.
63. Adhesion molecules and cardiovascular risk in peripheral arterial disease. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 improves risk stratification / A. Silvestro, G.Brevetti, V.Schiano [et al.] // Thromb. Haemost. -2005. Vol. 93, № 3. P.559-563.
64. Adiponectinemia, inflammatory process activity, and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome with ST elevation in relation to the severity of lesions in the coronary arteries / D.Miłosz, L.Czupryniak, M.Saryusz-Wolska [et al.]// Pol. Arch. Med. Wewn. -2007 Vol.117, №8. P.343-349.
65. Adu D. Treatment of systemic lupus erythematosus with mycophenolate mofetil / D.Adu, J.Cross, D.R.Jayne // Lupus. -2001. - Vol.10, №3.- P.203-208.
66. African-American and Hispanic ethnicities, renal involvement and obesity predispose to hypertension in systemic lupus erythematosus: results from LUMINA, a multiethnic cohort (LUMINAXLV) / S.Chaiamnuay, A.M.Bertoli, J.M. Roseman [et al.] // Ann Rheum. Dis. -2007 .- Vol.66, №5.- P.618-622.
67. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study / S. Manzi , E.N. Meilahn , J.E. Rairie [et al.] // Am. J. Epidemiol.-1997. - Vol.14, №5.-Р.408-415.
68. Aggregometry detects platelet hyperreactivity in healthy individuals / D.L. Yee, C.W. Sun, A.L. Bergeron [et al.] // Blood. -2005. -Vol.106, №8. P.2723-2729.
69. Ahluwalia J, Antiphospholipid antibodies in children with systemic lupus erythematosus: a prospective study in northern India /J.Ahluwalia, S.Singh, G.Garewal // Rheumatol. Int. - 2005. - Vol.25, №7.- P.530-535.
70. Airee A. Aspirin resistance: disparities and clinical implications / A.Airee, H.M. Draper, S.W. Finks // Pharmacotherapy. -2008. - Vol.28, №8. - P.999-1018.
71. Akins P.T. Stenting of vertebral artery origin atherosclerosis in high-risk patients: bare or coated? A single-center consecutive case series / P.T.Akins, C.W.Kerber, R.S.Pakbaz // J. Invasive Cardiol. 2008. Vol.20, №1. - P.14-20.
72. Al-Herz A. Cardiovascular risk factor screening in systemic lupus erythematosus A.Al-Herz, S.Ensworth, K Shojania // J. Rheumatol. -2003. Vol.30, №3. - P.493-496.
73. Altered cardiac fatty acid composition and utilization following dexamethasone-induced insulin resistance / D. Qi, .D.An, G. Kewalramani [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2006. Vol.291, №2. P.420-427.
74. Altered signal transduction in SLE T cells / K. Tenbrock, Y.T. Juang, V.C. Kyttaris [et al.] // Rheumatology (Oxford). -2007. -Vol.46, №10. P.1525-1530.
75. Altman R. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation: the meeting point / R.Altman // Thrombosis J. - 2003.- Vol.1, №1.- P.4.
76. An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro / M.Aikawa, E.Rabkin, S.Sugiyama [ et al.] // Circulation. -2001.- Vol.103, №2.- P.276-283.
77. An in vitro study of the hydroxyl radical scavenging property of fluvastatin, and HMG-CoA reductase inhibitor / K. Suzumura, M. Yasuhara, K. Tanaka [et al.] // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). -1999. -Vol.47, №7. P.1010-1012.
78. Analysis of the apolipoprotein(a) size polymorphism in patients with systemic lupus erythematosus / E. Peros, D. Geroldi, S. Bugatti [et al.] //Int J. Mol. Med. -2005. Vol.15, 4. P.661-665.
79.