ВЛИЯНИЕ ПРОЛАКТИНА НА ТЕСТОСТЕРОНЗАВИСИМЫЕ ПРОЦЕССЫ В ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

Короткий опис

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ИНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЭНДОКРИННОЙ ПАТОЛОГИИ ИМ. В.Я.ДАНИЛЕВСКОГО АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК УКРАИНЫ”

На правах рукописи

БОНДАРЕНКО ТАТЬЯНА ВИКТОРОВНА

УДК 612.433.644-06:612.616.7

ВЛИЯНИЕ ПРОЛАКТИНА НА ТЕСТОСТЕРОНЗАВИСИМЫЕ
ПРОЦЕССЫ В ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

14.01.14 - эндокринология

ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата биологических наук

Научный руководитель
Сергиенко Лорианна Юрьевна
кандидат медицинских наук,
старший научный сотрудник
Харьков 2009
СОДЕРЖАНИЕ
Стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СОКРАЩЕНИЙ И ТEPМИНОВ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ВВЕДЕНИЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
РАЗДЕЛ 1
Обзор литературы.
Гормональные факторы регуляции физиологических процессов в предстательной железе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1. Участие андрогенов в регуляции роста и функции
предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. Гормоны гипоталамо-гипофизарного комплекса в
регуляции жизнедеятельности предстательной железы . . . . . .
РАЗДЕЛ 2
Материалы и методы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . ..
РАЗДЕЛ 3
Влияние введения препаратов пролактина и тестостерона на уровни эндогенных аналогов гормонов, массу и функциональные показатели предстательной железы интактных крыс. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1. Исследование воздействия препаратов пролактина и тестостерона на массу предстательной железы и уровни эндогенных гормонов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2. Синтез и концентрация РНК в предстательной железе интактных крыс после введения препаратов пролактина и тестостерона . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .
3.3. Синтез и концентрация клеточных белков в
предстательной железы интактных крыс после введения
препаратов пролактина и тестостерона . . . . . . . . . . . . . . . . . .
РАЗДЕЛ 4
Влияние введения препаратов пролактина и тестостерона на синтез и концентрацию РНК и клеточных белков в предстательной железе гипофизэктомированных крыс. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1. Изменение массы предстательной железы и уровней гормонов в плазме крови у гипофизэктомированных крыс под влиянием препаратов пролактина и тестостерона. . . . . .
4.2. Синтез и концентрация РНК в предстательной железе у гипофизэктомированных крыс после введения препаратов пролактина и тестостерона. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3. Синтез и концентрация клеточных белков в ПЖ у гипофизэктомированных крыс после введения препаратов пролактина и тестостерона. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
РАЗДЕЛ 5
Влияние введения препаратов пролактина и тестостерона на синтез
и концентрацию клеточных белков предстательной железы гипофиз- и гонадэктомированных крыс. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Изменение массы предстательной железы, уровней пролактина и тестостерона в плазме крови у гипофиз- и гонад­эктомированных крыс после введения препаратов пролактина и тестостерона. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.2 Синтез и концентрация клеточных белков в предстательной железы гипофиз- и гонад­эктомированных крыс после введения препаратов пролактина и тестостерона. . . . . . . . . . . .
РАЗДЕЛ 6
Особенности гистологической структуры предста­тельных желез крыс после гипофизэктомии, введения лактина, парлодела, пропионата тестостерона и комбинации указанных воздействий . . . . . . . . . . . . . . . .
РАЗДЕЛ 7
Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ВЫВОДЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ. . . . . . . . . . . . . . . . . .

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СОКРАЩЕНИЙ
И ТEPМИНОВ

АКТГ - адренокортикотропный гормон
АТФ - аденозинтрифосфат
ГЭ - гипофизэктомия
ГЭК - гонадэктомия
5a-ДГТ - 5a-дигидротестостерон
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ЛГ - лютеинизирующий гормон
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
НГБ - негистоновые белки
НК - нуклеиновая кислота
ПЖ - предстательная железа
ПРД - парлодел
ПРЛ - пролактин (лютеотропный гормон)
РНК - рибонуклеиновая кислота
СТГ - соматотропный гормон
Т - тестостерон
ТСП - тестостерона пропионат
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ХГ - хорионический гонадотропин
ЦБ - цитоплазматические белки

5
6

12

12

20

39

44

44

50

52

63

63

67

70

80

80

84

93

104
126
128

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Углубленные исследования морфологии и физиологии ПЖ (предстательная железа), проведенные в разное время как отечественными [1-5], так и зарубежными исследователями [6-9], создали не только отчетливое представление об андрогенной зависимости органа, но и вскрыли механизмы реализации воздействия мужского полового гормона на данную железу. Согласно этим работам, ПЖ признана «типичным» органоммишенью для андрогенных гормонов [10], ведущая роль которых в регуляции ее жизнедеятельности не подлежит сомнению.
Вместе с тем, за последние годы выполнено большое количество исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что андрогены являются не единственными регуляторами данного образования и что гормональная подчиненность ПЖ чрезвычайно сложна. Так, в настоящее время показана зависимость тканевого роста и секретообразования в ПЖ от эстрогенов, прогестинов, внутриклеточных факторов, гормонов адено- и нейрогипофиза [11-17]. При этом, если функциональные эффекты и механизмы действия стероидных гормонов на клетки ПЖ описаны довольно подробно, то многие аспекты реализации влияния на орган белковых гормонов гипофиза, в частности ПРЛ (пролактин), остаются до сих пор мало изученными.
Сегодня показано, что ПРЛ принимает активное участие в регуляции системы мужской репродукции на всех этапах индивидуального развития, реализуя свое воздействие, как через структуры центральной регуляции репродуктивной системы, так и путем непосредственного влияния на половые железы и акцессорные органы. При этом основным путем воздействия ПРЛ на акцессорные органы репродуктивной системы (в частности, ПЖ) считается его влияние на стероидогенез в семенниках, что определяет уровень Т (тестостерон) в плазме крови и, соответственно, состояние органов-мишеней мужского полового гормона.
В то же время, на прямое участие этого белкового гормона в интрацеллюлярных процессах андроген-зависимых структур указывают, во-первых, наличие специфических рецепторов ПРЛ в клетках-ми­шенях Т [18], во-вторых, его способность влиять на внутриклеточный обмен андрогенов [19], а также установленная в последние годы ПРЛ-синтетическая активность отдельных клеток ПЖ [20]. Однако окончательно степень и глубина влияния ПРЛ на жизнедеятельность этих образований еще не выяснена.
Среди многочисленных вопросов, относящихся к проблеме «ПРЛ и предстательная железа», наиболее актуальным в теоретическом и научном плане является вопрос о функциональных взаимоотношениях между ПРЛ и Т в регуляции процессов роста и секреторной активности клеток ПЖ.
Согласно современным представлениям, молекулярные механизмы влияния Т на ПЖ реализуются на геномном уровне и заключаются в активации матричной активности ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) с последующей активацией синтеза РНК (рибонуклеиновая кислота) и структурно-функциональ­ных белков, что составляет молекулярно-биохимичес­кую основу стероид-зависимой гипертрофии и гиперплазии клеток ПЖ [21-23].
В то же время, в научной литературе отсутствуют данные о прямом влиянии ПРЛ на указанные процессы в органах мужской репродуктивной системы. Не освещена также роль ПРЛ в реализации специфического воздействия Т на генетический аппарат клеток андроген-зависимых органов, в частности, ПЖ.
Вместе с тем, решение этих вопросов способствовало бы расширению представлений о физиологической роли ПРЛ в мужском организме. Это позволило бы предложить новые подходы к профилактике и лечению разнообразных патологий ПЖ, встречаемость которых среди мужчин среднего и пожилого возраста постоянно растет [1, 24], о чем свидетельствуют данные медицинской статистики: в Украине число впервые выявленных раков ПЖ возросло за период 1986-1995 г.г. на 70 %, в США за период с 1990 по 2000 г. отмечено увеличение смертности от рака ПЖ на 37 %; заболеваемость в Германии увеличивается на 30 % за каждое десятилетие.
Таким образом, необходимость углубления и расширения исследований, направленных на выяснение вопрос о функциональном взаимодействии мужского полового гормона и ПРЛ в регуляции физиологических и патофизиологических процессов в ПЖ, продиктована как научными интересами, так и потребностью клинической медицины, в частности, тех ее направлений, которые занимаются проблемами гипертрофии, гиперплазии, ракового перерождения железы.
С этой точки зрения, расширение и углубление представлений о влиянии различных биологически активных веществ (в частности, белковых гормонов аденогипофиза) на процессы синтеза нуклеиновых кислот (НК) и геномных белков в клетках ПЖ, как биохимической основы роста и функционирования органа, представляется весьма актуальным.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в Государственном учреждении Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я.Данилевского АМН Украины” в соответствии с планом научных работ 06.06.008.81 В „Разработать схемы терапии, усиливающие продукцию и реализацию сексуальных гормонов и рекомендации к клиническому применению этих схем при лечении гипогонадизма у мужчин” (№ держреєстрацiї 81068895) и СН.09.02.0005.86 „Изыскать подходы к терапии андрогенопатий на основе изучения механизмов гормональной регуляции половой дифференцировки мужского организма в онтогенезе” (№ держреєстрацiї 01.86.0005522).
Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось установление участия пролактина в реализации регуляторного воздействия тестостерона на геномзависимые процессы в предстательной железе, как в условиях интактного организма, так и при нарушениях структурно-функциональных взаимоотношений и целостности системы «гипофиз-гонады».
Для достижения цели в ходе выполнения работы были поставлены и решены следующие задачи:
1. Изучить влияние гипо- и гиперпролактинемии на весовые показатели ПЖ, уровень тестостерона и пролактина в сыворотке крови, концентрацию и биосинтез РНК и клеточных белков в ПЖ интактных крыс.
2. Исследовать влияние ПРЛ на способность Т стимулировать биосинтез РНК и клеточных белков в ПЖ интактных крыс.
3. Выяснить особенности раздельного и совместного влияния экзогенных Т и ПРЛ на уровень тестостерона и пролактина в сыворотке крови, а также на содержание и синтез РНК и клеточных белков в ПЖ гипофизэктомированных крыс.
4. Изучить влияние ПРЛ на уровень тестостерона и пролактина в сыворотке крови, а также на содержание и синтез РНК и клеточных белков в ПЖ крыс при сочетании ГЭ (гипофиз-) и ГЭК (гонадэктомии).
5. Определить характер отдельного и совместного влияния введения препаратов Т и ПРЛ на гистоструктуру ПЖ интактных и ГЭ крыс.
Объект исследования функциональные отношения ПРЛ и Т в регуляции внутриклеточных процессов в ПЖ.
Предмет исследования масса, гистоструктура, синтез РНК и ядерных белков в ПЖ интактных крыс и животных с нарушениями гипофизарно-гонадной системы в условиях раздельного и совместного влияния ПРЛ и Т.
Методы исследования патофизиологические, биохимические, радиоиммунологические, статистические.
Научная новизна полученных результатов. В данной работе впервые изучен характер влияния избытка и недостатка ПРЛ на тестостеронрегулируемые процессы в ПЖ в зависимости от андрогенной насыщенности организма, а также при наличии или отсутствия комплекса гипофизарных гормонов. Настоящее исследование вскрывает характер функциональных взаимоотношений между ПРЛ и Т в регуляции белкового и нуклеинового обмена в ПЖ и тем самым расширяет теоретические представления о роли ПРЛ в мужском организме.
Практическая значимость полученных результатов. Экспериментальное доказательство модулирующего влияния ПРЛ на андрогензависимый рост ПЖ может служить обоснованием для создания новых подходов к лечению и профилактике гипертрофии и гиперплазии ПЖ путем динамического наблюдения и направленной коррекции уровня ПРЛ у мужчин в зависимости от их андрогенного статуса.
Личный вклад диссертанта. Работа выполнена диссертантом полностью самостоятельно на базе лаборатории патогистологии ГУ "Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины".
Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на "XII з’їзді україн­ського фізіологічного товариства ім. Павлова" (Львів, 1986), съезде генетиков Украины (Умань, 1986), 1У съезде эндокринологов УССР (Львов, 1987), Ill Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989), "Х111 з’їзді Українського фізіологічного тов-ва ім. І.П.Павлова" (Харків, 1990), науково-практичній конференції, присвяченій 80-річчю Українського НДІ фармакотерапії ендокринних захворювань (Харьков, 1999), VI з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001), VIII Українському біохімічному з’їзді (Чернівці, 2002), науково-практичній конференції Сучасні напрямки розвитку ендокринології” (Другі Данилевські читання) (Харків, 2003), науково-практичній конференції Сучасні напрямки розвитку ендокринології” (Треті Данилевські читання) (Харків, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликована 31 научная работа, в том числе 3 самостоятельных статьи в журналах, рекомендованных ВАК Украины, 15 тезисов в материалах конференций, 13 тезисов в материалах съездов.

Список літератури

ВЫВОДЫ

1. Диссертационная работа отражает новые данные, свидетельствующие о непосредственном участии белкового гормона пролактина в реализации регуляторного воздействия стероидного гормона тестостерона на гормональный гомеостаз, метаболизм РНК и ядерных белков в клетках предстательной железы, а также на формирование гистоструктуры данного органа, как в условиях интактного организма, так и при нарушениях структурно-функциональных взаимоотношений в гипофизарно-гонадном комплексе.
2. У интактных животных гиперпролактинемия потенцирует действие тестостерона на массу предстательной железы. При этом между пролактином и тестостероном обнаружена взаимосвязь, обеспечивающая поддержание гормонального гомеостаза в организме интактных самцов: повышение концентрации пролактина вызывает рост концентрации тестостерона, в свою чрезмерное возрастание концентрации тестостерона снижает концентрацию пролактина. В то же время, в отличие от тестостерона в интактном организме пролактин не влияет на синтез РНК в клетках предстательной железы, модулирует эффект тестостерона на метаболизм глобулиновых белков, тормозит тестостеронзависимую активацию метаболизма гистоновых белков и повышает концентрацию цитоплазматических белков. Таким образом доказано, что пролактин и тестостерон оказывают регулирующее воздействие на одни и те же макромолекулярные процессы в клетках предстательной железы.
3. Степень и вектор влияния на эти процессы в предстательной железе. у изучаемых гормонов разные и зависят от целостности гипофизарно-гонадной системы и состояния гормонального гомеостаза. При нарушениях структурно-функциональной целостности гипофизарно-гонадной системы уровни пролактина и тестостерона значительно снижаются. При этом введение тестостерона активирует пролактинсинтезирующую активность внегипофизарных лактотрофов, что приводит к увеличению массы предстательной железы. На фоне недостатка гипофизарных гормонов пролактин проявляет самостоятельное стимулирующее воздействие на синтез РНК в клетках предстательной железы.
4. При резких нарушениях в гипофизарно-гонадной системе, которые возникают при одновременной гипофиз- и гонадэктомии, наблюдается значительная редукция предстательной железы, хотя чувствительность данного органа как к тестостерону, так и к пролактину, сохраняется, и при возрастании этих гормонов в плазме крови в результате введения их экзогенных аналогов такие внутриклеточные процессы в предстательной железе, как синтез и концентрация РНК, цитоплазматических и ядерных белков активируются, что приводит к восстановлению массы органа.
5. Тестостерон и пролактин влияют на секретообразование, гипертрофию и гиперплазию тканевых структур в предстательной железе. При этом тестостерон способствует формированию секрета, а пролактин обеспечивает его разжижение, необходимое для экскреции; тестостерон является индуктором функциональной гипертрофии секреторного эпителия предстательной железы, а пролактин стимулирует амитотическое деление в отдельных пулах эпителиальных клеток и гиперплазию стромальных элементов. Функциональное взаимодействие тестостерона и пролактина обеспечивает регенерацию и восстановление функции предстательной железы при глубоких нарушениях в гипофизарно-гонадном комплексе.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Вартапетов, Б. А. Предстательная железа и возрастные нарушения поло-
вой деятельности [Текст] / Б. А. Вартапетов, А. Н. Демченко. К. : Здоров’я, 1975. 214 с.
2. Заболевания предстательной железы [Текст] / А. В. Люлько, И. Ф. Юнда, П. С. Серняк [и др.]. К. : Здоров’я, 1984. 280 с.
3. Портной, А. С. Рак и аденома предстательной железы. [Текст] / А. С. По­ртной, Ф. Л. Гроздовская. Л. : Медицина, 1984. 271 с.
4. Панченко, Л. В. Возрастные особенности связывания и превращения тестостерона в 5a-дигидротестостерон в некоторых органах крыс [Текст] : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13 / Панченко Лариса Васильевна ; Харьк. НИИ эндокринологии и химии гормонов. Х., 1986. 16 с.
5. Возианов, А. Ф. Эндокринная терапия рака предстательной железы [Текст] / А. Ф. Возианов, А. Г. Резников, И. А. Клименко. К. : Наук. думка, 1999. 280 с.
6. Frick, J. Physiology of the prostate [Text] / J. Frick, W. Anlitzky // Infection. 1991. Vol. 19, suppl. 3. P. 115118.
7. Kumar, V. L. Prostate gland: structure, function and regulation [Text] / V. L. Ku­­mar, P. K. Majumder // Int. Urol. Nephrol. 1995. Vol. 27, № 3. Р. 231243.
8. Age- and lobe-specific responses of the brown Norway rat prostate to androgen [Text] / P. P. Banerjee, S. Banerjee, R. Dorsey [et al.] // Biol. Reprod. 1994. Vol. 51, № 4. P. 675684.
9. Fjosne, H. E. Androgen metabolism in the different lobes of the prostate gland of intact, gonadectomized or hypophysectomized rats with or without androgen substitution [Text] / H. E. Fjosne, E. Haug, A. Sunde // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1994. Vol. 54, № 1. P. 8393.

10. Резніков, О. Г. Механізми розвитку функціональної патології репродук­тивної системи та адаптації в ранньому онтогенезі [Текст] / О. Г. Резніков // Журн. АМН України. 1998. Т.4, № 2. С. 216233.
11. Nicholson, H. D. Oxytocin: a paracrine regulator of prostatic function [Text] / H. D. Nicholson // Rev. Reprod. 1996. Vol. 1. P. 6972.
12. Hormonal, cellular, and molecular control of prostatic development [Text] /
P. C. Marker, A. A. Donjacour, R. Dahiya [et al.] // Dev. Biol. 2003. Vol. 253, № 2. P. 165-74.
13. Regulation of rat prostate stromal cell myodifferentiation by androgen and TGF-beta1 [Text] / M. J. Gerdes, M. Larsen, T. D. Dang [et al.] // Prostate. 2004. Vol. 58, № 3. P.299-307.
14. Polyamines in prostatic epithelial cells and adenocarcinoma; the effects of androgen blockade [Text] / R.J. Cohen, K. Fujiwara, J.W. Holland [et al.] // Prostate. 2001. Vol. 49, № 4. P. 278-284.
15. Evidence That Estrogens Directly Alter Androgen-Regulated Prostate Development [Text] / R. A. Jarred, B. Cancilla, G. S. Prins [et al.] // Endocrinology. 2000. - Vol. 141, № 9. Р. 34713477.
16. Wong, Y.C. Growth factors and epithelial-stromal interactions in prostate cancer development [Text] / Y. C.Wong, Y.Z. Wang // Int. Rev. Cytol. - 2000. Vol. 199. P. 65-116.
17. Effect of GH and/or testosterone deficiency on the prostate: an ultrasono­graphic and endocrine study in GH-deficient adult patients [Text] / A. Colao, S. Spiezia, C. Di Somma [et al.] // Europ. J. Endocrinol. 2000. Vol. 143, № 1. P. 6169.
18. Prolactin receptor expression in human testis and accessory tissues: localization and function [Text] / W. M. Hair, O. Gubbay, H. N. Jabbour [et al.]
// Molec. Hum. Reprod. 2002. Vol. 8, № 7. P. 606611.
19. Stimulatory effect of prolactin on luteinizing hormone-induced testicular 5a-reductase activity in hypophysectomized adult rats [Text] / M. Takeyama, T. Na­­­ga­re­da, D. Takatsuka [et al.] // Endocrinology. - 1986. - Vol. 118, № 6.
P. 2268-2275.
20. Prolactin and prolactin receptors are expressed and functioning in human prostate [Text] / M. T. Nevalainen, E. M. Valve, P. M. Ingleton [et al.] // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99. P. 618-627.
21. Mora, G. R. Autoregulation of androgen receptor protein and messenger RNA in rat ventral prostate is protein synthesis dependent [Text] / G. R. Mora, G. S. Prins, V. B. Mahesh // J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. - 1996. Vol. 58, № 5-6.
P. 539-549.
22. Androgen regulation of ribosomal RNA synthesis in LNCaP cells and rat prostate [Text] / R. L. Kabler, A. Srinivasan, L. J. Taylor [et al.] // J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 1996. Vol. 59, № 5-6. Р. 431439.
23. Santti, H. Molecular determinants of androgen action [Text] / H. Santti. Helsenki : University of Helsinki, 2004. 91 p.
24. Taplin, M. E. The Endocrinology of Prostate Cancer [Text] / M. E. Taplin, Ho Shuk-Mei // J. clin. Endocrinol. Metabol. - 2001. - Vol. 86. Р. 3467-3477.
25. Prostate Hyperplasia in a Transgenic Mouse with Prostate-Specific Expression of Prolactin [Text] / J. Kindblom, K. Dillner, L. Sahlin [et al.] // Endocrinology. 2003. - Vol. 144, № 6. P. 2269-2278.
26. Dillner, K. Molecular Characterization of Prostate Hyperplasia in Prolactin Transgenic Mice [Text] / K. Dillner. Göteborg : Svenska Tryckpoolen AB, 2003. 84 р.
27. Wirth, M. P. Testosterone and the prostate [Text] / M. P. Wirth, O. W. Hakenberg // Urologe A. - 2000. - Vol. - 39, № 5. - P. 418-420.
28. Orlowski, J. Epithelial-stromal interactions in the regulation of rat ventral prostate function: identification and characterization of pathways for androgen metabolism in isolated cell types [Текст] / J. Orlowski, A. F. Clark // Endocrinology. 1991. Vol. 128, № 2. P. 872-884.
29. Banerjee, S. Castration-Induced Apoptotic Cell Death in the Brown Norway Rat Prostate Decreases as a Function of Age1 [Text] / S. Banerjee, P. P. Banerjee, T. R. Brown // Endocrinology. 2000. - Vol. 141, №. 2. P. 821-832.
30. Androgen-mediated resistance to apoptosis [Text] / R. N. Coffey, R. W. Watson, A. J. O'Neill [et al.] // Prostate. 2002. Vol. 53, № 4. P. 300-309.
31. Feng, J. Identification of Androgen-Responsive Genes in the Rat Ventral Prostate by Complementary Deoxyribonucleic Acid Subtraction and Microarray [Text] / J. Feng, W. Zhou // Endocrinology. 2003. - Vol. 144,
№. 4. - Р. 1257-1265.
32. Effect of aging, castration, and testosterone administration on ribonuclease and ribonuclease-inhibitor activities in the prostate of rats [Text] / H. Kumagai,
M. Ma­tsuura, A. Murakami [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 1991. Vol. 39, № 1. - P. 137-141.
33. From castration-induced apoptosis of prostatic epithelium to the use of apoptotic genes in the treatment of prostate cancer [Text] / Y. Zhang, B. Nan, J. Yu [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. Vol. 963. P. 191203.
34. Russell, D. W. Steroid 5-reductase: two genes/two enzymes [Text] / D. W. Ru­s­­­sell, J. D. Wilson // Ann. Rev. Biochem. - 1994. Vol. 63. - P. 2561.
35. Steers, W. D. 5alpha-reductase activity in the prostate [Text] / W. D. Steers // Urology. 2001. Vol. 58. - P. 17-24.
36. Bosland, M. C. The Role of Steroid Hormones in Prostate Carcinogenesis [Text] / M. C. Bosland. // J. Nat. Can. I. Monog. - 2000. - № 27. Р. 39-66.
37. Bartsch, G. Dihydrotestosterone and the role of 5 alpha-reductase inhibitors in benign prostatic hyperplasia [Text] / G. Bartsch, R. S. Rittmaster, H. Klocker // Urologe A. - 2002. - Vol. 41, № 5. - Р. 412-424.
38. Розен, В. Б. Рецепторы и стероидные гормоны [Текст] / В. Б. Розен,
А. И. Сми­рнов. М. : Изд-во московского университета, 1981. 314 с.
39. Kinyamu, H. K. Modifying chromatin to permit steroid hormone receptor-dependent transcription [Text] / H. K. Kinyamu, T. K. Archer // Biochim. Biophys. Acta. 2004. Vol. 15, № 1-3. P. 30-45.
40. Gelmann, E. P. Molecular Biology of the Androgen Receptor [Text] / E. P. Gel­­mann // J. Clin. Oncol. - 2002. Vol. 20, № 13. P. 30013015.
41. Condensed mitotic chromatin is accessible to transcription factors and chromatin structural proteins [Text] / D. Chen, M. Dundr, C. Wang [et al.] // JCB. 2004. Vol. 168, № 1. P. 4154.
42. Zhao, J. Coordination of DNA synthesis and histone gene expression during normal cell cycle progression and after DNA damage [Text] / J. Zhao // Cell Cycle. 2004. Vol. 3, № 6. P. 695-697.
43. Cheung, P. Signaling to chromatin through histone modifications [Text] /
P. Cheung, C. D. Allis, P. Sassone-Corsi // Cell. 2000. Vol. 103. P. 263-271.
44. Lachner, M. Higher-order structure in pericentric heterochromatin involves a distinct pattern of histone modification and an RNA component [Text] / M. La­chner, T. Jenuwein, G. Almouzni // Nat. Genet. - 2002. Vol. 30. P. 329-334.
45. Grant, P. A. A tale of histone modifications [Text] / P. A. Grant // Genome Biology. 2001. Vol. 2, № 4. P. 364388.
46. The Histone Database [Text] / S. Sullivan, D. W. Sink, K. L. Trout [et al.] // Nucleic Acids Res. 2002. Vol. 30, № 1. P. 341342.
47. Distinct localization of histone H3 acetylation and H3-K4 methylation to the transcription start sites in the human genome [Text] / G. Liang, J. C. Y. Lin, V. Wei [et al.] // PNAS. 2004. Vol. 101. P. 7357-7362.
48. Gunjan, A. Core Histone Acetylation Is Regulated by Linker Histone Stoichiometry in Vivo [Text] / A. Gunjan, D. B. Sittman, D. T. Brown // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 5. P. 3635-3640.
49. DNA methylation-dependent chromatin fiber compaction in vivo and in vitro: requirement for linker histone [Text] / M. A. Karymov, M. Tomschik, S. H. Le­­­u­ba [et al.] // FASEB J. 2001. Vol. 15, № 14. P. 2631-2641.
50. Stallcup, M. R. Role of protein methylation in chromatin remodeling and transcriptional regulation [Text] / M. R. Stallcup // Oncogene. 2001. Vol. 20. P. 3014-3020.
51.Zlatanova, J. Histone H1-DNA interactions and their relation to chromatin structure and function [Text] / J. Zlatanova, J. Yaneva // DNA Cell Biol. 1991. Vol. 10, № 4. P. 239248.
52. HMGN dynamics and chromatin function [Text] / F. Catez, J. H. Lim, R. Hock [et al.] // Biochem. Cell. Biol. 2003. Vol. 81, № 3. P. 113-122.
53. Harrer, M. Dynamic interaction of HMGA1a proteins with chromatin [Text] / M. Harrer, H. Luhrs, M. Bustin // J. Cell. Sci. 2004. Vol. 15, № 16. P. 34593471.
54. Trieschmann, L. The chromatin unfolding domain of chromosomal protein HMG-14 targets the N-terminal tail of histone H3 in nucleosomes [Text] / L. Trie­­­­­schmann, B. Martin, M. Bustin // Proc. Nat. Acad. Sci. U S A. 1998. - Vol. 95, № 10. P. 5468-5473.
55. Differential regulation of the insulin-like growth factor II mRNA-binding protein genes by architectural transcription factor HMGA2 [Text] / J. R. Brants, T. A. Ayoubi, K. Chada [et al.] // FEBS Lett. 2004. Vol. 2, № 1-3. P. 277283.
56. Takaha, N. High mobility group protein HMGI(Y) enhances tumor cell growth, invasion, and matrix metalloproteinase-2 expression in prostate cancer cells [Text] / N. Takaha, L. M. Resar, D. Vindivich // Prostate. 2004. - Vol. 1, № 2. - P. 160-167.
57. Erlandsson, H. H. Mini-review: The nuclear protein HMGB1 as a proinflammatory mediator [Text] / H. H. Erlandsson, U. Andersson // Europ. J. Immunol. 2004. Vol. 34, № 6. Р. 1503-1512.
58.Competition between histone H1 and HMGN proteins for chromatin binding sites / F. Catez, D. T. Brown, T. Misteli [et al.] // EMBO Rep. 2002. Vol. 3, № 8. P. 760-766.
59. Bustin, M. Regulation of DNA-Dependent Activities by the Functional Motifs the High-Mobility-Group Chromosomal Proteins [Text] / M. Bustin // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19, № 8. Р. 5237-5246.
60. Targeting of High Mobility Group-14/-17 Proteins in Chromatin Is Independent of DNA Sequence [Text] / H. Shirakawa, J. Herrera, M. Bustin [et al.]// J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 48. P. 37937-37944.
61. Збарский, И. Б. Организация клеточного ядра [Текст] / И. Б. Збарский. - М. : Медицина, 1988. - 336 с.
62. Kang, Zh. Coregulator Recruitment and Histone Modifications in Transcriptional Regulation by the Androgen Receptor [Text] / Zh. Kang, O. A. Jänne, J. J. Palvi-mo // Molec. Endocrinol. 2004. Vol. 18, № 11. P. 2633-2648.
63. High-mobility group chromatin proteins 1 and 2 functionally interact with steroid hormone receptors to enhance their DNA binding in vitro and transcriptional activity in mammalian cells [Text] / B. V. Melvin, P. Prendergast, M. Altmann [et al.] // Molec.Cell Biol. - 1998. Vol. 18. Р. 4471-4487.
64. Beato, M. Transcriptional regulation by steroid hormones [Text] / M. Beato,
S. Chavez, M. Truss // Steroids. 1996. Vol. 61, № 4. P. 240251.
65. Chubb, C. Steroid secretion by in vitro perfused testis: secretion of rabbit and rat testis [Text] / C. Chubb, L. I. Ewing // Amer. Physiol. - 1980. - Vol. 238, № 3. - P. 231-238.
66. Analysis of androgen action on pituitary gonadotrophin and prolactin secretion in ewes [Text] / I. J. Clark, K. Mitchelhill, E. Zacharia [et al.] // Biol. Reprod. - 1982. - Vol. 26, № 5. - P. 777-786.
67. Gaubert, C. M. Effect of sodium molibdate on cytosolis androgen in rat prostate [Text] / C. M. Gaubert, R. R. Tremblay, J. Y. Dube // J. Steroid Biochem. - 1980. - Vol. 13, № 8. - P. 931-937.
68. Ghanadian, R. Androgen metabolism within the lobes of rhesus monkey prostate [Text] / R. Ghanadian, C. B. Smith // Europ. Urol. - 1981, № 2. - P. 89-91.
69. Local Aromatase Expression in Human Prostate Is Altered in Malignancy [Text] / S. J. Ellem, J. F. Schmitt, J. S. Pedersen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, № 5. - P. 24342441.
70. Altered Structure and Function of Reproductive Organs in Transgenic Male Mice Overexpressing Human Aromatase1 [Text] / X. Li, E. Nokkala, W. Yan [et al.] // Endocrinology. 2001. Vol. 142, № 6. P. 24352442.
71. Pelletier, G. Effects of estradiol on prostate epithelial cells in the castrated rat. [Text] / G. Pelletier // J. Histochem. Cytochem. 2002. Vol. 50. P. 15171524.
72. Bartke, A. Prolactin in the Male: 25 Years Later [Text] / A. Bartke // J. Androl. 2004. - Vol. 25, №. 5. P. 6274-6288.
73. Huhtaniemi, I. Perspective : Male Reproduction [Text] / I. Huhtaniemi,
A. Bartke // Endocrinology. 2001. - Vol. 142, № 6. Р. 21782183.
74. Huggins, C. B. Quantitative effects of hypophysectomy on testis and prostate of dogs [Text] / C. B. Huggins, P. S. Russell // Endocrinology. - 1946. - Vol. 39. - P. 1-7.
75. Influence of the pituitary on prostatic response to androgen in the rat [Text] /
J. T. Grayhack, P. L. Bunce, J. W. Kearns [et al.] // Bull. Johns Hopkins Hosp. - 1955. - Vol. 96. - P. 154-321.
76. Ascoli, M. The lutropin/choriogonadotropin receptor, a 2002 perspective [Text] / M. Ascoli, F. Fanelli, D. L. Segaloff // Endocrine Rev. 2002. - Vol. 23. - P. 141174.
77. Specificity and promiscuity of gonadotropin receptors [Text] / S. Costagliola, E. Urizar, F. Mendive [et al.] // Reproduction. - 2005. Vol. 130. P. 275 281.
78. Rao, C. V. The beginning of a new era in reproductive biology and medicine: Expression of low levels of function; LH/hCG receptors in non gonadal tissues [Text] / C. V. Rao // J. Physiol. Pharmacol. - 1996. - Vol.47. - P. 41-53.
79. Expression and functionality of LH/CG receptor in the rat prostate [Text] / E. Reiter, M. McNamara, J. Closset [et al.] // Endocrinology. - 1995. - Vol. 135. - P. 917-923.
80. Gonadotropins and Prostate Cancer Revisited [Text] / A. Thwaini, M. Naase, F. Chin­­­­­­eg­wun­doh [et al.] // Urol. Int. 2006. Vol. 77. P. 289296.
81. Cyclooxygenases in Rat Leydig Cells: Effects of Luteinizing Hormone and Aging [Text] / Haolin Chen, Lindi Luo, June Liu [et al.] // Endocrinology. 2007. - Vol. 148. P. 735742.
82. Luteinizing hormone increases the abundance of various transcripts, indepen­dently of the androgens, in the rat prostate [Text] / E. Reiter, J. Poncin, B. Hennuy [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Com. 1997. Vol. 7, № 1. P. 108-112.
83. Effects of pituitary hormones on the prostate [Text] / E. Reiter, B. Hennuy, M. Bruyninx [et al.] // Prostate. - 1999. - Vol. 38, № 2. - P. 159-165.
84. Cellular localization of the growth hormone receptor/binding protein in the male and female reproductive systems [Text] / P. E. Lobie, W. Breipohl, J. Garcia-Aragon [et al.] // Endocrinology. - 1990. - Vol. 126. - P. 2214-2221.
85. Growth hormone and prolactin stimulate androgen receptor, insulin-like growth factor-1 (IGF-I) and IGF-1 receptor levels in the prostate of immature rats [Text] / E. Reiter, P. Bonnet, B. Sente [et al.] // Molec. Cell Endocrinol. - 1992. - Vol. 88. - P. 77-87.
86. Growth hormone directly affects the function of the different lobes of the rat prostate [Text] / E. Reiter, O. Kecha, B. Hennuy [et al.] // Endocrinology. - 1995. - Vol. 136. - P. 3338-3345.
87. Ghosh, P. K. Effects of the expression of bovine growth hormone on the testes and male accessory reproductive glands in transgenic mice [Text] / P. K. Ghosh, A. Bartke // Transgenic Res. - 1993. - Vol. 2. - P. 79-83.
88. Nguyen, P. The role of growth hormone in fetal mouse reproductive tract differentiation [Text] / P. Nguyen, A. Chandorkak, C. Gupta // Endocrinology. - 1996. - Vol.137. - P. 3659-3666.
89. Frankz, A.C. Studies on prolactin in man [Text] / A. C. Frankz, D. L. Kleinberg, G. L. Noel // Recent Progr. Horm. Res. 1972. Vol. 28. P. 527-531.
90. Steger, R.W. Interactions of testosterone and short- photoperiod exposure on the neuroendocrine axis of the male Syrian hamster [Text] / R. W. Steger, K. S. Matt, A. Bartke // Neuroendocrinology. 1986. Vol. 43. P. 69-74.
91. Steger, R. W. Neuroendocrine and reproductive functions in male mice with targeted disruption of the prolactin gene [Text] / R. W. Steger, V. Chand­rashekar, W. Zhao // Endocrinology. 1998. Vol. 139. P. 36913695.
92. Effects of bromocriptine and ectopic pituitary transplants on pituitary and hypothalamic nuclear androgen receptors in the male hamster [Text] /
G. S. Prins, A. Bartke, V. Chandrashekar [et al.] // Neuroendocrinology. 1988. Vol. 47. P. 236240.
93. Functional Aspects of the Effect of Prolactin (PRL) on Adrenal Steroidoge­nesis and Distribution of the PRL Receptor in the Human Adrenal Gland [Text] / A. Glasow, M. Breidert, A. Haidan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. Vol. 81. P. 31033111.
94. Prolactin induces adrenal hypertrophy [Text] / E. J. Silva, L. F. Felicio, A. G. Na­­­sello [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. 2004. Vol. 37, № 2. P. 193199.
95. Aragona, C. Specific Prolactin Binding Sites in the Prostate and Testis of Rats [Text] / C. Aragona, H. G. Friesen // Endocrinology. 1975. - Vol. 97, № 3. P. 677-684.
96. Maran, R. R. Prolactin and Leydig cells: biphasic effects of prolactin on LH-, T3- and GH-induced testosterone/oestra­diol secretion by Leydig cells in pubertal rats [Text] / R. R. Maran, J. Arunakaran, M. M. Aruldhas // Int . J. Androl. 2001. Vol. 14, № 1. P. 48-55.
97. Takase, M. Effects of PRL and FSH on LH binding and number of Leydig cells in hypophysectomized mice [Text] / M. Takase, K. Tsutsui, S. Kawashima // Endocrinol. Jpn. 1990. Vol. 37, № 2. P. 193203.
98. Neuroendocrine studies in hyperprolactinaemic male mice [Text] / A. Bartke, W. W. Morgan, R. N. Clayton [et al.] // J. Endocrinol. - 1987. Vol. 112, № 2. P. 215-222.
99. Shrenker, P. Effects of hyperprolactinaemia on male sexual behavior in the golden hamster and mouse [Text] / P. Shrenker, A. Bartke // J. Endocrinol. - 1987. - Vol. 112, № 2. - P. 221-228.
100. Rain, P.A. The effect of luteinising hormone releasing hormone on the copulaatory behavior of hyperprolactinemic male rats [Text] / P. A. Rain, P. Shrenker, A. Bartke // Hormone and Behav. - 1987. Vol. 21, № 4. P. 430-439.
101. Modulation of testicular receptors for LH, FSH and prolactin by the administ­ra­tion of ovine prolactin in mature rat [Text] / Ota Hirotaka, Wakizaka Akira, Fukushima Mineka, [et al.] // Endocrinol. Jap. - 1986. Vol. 33, № 4. P. 469477.
102. Impact of hyperprolactinemia on testicular neutral lipids and phospholipids in mature bonnet monkeys, Macaca radiata (Geoffroy) [Text] / M. M. Aruldhas, R. C. Udhayakumar, Rajan [et al.] // Indian J. Exp. Biol. - 1990. Vol. 28, № 9. P. 887-889.
103. Sciarra, F. Role of estrogens in human benign prostatic hyperpla­sia [Text] / F. Sciarra, V. Toscano // Arch. Androl. 2000. Vol. 44. P. 213220.
104. Galvan, G. Das prolactinom beim Mann [Text] / G. Galvan, J. Frien // Wien. Med. Wschr. - 1983. Vol. 133, № 15-16. P. 381385.
105. Hyperprolactinemia in men: clinical and biochemical features and response to treatment [Text] / M. De Rosa, S. Zarrili, A. Di Sarno [et al.] // Endocrine. 2003. Vol. 20, № 1-2. P. 75-82.
106. Jedlinska, M. Effect of hypoprolactinaemia and hyperprolactinaemia on LH secretion, endocrine function of testes and structure of seminiferous tubules in boars [Text] / M. Jedlinska, L. Rozewiecka, A. J. Ziecik // J. Reprod. Fertil. - 1995. - Vol. 103, № 2. Р. 265-272.
107. Reproductive parametres in prolactinaemic men [Text] / A. Rocco, P. Falaschi, R. D’urso [et al.] // Arch. Androl. - 1983. Vol. 10, № 2. P. 179-183.
108. Study on the relationship between plasma prolactin levels and androgen metabolism in man [Text] / G. Magrinri, J. R. Ebiner, P. Buckhardt [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1976. - Vol. 43. - P. 944-947.
109. Prolactin (PRL), follicle-stimulating hormone, and luteinizing hormone are regulators of testicular PRL receptors in golden hamsters [Text] / H.G. Kle­mcke, A. Bartke, R. Steger [et al.] // Endocrinology. 1986, Vol. 118.