РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА БІОФАРМАЦЕВТИЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ М’ЯКИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ МІСЦЕВОЇ ДІЇ : РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И биофармацевтических исследованиях МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

БІЛОУС СВІТЛАНА БОГДАНІВНА

УДК 615.262.012.014.22.07

РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ
ТА БІОФАРМАЦЕВТИЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
М’ЯКИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ МІСЦЕВОЇ ДІЇ

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник
ГРОШОВИЙ Тарас Андрійович
доктор фармацевтичних наук
професор

Львів - 2004

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

5

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1

СУЧАСНИЙ СТАН РИНКУ І ТЕХНОЛОГІЇ М’ЯКИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ МІСЦЕВОЇ ДІЇ. ПРОБЛЕМИ ЛІКУВАННЯ ГРИБКОВИХ, АЛЕРГІЧНИХ ТА СВЕРБЛЯЧКОВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ШКІРИ (огляд літератури)

12

1.1. Маркетингові дослідження м’яких лікарських засобів

12

1.2. Актуальні питання технології та біофармацевтичних досліджень м’яких лікарських форм

20

1.3. Сучасні аспекти етіопатогенезу і клініки грибкових захворювань

27

1.4. Лікарські засоби для лікування грибкових захворювань

31

1.5. М’які лікарські засоби в терапії алергічних і сверблячкових захворювань шкіри

38

Висновки

42

РОЗДІЛ 2

ОБ’ЄКТИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

44

2.1. Об’єкти досліджень

44

2.2. Методи досліджень

48

2.2.1. Методики органолептичних, фізико-хімічних та реологічних досліджень

48

2.2.2. Ідентифікація і кількісне визначення есулану в субстанції та м’якій лікарській формі

51

2.2.3. Ідентифікація і кількісне визначення кротамітону в субстанції та м’якій лікарській формі

62

2.2.4. Мікробіологічні методи

67

2.2.5. Біологічні методи

73

Висновки

75

РОЗДІЛ 3

БІОФАРМАЦЕВТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА ДОСЛІДЖЕНЬ МАЗІ З ЕСУЛАНОМ

76

3.1. Оцінка відповідності есулану сучасним вимогам до субстанцій

76

3.2. Вибір допоміжних речовин для виготовлення м’якої лікарської форми з есуланом

77

3.2.1. Дослідження впливу допоміжних речовин на вивільнення та стабільність есулану

81

3.2.2. Вивчення впливу допоміжних речовин на структурно-механічні властивості м’якої лікарської форми з есуланом

86

3.3. Опрацювання технологічної схеми виробництва і стандартизації мазі есуланової

90

3.4. Вивчення стабільності та встановлення терміну придатності мазі есуланової

93

Висновки

94

РОЗДІЛ 4

БІОФАРМАЦЕВТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА ДОСЛІДЖЕНЬ ГЕЛЮ З КРОТАМІТОНОМ

95

4.1. Вибір допоміжних речовин для приготування м’якої лікарської форми з кротамітоном

95

4.1.1. Дослідження впливу концентрації стабілізуючої речовини на вивільнення кротамітону

101

4.1.2. Вивчення впливу допоміжних речовин на структурно-механічні властивості гелю кротамітону

103

4.2. Опрацювання технологічної схема виробництва і стандартизації гелю кротамітону

107

4.3. Вивчення стабільності та встановлення терміну придатності гелю кротамітону

110

Висновки

111

РОЗДІЛ 5

МІКРОБІОЛОГІЧНІ, ТОКСИКОЛОГІЧНІ І ФАРМАКО-КІНЕТИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ М’ЯКИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ З ЕСУЛАНОМ І КРОТАМІТОНОМ

112

5.1. Вибір концентрації есулану та вивчення антимікробної дії мазі есуланової

112

5.2. Дослідження мікробіологічної чистоти м’яких лікарських засобів з есуланом і кротамітоном

118

5.3. Вивчення гострої токсичності м’яких лікарських засобів з есуланом і кротамітоном

121

5.4. Вивчення місцевоподразнюючої та алергізуючої дії лікарських засобів з есуланом і кротамітоном

124

5.5. Експериментальне вивчення специфічної активності м’яких лікарських засобів з есуланом і кротамітоном

126

Висновки

127

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

129

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

132

ДОДАТКИ

151

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД аналітична нормативна документація
ВЖС вищі жирні спирти
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я
ГЛБ гідрофільно-ліпофільний баланс
ГНР гідрофільний неводний розчинник
ДМСО - диметилсульфоксид
ДФУ Державна Фармакопея України
ЄФ Європейська Фармакопея
КУО колонієутворююча одиниця
М.м. відносна молекулярна маса
МІК мінімальна інгібуюча концентрація
NaKMЦ натрію карбоксиметилцеллюлоза
ПАР поверхнево-активна речовина
ПЕО- поліетиленоксид
ПВП полівінілпіролідон
ШКТ шлунково-кишковий тракт

ВСТУП
Актуальність теми. Проблема розширення номенклатури м’яких лікарських засобів, які використовуються для лікування грибкових захворювань шкіри, є важливою для сучасної фармації. За даними ВООЗ кожний четвертий житель планети страждає тим чи іншим грибковим захворюванням. Тенденція росту мікозних захворювань і частоти розвитку зумовлених ними ускладнень (вторинні інфекції, алергічні висипання, свербіж, екзема) спостерігаються і в Україні [22].
Питання розробки нових ефективних лікарських засобів у вигляді м’яких лікарських форм відображені у роботах Головкіна В.О., Дмитрієвського Д.І., Ляпунова М.О., Перцева І.М., Чуєшова В.І. та їх учнів, дослідження яких були направлені на створення і вдосконалення технології протизапальних, ранозагоюючих та протигрибкових препаратів [27, 38, 61, 88, 131]. Однак, на фармацевтичному ринку України м’які лікарські засоби закордонного виробництва переважають над вітчизняними за номенклатурою та різноманітністю лікарських форм практично у всіх фармакологічних групах. Зокрема, частка закордонних м’яких лікарських засобів протигрибкової дії в 2,5 рази перевищує вітчизняні. Субстанції для вітчизняних м’яких лікарських засобів протигрибкової дії, до яких належать клотримазол, ністатин, біфоназол, еконазол та інші, надходять із-за кордону. Вказані лікарські засоби мають суттєву конкуренцію на фармацевтичному ринку України зі сторони закордонних виробників. Ефективних вітчизняних лікарських засобів для лікування грибкових захворювань на основі вітчизняних субстанцій немає. Для лікування ускладнень грибкових захворювань використовують протизапальні та протисвербіжні засоби, які на ринку України представлені переважно стероїдами, а лікарські засоби десенсибілізуючої дії у формі мазей, кремів, гелів, нестероїдної природи практично відсутні.
Тому розробка і впровадження в практику нових м’яких лікарських засобів, які мають високу протигрибкову активність і одночасно діють на супутню бактеріальну мікрофлору, а також лікарських засобів, які мають десенсибілізуючу дію, усувають свербіння і запобігають розвитку вторинної інфекції, є актуальним і буде сприяти підвищенню ефективності лікування зазначених хвороб.
На основі маркетингових досліджень встановлено, що для створення м’якої лікарської форми з протигрибковою і антибактеріальною дією є раціонально використовувати есулан, синтезований в НУ Львівська політехніка”. Для лікування алергічних захворювань шкіри, профілактики вторинних інфекцій, усунення свербіння різної етіології доцільно використовувати кротамітон, лікарські форми якого відсутні на фармацевтичному ринку України.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Розробити методики синтезу нових фізіологічно-активних речовин, похідних конденсованих, неконденсованих і макрогетероциклічних азолідинів, вивчити їх фізико-хімічні властивості та біологічну дію, дослідити різні види рослин прикарпатської флори з метою одержання лікарських засобів, розробити технології лікарських форм нових складів та опрацювати сучасні методики їх аналізу” (№ держреєстрації ІН.10.06.0001.01) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета і завдання дослідження. Метою нашої роботи було наукове обгрунтування складу, опрацювання технології та біофармацевтичне дослідження м’яких лікарських засобів з есуланом і кротамітоном.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- вивчити антимікробну активність есулану для вибору оптимальної концентрації діючого компоненту в лікарській формі;
- обгрунтувати підбір допоміжних речовин (основи-носія, ПАР та ін.) при розробці м’яких лікарських форм з есуланом та кротамітоном;
- вивчити вплив допоміжних речовин на структурно-механічні властивості лікарських засобів;
- визначити фармацевтичну доступність есулану і кротамітону в опрацьованих лікарських формах;
- дослідити протигрибкову активність мазі есуланової в порівнянні з препаратами, які найчастіше використовуються для лікування грибкових захворювань шкіри;
- розробити технологічні схеми виготовлення м’яких лікарських засобів, вивчити їх стабільність в процесі зберігання і встановити терміни придатності;
- вивчити специфічну активність і безпечність опрацьованих лікарських засобів в дослідах in vivo;
- розробити АНД на опрацьовані лікарські форми.
Об’єктами дослідження були джерела інформації про м’які лікарські засоби, біологічно активні речовини есулан та кротамітон, допоміжні речовини, які застосовуються в технології м’яких лікарських засобів.
Предметом дослідження стали м’які лікарські засоби з есуланом і кротамітоном та показники їх якості.
Методи дослідження. Дослідження інформаційних аспектів з питання технології і застосування м’яких лікарських засобів проводили методами безпосереднього вивчення, спостереження та порівняльного аналізу. Якісний та кількісний аналіз мазі есуланової та гелю кротамітону проводили методами якісних реакцій, потенціометричного визначення значення рН, вивчення структурно-механічних властивостей опрацьованих лікарських засобів та спектрофотометричного аналізу. Для визначення антимікробної активності мазі есуланової використовували мікробіологічний метод дифузії в агар, для визначення мікробіологічної чистоти опрацьованих лікарських засобів метод мембранної фільтрації. Вивчення токсичності, алергізуючої та місцево подразнюючої дії на шкіру та слизові оболонки проводили біологічними методами. Обробку експериментальних даних здійснювали за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна отриманих результатів.
Вперше теоретично та експериментально на основі технологічних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень обґрунтовано раціональний склад та технологію лікарського засобу для лікування грибкових захворювань, що містить есулан вітчизняну лікарську субстанцію, та склад і технологію гелю з кротамітоном для лікування інфекційних захворювань шкіри з метою попередження вторинних інфекцій, десенсибілізуючої дії та усунення свербіння.
Вивчено фізико-хімічні, реологічні властивості опрацьованих лікарських засобів, досліджено вплив допоміжних речовин на фармацевтичну доступність есулану та кротамітону, опрацьовано методики контролю якості мазі есуланової і гелю кротамітону та встановлено терміни їх придатності.
В експерименті на лабораторних тваринах досліджена токсичність субстанції есулану, мазі есуланової та гелю кротамітону, підтверджена їх специфічна активність при трихофітії та мікроспорії. Біологічними дослідженнями доведено відсутність алергізуючої та місцево подразнюючої дії при застосуванні опрацьованих лікарських засобів.
Практичне значення отриманих результатів. Розробка м’яких лікарських засобів з есуланом і кротамітоном сприятиме розширенню номенклатури вітчизняних антимікробних засобів, дасть можливість забезпечити охорону здоров’я України ефективними лікарськими препаратами, значно дешевшими від закордонних аналогів. За результатами досліджень розроблені проекти АНД на субстанцію есулану, мазь есуланову та гель кротамітону, опрацьовані технологічні регламенти на їх виготовлення в умовах промислового виробництва. Лабораторний регламент синтезу есулану та проект АНД на субстанцію есулану апробовані в умовах дослідного виробництва ВАТ Бориславський НДІ Синтез” (акт апробації від 20 жовтня 2003 р.). Лабораторний регламент виготовлення 1% мазі есуланової та проект АНД апробовані в Центральній лабораторії АТ Галичфарм” (акт апробації від 27 серпня 2003 р.) Опрацьовані склади 1% мазі есуланової та 10% гелю кротамітону досліджені на токсичність та специфічну активність (акти і звіт Державного науково-дослідного контрольного інституту ветпрепаратів та кормових добавок від 23 грудня 2003 р). Проведено порівняльні мікробіологічні дослідження антимікробної активності 1% мазі есуланової та 10% гелю кротамітону з широковживаними м’якими лікарськими засобами і доведена висока їх ефективність (акт дослідження Тернопільської дослідної станції Інституту ветеринарної медицини УААН від 12 грудня 2003 р.). На ВАТ Тернофарм” проведена апробація лабораторного технологічного регламенту на виготовлення гелю кротамітону і АНД на гель кротамітону 10%. (акт апробації від 11 грудня 2003 р.). Підготовлені матеріали прийняті для впровадження у виробництво. Розроблено проект технологічного регламенту на виробництво гелю кротамітону 10% у промислових умовах. Фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес Тернопільської державної медичної академії імені І.Я.Горбачевського, Національного фармацевтичного університету, НУ Львівська політехніка” (акти впровадження від 12 вересня 2003 р., 22 жовтня 2003 р. і 2 грудня 2003 р. відповідно).
Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовано та узагальнено дані літератури з поставлених завдань. Проведені фізико-хімічні та технологічні дослідження модельних зразків м’яких лікарських засобів. Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено ефективність запропонованих складів мазі есуланової та гелю кротамітону. Результати досліджень статистично оброблені та проаналізовані здобувачем. У наукових працях, опублікованих із співавторами, дисертантом висвітлені питання теоретичного та експериментального обґрунтування складу, технології та досліджень опрацьованих лікарських засобів. Розроблено проекти технологічних регламентів та АНД на мазь есуланову та гель кротамітону. Узагальнено результати експериментальних досліджень та сформульовано висновки.
Апробація результатів роботи. Основні результати досліджень за темою дисертації викладені та обговорені на науково-практичній конференції Актуальні питання медицини і біології (Дніпропетровськ, 1995р.), науково-практичній конференції Актуальні питання фармацевтичної науки та практики” (Запоріжжя, 1995 р.), республіканській науковій конференції Наукові напрямки в створенні лікарських засобів у фармацевтичному секторі України” (Харків, 2000 р.), III Міжнародній науково-практичній конференції Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003 р.), VII Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2003 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 5 робіт у наукових фахових виданнях, 1 навчально-методичний посібник та 5 тез доповідей.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 173 сторінках, складається зі вступу, 5 розділів, загальних висновків, списку використаних джерел літератури та додатків. Робота ілюстрована 18 рисунками (12 с.), 25 таблицями (14 с.) і містить 12 додатків (21 с.). Список використаних джерел літератури включає 195 назв, з них 59 іноземних авторів.

Список літератури

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично обґрунтовано та експериментально доведено необхідність створення мазі есуланової з протигрибковою та антибактеріальною дією на основі вітчизняної субстанції та гелю кротамітону для лікування алергічних захворювань шкіри, усунення свербіння та профілактики вторинних інфекцій.
2. Проведено аналіз особливостей формування асортименту м’яких лікарських засобів за період 1992-2003рр. Встановлено, що фармацевтичний ринок України значно залежить від імпортованих лікарських засобів у кожній фармакологічній групі. Частка закордонних протигрибкових лікарських засобів приблизно в 2,5 рази перевищує вітчизняні. Для лікування інфекційних захворювань шкіри, що супроводжуються свербінням, в основному, використовують стероїдні лікарські засоби, які у загальній номенклатурі становлять 13%. Оновлення асортименту вітчизняних м’яких лікарських засобів відбувається переважно за рахунок впровадження препаратів-генериків.
3. З урахуванням фізико-хімічних властивостей біологічно активної речовини опрацьовано склад і технологію мазі есуланової 1%. Науково обґрунтований вибір мазевої основи, до складу якої входять поліетиленоксиди 400 і 1500. Доведено необхідність введення до складу мазі 0,1% кислоти лимонної для забезпечення значення рН мазі в межах 4,5-4,9.
4. Встановлено, що оптимальною м’якою лікарською формою з кротамітоном є гель. Обґрунтований склад і опрацьована технологія гелю кротамітону 10%. До складу основи лікарського засобу входять: карбопол, 10% розчин аміаку, твін-80, кислота сорбінова і вода очищена. Досліджено, що на вивільнення кротамітону з лікарської форми впливає концентрація твіну-80, оптимальним є застосування стабілізуючої речовини в концентрації1,5%.
5. На основі дослідження реологічних параметрів мазі есуланової та гелю кротамітону, які прогнозують стабільність цих структурованих систем в умовах виробництва, зберігання та застосування, а також споживчі якості лікарських засобів, визначені концентрації допоміжних речовин. Встановлено оптимальні співвідношення поліетиленоксидів 400 і 1500 - 8,5 : 1,5 у складі основи для мазі есуланової та концентрацію карбополу 0,6 % для гелю з кротамітоном.
6. Для контролю стабільності лікарських засобів і дослідження фармацевтичної доступності опрацьовані методики кількісного спектрофотометричного визначення есулану та кротамітону в м’яких лікарських засобах. Відносна похибка визначення есулану в мазі становить 1,59 %, кротамітону в гелі - 2,71 %.
7. Запропоновані мазь есуланова і гель кротамітону характеризуються стабільністю фізико-хімічних та реологічних властивостей при зберіганні протягом 2-х років (термін спостереження) при кімнатній температурі, показників вивільнення есулану і кротамітону з лікарських форм і повністю відповідають вимогам нормативних документів.
8. За результатами мікробіологічних досліджень вибрана оптимальна концентрація есулану 1% в лікарській формі і доведена антимікробна активність мазі есуланової 1% до грибів родів Candida, Mucor, Pennicillium, Aspergillus, Trichophyton, Achorion, Microsporum та грампозитивних і грамнегативних бактерій. Встановлено, що за ступенем вираженості протигрибкової дії до грибів роду Candida, есулан переважає препарати порівняння клотримазол, ністатин і амфотерицин, за антибактеріальною активністю є близьким до цефазоліну і поліміксину.
9. Мазь есуланова і гель кротамітону, за результатами визначення мікробіологічної чистоти, не вміщують Р.аeruginosa та S. аureus, загальна кількість мікроорганізмів в 1 г лікарського засобу (гриби і бактерії сумарно) становить 30-40 КУО (колонієутворюючих одиниць) для гелю кротамітону, а в мазі есулановій гриби і бактерії не виявлені.
10. Біологічними дослідженнями встановлено, що есулан і мазь есуланова належать до малотоксичних речовин. Виявлено відсутність алергізуючої та місцево подразнюючої дії мазі есуланової та гелю кротамітону на шкіру і слизові оболонки. Підтверджена специфічна активність мазі есуланової при трихофітії і мікроспорії.
11. За результатами проведених досліджень опрацьовані проекти АНД та технологічних регламентів на виробництво мазі есуланової і гелю кротамітону. Технологія та методики контролю якості мазі есуланової апробовані в умовах лабораторії АТ Галичфарм”, а гелю кротамітону в умовах ВАТ Тернопільська фармацевтична фабрика”.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Англо-український ілюстрований медичний словник Дорланда. У 2-х т. - Львів Наутілус”, 2003. 2688с.
2. Ассортимент мазей на фармацевтическом рынке Украины / И.М. Перцев, С.А.Гуторов, Е.Л.Халеева и др. // Провизор. 2002. - № 2. - С. 14-16.
3. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Кулинченко Н.А. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму // Фармация. 2002. - № 2. С. 24-26.
4. Баранова І.І. Розробка складу і технології гелю для лікування вугрової хвороби: Автореферат дис канд. фармац. наук: 15.00.01 / УкрФА-Х, 2001. - 19с.
5. Батрак А. В центре внимания мягкие лекарственные формы // Провизор. 2002. - № 10. С. 32
6. Безуглая Е.П. Биофармацевтические аспекти создания мягких лекарственных средств для дерматологии // Журн. дермат. и венерол. - 1997. - № 4. С. 37-39.
7. Бузуглая Е.П. Специфические требования правил GMP к производству жидкостей, кремов и мазей // Фармаком. 1998. - № 5. С. 9-15.
8. Білоус С.Б. Вплив допоміжних речовин на вивільнення есулану з м’яких лікарських форм // Матер. VII міжн. медичн. конгресу студентів і молодих вчених. Тернопіль, 2003. С.243.
9. Білоус С.Б. Обґрунтування складу та методів контролю якості лікарського засобу місцевої дії з кротамітоном // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія: Тези допов. III міжн. наук.- практ. конференції. Харків, 2003. С.17.
10. Білоус С.Б., Грошовий Т.А., Зарума Л.Є. Маркетингові дослідження м’яких лікарських засобів // Ліки України. 2000. - № 3. С.13-15.
11. Біофармацевтичне вивчення впливу мазевої основи на протимікробну активність комбінованої мазі / Л.О.Печенізька, О.Ф.Пімінов, С.В.Бірюкова, Н.Ф.Дзюбан // Вісн. фармації. 2002. - № 2 (30). С. 133-135.
12. Блажеєвський М.Є. Експериментальне вивчення протимікробної активності мазей та пудр на основі надкислот // Вісн. фармації. 2002. - № 2 (30). С. 131-132.
13. Бойко С.Ю. Онихомикозы: эпидемиология, лечение и профилактика // Проблемы медицины. 1999. - № 1-2. С. 22-24.
14. Важбин Л.Б. Антимикробные материалы в профилактике инфекционных заболеваний кожи // Журн. дермат. и венерол. - 2002. - № 2. С. 64 - 65.
15. Варапаховская И. Дженерики. Мировые тенденции и российская действительность // Ремедиум. 2000. - № 7-8. С.60.
16. Вацата В.Н., Миклош Г. Препараты местного применения, структурно соответствующие коже // Косметика и мединица. 2001. - № 2. С.32-37.
17. Відо Ж., Фундафунда Б. Відтворювані препарати: приховані проблеми якості та вартості // Фармац. журн. 2001. - № 3. С. 24-29.
18. Вивчення впливу ксероформу на структурно-механічні властивості поліетиленоксидної основи / В.Д.Рибачук, І.А.Єгоров, О.В.Чуєшов, В.М. Ковальов // Вісн. фармації. - 2002. - № 2 (30). С. 18-20.
19. Вивчення осмотичних властивостей основ з метою розробки мазі для лікування екземи / Л.О.Печенежська, О.Ф.Пімінов, Т.С.Прокопенко, С.М. Ролік // Вісн. фармації. - 2001. - № 3. С. 63
20. Вивчення структурно-механічних властивостей багатокомпонентної мазі з гексаметилентетраміном на поліетиленоксидній основі / В.М. Ковальов, В.І.Чуєшов, О.А.Рубан та ін. // Вісн. фармації. - 2000. - № 4 (24). С. 21-23.
21. Воловик Н.В., Ляпунов М.О. Розробка гелевих основ з карбомерами для м’яких лікарських засобів // Вісн. фармації. - 2001. - № 3. С. 51.
22. Волковская В.Н. Состояние заболеваемости инфекционной, паразитарной и грибковой патологией кожи в Украине // Дерматол. и венерол. 2002. - № 3. С. 67-70.
23. Воронина В.Р., Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А. Роль грибковой и бактериальной флоры кожи в патогенезе атопического дерматита // Журн. дермат. и венерол. - 2003. - № 1. С. 16-19.
24. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. ГОСТ 12.1007-76. М.: Госкомитет СССР по стандартам, 1981. 6 с.
25. Гаврилин М.В. Исследования влияния взаимодействия высокомолекулярних соединений с лекарственными веществами на их биофармацевтические характеристики // Фармация. 2002. - № 3. С. 36.
26. Гідрогелі на основі структурованих кополімерів полівінілпіполідону як носії пролонгованого вивільнення лікарських засобів / О.В.Суберляк, Т.А.Грошовий, В.Й.Скорохода, І.А. Демчук // Вісн. фармації. - 2001. - № 3. С. 71
27. Головкін В.О. Деякі методологічні аспекти досліджень при розробці м’яких лікарських форм // Актуальні питання фармацевтичної науки і практики: Матеріали міжрегіон. наук.-практ. конференції. Запоріжжя, 1995. С. 98-99.
28. Государственная фармакопея СССР. М.: Медицина, 1989. Вып. 2. - С.193.
29. Громовик Б.П., Сятиня М.Л., Кульчицький Л.І. Моніторинг пропозиції іноземних фармацевтичних компаній // Тижнев. «Аптека». - 1997. - № 19. - С. 7.
30. Грошовый Т.А., Маркова Е.В., Головкин В.А. Математическое планирование експеримента в фармацевтической технологии. К.: Вища школа, 1992. 187с.
31. Гунар О.В., Каламова Н.И., Євтушенко Н.С. Определение антимикробного действия лекарственных средств практические подходы // Фармация. 2002. - № 2. С. 4-7.
32. Гунько В.Г. Розробка складу та дослідження мазі з антимікробною активністю // Фармац. журн. 1995. - № 3. С. 42-46.
33. Гудзь О.В. Принципы подбора консервантов для косметической продукции // Провизор. 1999. - № 14. С. 45-46.
34. Грицаенко И.С., Приходкина Л.Н., Волкова Н.С. Спектрофотометрический метод количественного определении эсулана в мази // Хим.- фармац. журн. - 1982. № 5. - С. 118-120.
35. Державна фармакопея України. Х.: РІГЕР, 2001. 556с.
36. Державний реєстр лікарських засобів України. - К.: РС World Ukraine. -1996.
37. Дженерики реальная альтернатива оригинальным лекарственным препаратам / З.А.Арифуллина, Н.Д.Бунятян, А.С.Кузнєцов и др. // Фармация. 2002. - № 1. С. 25-28.
38. Дмитрієвський Д.І., Котвіцька А.А. Обгрунтування складу емульсії за допомогою фізико-хімічних та структурно-механічних досліджень // Вісн. фармації. 2001. - № 4 (28). С. 49-51.
39. До питання технології лікувально-косметичних кремів / С.Б.Савицька, Л.Є.Зарума, Л.Ф.Чолій, К.Ф.Ващенко // Актуальные вопросы медицины и биологии: Сб. статей. Днепропетровск, 1995. Вып.6. - С.160.
40. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм / Ф.Жогло, В.Возняк, В.Попович та ін. Львів: Центр Європи, 1996. 95с.
41. Дослідження з використання поверхнево-активних речовин у технології фармацевтичних емульсій / Н.Ф.Орловецька, Є.В.Гладух, О.О.Ляпунова, І.В.Сайко // Вісн. фармації. 1998. - № 2 (18). С. 65-67.
42. Дослідження тенденцій ринку лікарських препаратів-дженериків / З.М.Мнушко, О.Ю.Вінник, І.В.Пестун, В.В.Страшний // Фармац. журн. - 1998. - № 4. - С. 43-46.
43. Эпидемиология и этиология онихомикоза: опыт зарубежных исследований / А.Ю.Сергеев, Ю.В.Сергеев, Е.В.Мокина и др. // Журн. дермат. и венерол. - 2002. - № 4. С. 10-15.
44. Эсулан новое средство для лечения епидермофитиии стоп / Б.Г.Болдырев, Л.Е.Колмакова, Г.Н.Першин, С.Н.Милованова и др. // Хим.- фармац. журн. - 1968. № 4.- С. 12-16.
45. Жемерова Е.Г., Ляпунов Н.А., Кобзарь А.И. Сравнительное изучение антимикробного действия кремов «Акридерм ГК» и «Тридерм» // Вісн. фармації.- 2002. - № 2 (30). С. 38-40.
46. Жогло Ф.А. Неводні розчинники. Характеристика, властивості та застосування в технології готових лікарських форм. Львів: Афіша, 2002. 80с.
47. Зеликсон Ю.И., Кондратьева Т.С. Развитие технологии мазей в первой половине XX века // Фармация. 2000. - № 5-6. С. 59-61.
48. Зеликсон Ю.И. Развитие технологии мазей в третьей четверти XX века // Фармация. 2001. - № 1. С.45-47.
49. Значение осмотических свойств мазей при их использовании в медицинской практике / И.М.Перцев, Н.Н. Беркало, С.А.Гуторив, В.В. Постольник // Вісн. фармації. - 2002. - № 2 (30). С. 7-10.
50. Иванов В. Российский фармацевтический рынок вчера, сегодня и завтра // Ремедиум. 2001. - № 7-8. С. 26-32.
51. Иванов Л.В., Пиминов А.Ф, Зеленин Ю.В. Изучение механизмов влияния поверхностно-активных веществ на биодоступность и фармакологическую активность мягких лекарственных средств // Вісн. фармації. 2002. - № 2 (30). С. 146-148.
52. Иоффе Б.В., Костиков Р.Р., Разин В.В. Физические методы определения строения органических соединений. М.: Высшая школа, 1984. 335с.
53. К вопросу о стандартизации мягких лекарственніх средств / Н.А. Ляпунов, Н.П.Хованская, Е.П. Безуглая, Долейко Н.В. // Фармаком. 1999. - № 2. С. 36-41.
54. Каракай І.О., Каракай Ю.В. Деякі аспекти маркетингового аналізу вітчизняного фармацевтичного ринку // Ліки . - 1996. - № 5-6. - С. 119-121.
55. Компендиум - лекарственные препараты 2000/2001 / Под ред. проф. В.Н.Коваленко и проф. А.П.Викторова. - К.: Морион, 2000. 1456с.
56. Контроль качества и производство мягких лекарственних средств в свете требований Государственной фармакопеи Украины / И.М. Перцев, С.А.Гуторов, Г.В.Загорий, Е.Л.Халеева // Провизор. 2002. - № 8. С. 29-31.
57. Кравченко В.Г. Шкірні та венеричні захворювання. К.: Здоров’я, 1995. 304с.
58. Криклива І.О., Рубан О.А., Чуешов В.І. Вивчення структурно-механічних властивостей нової комбінованої мазі з ксероформом // Вісн. фармації. 2002. - № 2 (30). С. 14- 15.
59. Кузовкин В.А, Буданова Л.И., Грицаенко И.С. Анализ эсулана в мази с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии // Хим.-фармац. журн. - 1983. № 6. - С. 752-754.
60. Кутасевич Я.Ф., Зимина Т.В., Ляпунов Н.А. Комбинированная терапия как метод лечения онихомикозов // Провизор. 1999. - № 12. С. 49
61. Кутасевич Я.Ф., Ляпунов Н.А. Состояние и перспективы местной терапии в дерматологии // Журн. дермат. и венерол. 1997. - № 4. С. 12-17.
62. Лесик Р.Б., Громовик Б.П. Сучасні підходи до моделювання лікарських засобів // Фармац. журн. 2002. - № 2. С. 33-38.
63. Лещенко В.М. Новые антимикотики в лечении дерматомикозов // Вестн. дермат. и венерол. 2003. - № 4. С. 54-55.
64. Логачев В.К. Стратегия применения мягких лекарственних форм для местного лечения гнойных ран // Вісн. фармації. - 2002. - № 2 (30). - С. 50-51.
65. Лисак Г.М., Рабінович Н.С. Гель «Еконазол»: від розробки до просування на фармацевтичний ринок // Вісн. фармації. - 2002. - № 2 (30). - С. 11-13.
66. Листопад А. Украинский рынок противогрибковых препаратов // Провизор. 1999. - № 10. С. 23-27.
67. Лук’янчук І.І., Шевченко Д.Ю. Використання НВЧ-полів в технології м’яких лікарських форм // Вісн. фармації. - 2002. - № 2 (30). - С. 30-31.
68. Ляпунов М., Безугла О. Виробництво м’яких лікарських форм в Україні // Ліки України. - 1997. - № 2. - С. 22-24.
69. Ляпунов М.О, Дранік Л.І, Безугла О.П. Стан розробки та виробництва м’яких лікарських засобів за кордоном і в Україні // Фармац. журн. - 1994. - № 3. - С. 19-25.
70. Максимкина Е. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений // Ремедиум 2000. - № 1-2. С.74-75.
71. Маркетинг і розробка нових лікарських препаратів / З.М.Мнушко, І.А.Шевченко, Н.О.Пузак, Л.В.Яковлева // Фармац. журн. - 1997. - № 6. - С. 19-21.
72. Медведева Т.В., Оридорога В.А. Консервирование лекарственных средств // Фармаком. 1994. - № 3. С. 12-17.
73. Метод визначення впливу допоміжних речовин на вивільнення діючих речовин з лікарських форм для зовнішнього застосування / К.Ващенко, В.Петрус, О.Зайченко, Р.Затхей-Антонюк // I конгрес СФУФТ: Тези допов. Львів, 1994. С.84-85.
74. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. - М., 1980. - 18с.
75. Мнушко З.М., Бовкун Л.П. Маркетингові дослідження та проблеми визначення потреби в нових лікарських засобах для лікування захворювань шкіри // Фармац. журн. - 1997. - № 6. - С. 48-54.
76. Мнушко З.М., Страшний В.В., Чмихало Н.В. Фактори успіху лікарського препарату на фармацевтичному ринку // Ліки. - 1998. - № 6. - С. 86-88.
77. Мунблит В. Российский фармацевтический рынок в 2000-2005гг. // Ремедиум. 2000. - № 7-8. С. 34-41.
78. Никитюк В.Г., Козлова Н.Г. Достижения лаборатории мягких лекарственных форм ГНЦЛС и ее роль в развитии отечественной фармации // Провизор. 2000. - № 9. С. 8-10.
79. Новые подходы к терапии онихомикозов у пожилых / Е.В.Орлов. И.Г.Шакуров, Т.А.Захарова и др. // Журн. дермат. и венерол. - 2002 . - № 1. С. 57-58.
80. Обґрунтування складу та дослідження м’яких лікарських форм з есуланом / С.Б.Білоус, Н.К.Федущак, Т.А.Грошовий та ін. // Вісн. фармації. 2001. - № 3. С.64.
81. Обширный кандидоз кожи: эффективное лечение итраконазолом / Л.Данинг, З.Дингуо, С.Вервей, Дж.Пейхонг // Укр. мед. часопис. 1999. - № 1/9. С. 73-74.
82. Організація виробництва рідин, кремів та мазей на ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» за вимогами GMP / В.А.Загорій, М.О.Ляпунов, О.П. Безугла, А.О.Кричевський // Фармац. журн. - 1998. - № 5. - С. 21-30.
83. Організація роботи фармацевтичної служби Львівщини в ринкових умовах / Під ред. Б.Л.Парновського, Т.Г.Каленюка. Львів, 1995. С. 68-83.
84. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнения кожи: Метод. указания. - М., 1980. - 23 с.
85. Панфилова А.Л. Аналитический обзор рынка противогрибкових средств в ретроспективе // Провизор. 2002. - № 12.- С. 6-9.
86. Перспективи використання карбополів у технології косметичних і лікарських гелів / O.Г. Башура, Е.В. Гладух, І.І. Баранова, Н.П.Кісельова // Вісн. фармації. 1999. - № 2 (20). С. 73-76.
87. Перспективи створення нових лікарських засобів на основі тіосульфонатних субстанцій / В.І.Лубенець, Д.Б.Баранович, Н.С. Стадницька та ін. // Зб. матеріалів IV Семінару при Координаційній раді з проблеми Наукові основи створення лікарських засобів”. 2003. С. 49-52.
88. Перцев И.М., Гриценко И.С., Чуешов О.В. Мази в современной фармакотерапии // Вісн. фармації. - 2002. - № 2 (30). С. 3-6.
89. Побочное действие противомикробных средств / И.М.Станковская. Обзорная информация. Медицина и здравоохранение. М.: НПО Союзмединформ, 1991. 53с.
90. Полимерные вспомогательные вещества нового поколения / Э.В. Сорокина, Л.А.Бобрицкая, А.И.Сорокин, И.И.Прокопенко // Вісн. фармації.- 2002. - № 2 (30). С. 68-69.
91. Пономаренко М.С., Загорій В.А. Фармацевтична промисловість України: проблеми та успіхи // Вісн. фармації.- 1995. - № 3-4. - С. 5-7.
92. Приємська В.О. Деякі аспекти фармацевтичного ринку України // Фармац. журн. - 1997. - № 6. - С. 6 9.
93. Применение итраконазола для лечения дерматомикозов у детей / С.Нолтинг, А.К.Гупта, Ю.деПрост и др. // Укр. мед. часопис. 1999. - № 1/9. С. 68-72.
94. Применение кортикостероидных мазей при местном лечение дерматозов // И.М.Перцев, Л.В.Деримедведь, Е.Л.Халеева, О.В Чуешов // Провизор. 2002. - № 7.- С. 39-40.
95. Промышленная технология лекарств. Т.2 / В.И.Чуешов, М.Ю.Чернов, Л.М.Хохлова и др. Х: МТК-книга, НФАУ, 2002. С. 428-444
96. Пухальська І.О., Головкін В.О., Логвин П.А. Біофармацевтичне і мікробіологічне дослідження крему з мебетизолом // Фармац. журн. 1993. - № 4. С. 76-78.
97. Пятикоп И.А., Безрученко И.А., Столпер Ю.М. Новые отечественные препараты для наружной терапии различных дерматомикозов // Журн. дермат. и венерол. - 1997. - № 4. С. 51-53.
98. Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Н.А.Ляпунов, Е.П.Безуглая, Н.Г.Козлова и др. // Фармаком. - 1999. - № 3/4. - С. 61-64.
99. Рациональное применение мазей / Л.В.Деримедведь, И.М.Перцев, Г.В. Загорий, С.А. Гуторов // Провизор. 2002. - № 1. С. 20-22.
100. Родионов А.Н. Справочник по кожным и венерическим заболеваниям. СПб: Питер Паблишинг, 1997. - С. 27-60.
101. Родионов А.Н. Грибковые заболевания кожи: руководство для врачей. СПб: Питер Паблишинг, 1998.- 288с.
102. Розробка гелю з новим антисептичним препаратом полігекса-метиленгуанідину фосфатом / В.В.Гладишев, В.В.Федорчук, Г.І.Баранова та ін. // Вісн. фармації.- 2002. - № 2 (30). С.58-59.
103. Розробка емульсійного носія для мазі з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного / О.І Тихонов, О.М Котенко, Т.Г. Ярних та ін. // Вісн. фармації. 1998. № 2 (18). - С. 54-57.
104. Розробка складу та технології комбінованої мазі з антимікотичною дією / І.М.Перцев, О.Л.Халеєва, В.Г.Гунько, Н.Ю.Шевельова та ін. // Вісн. фармації. 1995. № 3-4. - С. 78-81.
105. Савчак В., Галкина С. Практична дерматологія. К.: Укрмедкнига, 1998. 272с.
106. Савицька С.Б., Зарума Л.Є., Чолій Л.Ф. Фармацевтичні аспекти технології лікувально-косметичних кремів // Фармац. журн. 1995. - № 6. С. 73-75.
107. Савицька С.Б., Зарума Л.Є., Чолій Л.Ф. Допоміжні речовини, які використовуються в технології лікувально-косметичних кремів // Фармац. журн. 1997. - № 4. С. 52-56.
108.&nbs