Бугаева, Татьяна Тимофеевна. Характеристика печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите

brief description

Бугаева, Татьяна Тимофеевна. Характеристика печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.09 / Бугаева Татьяна Тимофеевна; [Место защиты: ГОУДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования"].- Санкт-Петербург, 2010.- 145 с.: ил.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОВНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СЕВЕРО-ВОСТОЧНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИМЕНИ М.К. АММОСОВА»
МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ
04201007165 На правах рукописи

Бугаева Татьяна Тимофеевна
ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ
14.01.09 - инфекционные болезни
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор М.Н. Алексеева
Якутск
2010
ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ, ФАКТОРЫ РИСКА И
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОГО
РАКА 13
1.1. Печеночноклеточный рак в разных странах мира и в России 13
1.2. Факторы риска и их значимость в патогенезе печеночноклеточного рака 15
1.3. Некоторые клинические аспекты печеночноклеточного рака, ассоциированного с вирусными гепатитами 24
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34
2.1. Характеристика обследованных больных 34
2.2. Методы, используемые в работе 36
2.3. Медико-географические зоны Якутии 43
Глава 3. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНЫМ
РАКОМ И ГЕМОКОНТАКТНЫМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ ВИС НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
САХА (ЯКУТИЯ) 46
3.1 Заболеваемость населения Республики Саха (Якутия) печеночноклеточным раком 46
3.2. Распространение гемоконтактных вирусных гепатитов
В, С и D на территории Якутии 50
3.3. Связь между печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С в Республике Саха (Якутия) 56
Глава 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПРИ НАЛИЧИИ ИЛИ
з
ОТСУТСТВИИ МАРКЕРОВ ГЕМОКОНТАКТНЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ 59
4.1. Анализ эпидемиологических данных больных печеночноклеточным раком при наличии или отсутствии маркеров вирусных гепатитов 59
4.2. Сравнительная характеристика результатов клинико¬лабораторных исследований больных печеночноклеточным раком 64
4.3. Результаты инструментальных методов обследования больных печеночноклеточным раком 70
Глава 5. ВЛИЯНИЕ ГЕМОКОНТАКТНЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА 78
5.1. Молекулярно-биологическая диагностика вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком 78
5.2. Клиническое течение печеночноклеточного рака в исходе хронического вирусного гепатита 82
5.3. Показатели лабораторно-инструментальных исследований у больных печеночноклеточным раком в зависимости от этиологии вирусов 85
5.4. Клинические примеры печеночноклеточного рака 88
5.5. Диагностические критерии печеночноклеточного рака
в условиях Якутии 97
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 101
ВЫВОДЫ 114
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 115
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 116
ПРИЛОЖЕНИЯ 141
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
• анти-НВс IgG - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса иммуноглобулинов G
• анти-НВс IgM - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса иммуноглобулинов М
• анти-HCV IgG - антитела к вирусу гепатита С класса иммуноглобулинов G
• анти-HDV IgG - антитела к вирусу гепатита D класса иммуноглобулинов G (
• HBeAg - один из ядерных антигенов вируса гепатита В («е» антиген)
• HBV - вирус гепатита В
• HCV - вирус гепатита С
• HDV - вирус гепатита D
• HBsAg - поверхностный антиген гепатита В
• а-ФПН - альфа-фетопротеин
• АДГ - алкогольдегидрогеназа
• АЛТ - аланинаминотрансфераза
• АльДГ - альдегиддегидрогеназа
• анти-HCV IgM - антитела к вируса гепатита С класса иммуноглобулинов М
• анти-HDV IgM - антитела к вирусу гепатита D класса
• ACT - аспартатаминотранфераза
• ВРВ ЖКТ - варикозно-расширенные вены желудочно-кишечного тракта
• ВРВП - варикозно-расширенные вены пищевода
• ДВФО - Дальневосточный Федеральный округ
• ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
иммуноглобулинов М
• ИФА - иммуноферментный анализ
• ОГВ - острый гепатит В
• ПКР - печеночноклеточный рак
• ПТИ - протромбиновый индекс
• ПЦР - полимеразная цепная реакция
• РНК рибонуклеиновая кислота
• PC (Я) - Республика Саха (Якутия)
• РФ - Российская Федерация
• XTD - хронический гепатит D
• ХГВ - хронический гепатит В
• ХГС - хронический гепатит С
• ЦП - цирроз печени
• ЩФ - щелочная фосфатаза
• ЯГКБ - Якутская городская клиническая больница
• ЯРОД - Якутский республиканский онкологический диспансер
ВВЕДЕНИЕ
Изучение печеночноклеточного рака (ИКР) представляется довольно сложным по сравнению с изучением рака других локализаций, поскольку диагностика этой формы затруднена, а частота распространения намного ниже, чем рак желудка, легкого и других органов.
По данным мировой литературы, по частоте печеночноклеточный рак у мужчин занимает 5-е место после рака легкого, желудка, предстательной железы, колоректального рака и составляет 13,1 на 100 тыс. человек. Заболеваемость раком печени у женщин находится на 8-м месте после рака молочной железы, шейки матки, колоректального рака, легкого, желудка, яичника, тела матки и составляет 3,5 на 100 тыс. человек [137].
В мире ежегодно регистрируют более 600 000 новых случаев печеночноклеточного рака [122, 145]. По прогнозам, к 2010 г.
печеночноклеточный рак опередит рак легкого и выйдет на 2-е место [139]. Смертность от данной формы опухоли занимает третье место среди всех злокачественных новообразований человека [178].
Среди регионов России максимальные показатели заболеваемости печеночноклеточным раком отмечаются в республиках Саха (Якутия), Бурятия, Тыва и Тюменской области [18, 19, 24, 85-94].
Вирусы гепатита В и С являются наиболее важными этиологическими факторами для развития печеночноклеточного рака [72, 162, 180, 224, 235]. Так, частота выявления ELBsAg среди больных печеночноклеточным раком в Африке и Азии составляет 85-95%, в Японии, Италии и Испании - 50-75%, в Западной Европе и США - 10-25% [13].
По данным К.-П. Майера (2000) печеночноклеточный рак в 70-90% случаев развивается на стадии цирроза печени хронического вирусного гепатита В. Другие исследователи [129, 161, 210] связывают рак печени в 97% случаев с хроническим гепатитом С на стадии цирроза. В России у больных
ПКР маркеры сочетанной вирусной инфекции В и С встречаются в 63,2% случаев [34].
В Российской Федерации парентеральные вирусные гепатиты В и С широко распространены. Общее число больных хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн., число больных хроническим гепатитом С и его носителей не менее 2 млн. человек [8, 10, 22, 45-47, 53, 58, 67, 83, 99]. По данным S.J. Hadziyannis (1997) в мире вирусом гепатита D поражено более 10 млн. человек.
Рядом исследователей были изучены эпидемиологические аспекты гемоконтактных вирусных гепатитов, в которых отмечалась широкая циркуляция вирусных гепатитов В, С и D среди населения Республики Саха (Якутия), а регион считался гиперэндемичной зоной на территории Российской Федерации. Согласно данным комплексной научно-практической экспедиции в отдаленных районах Якутии среди обследованных процент HBsAg-позитивных лиц составил от 1,8 до 12,5%, а среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом В маркер вируса гепатита D выявлен у 17,2% больных [1-6, 12, 68, 71,82].
Имеющаяся причинно-следственная зависимость между печеночноклеточным раком и инфицированием вирусами гепатитов В и С среди населения Республики Саха (Якутии) представляет большую клиническую проблему для раннего выявления этой патологии. Исследования, направленные на изучение этой проблемы в условиях Якутии, практически не проводились. Между тем актуальность всех названных выше аспектов проблемы печеночноклеточного рака, ассоциированного с вирусными гепатитами В, С и D, остается чрезвычайной, ибо представляет собой прямую угрозу жизни больных. Все это послужило основанием для выполнения данной работы.
Цель исследования. На основании изучения клинико-лабораторных данных выявить у больных печеночноклеточным раком при хроническом вирусном гепатите особенности течения заболевания с учетом наличия маркеров вирусов гепатитов для усовершенствования диагностики данной патологии.
Задачи исследования:
1. Провести анализ многолетней заболеваемости печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и D среди населения Республики Саха (Якутия) и оценить связь между ними.
2. Выявить значимые факторы формирования печеночноклеточного рака среди обследованных больных и сопоставить основные клинико-биохимические проявления печеночноклеточного рака при наличии или отсутствии маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D.
3. Охарактеризовать течение печеночноклеточного рака в зависимости от этиологии гемоконтактных вирусных гепатитов с определением генотипов при репликативной активности вирусов гепатитов.
4. На основе углубленного анализа клинико-эпидемиологических данных больных с печеночноклеточным раком разработать алгоритм ранней диагностики данной патологии в группах высокого онкологического риска в условиях Якутии.
Научная новизна.
Впервые показаны особенности распространения печеночноклеточного рака в зависимости от этнической принадлежности, от места проживания, а также циркуляции вирусов В и С по медико-географическим зонам Республики Саха (Якутия).
Определена высокая частота выявления маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D среди обследованных больных, что позволило подтвердить значимое ролевое участие этих вирусов в формировании печеночноклеточного рака среди населения Республики Саха (Якутия). Печеночноклеточный рак у больных без маркеров вирусных гепатитов преимущественно наблюдался у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что 
9 ,
характерно для населения республики при дефиците ферментов метаболизма
этанола в печени - алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы.
Получены данные о более высоких темпах прогрессирования печеночноклеточного рака у больных с гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и D в сравнении с больными раком печени при отсутствии маркеров вирусов гепатитов.
Впервые в республике определены генотипы вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком, среди которых с наибольшей частотой данная патология имела место при HBV-инфекции, вызванной генотипом D и HD V-инфекции - генотипом I, НС V-инфекции - генотипом lb.
Установлено особо быстрое прогрессирование печеночноклеточного рака у больных с хроническим вирусным гепатитом D по сравнению с раком печени в исходе вирусных гепатитов В и С, что вероятнее всего обусловлено наличием высокой репликативной активности вируса гепатита D и метастатическим распространением опухолевого процесса.
Практическая значимость.
Для своевременного выявления и адекватного лечения больных хроническими гепатитами, циррозом печени и печеночноклеточным раком необходима организация специальных медицинских экспедиций в наиболее пораженные вирусами гепатитов В, D и С медико-географические зоны Якутии.
Показано, что для ранней диагностики и профилактики
печеночноклеточного рака необходимо увеличение кратности диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени с частыми обострениями заболевания и стойкими клиническими проявлениями, а также расширенное комплексное применение лабораторно-инструментального метода исследования с обязательным определением уровня альфа-фетопротеина.
!
Выделены особенности течения печеночноклеточного рака и группы риска прогрессирования патологического процесса в зависимости от наличия или отсутствия у больных маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.
Разработан диагностический алгоритм при проведении диспансеризации лиц, относящихся к группе повышенного риска по печеночноклеточному раку в условиях Якутии. Показана необходимость разработки республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.
Положения, выносимые на защиту:
1. Высокий уровень заболеваемости печеночноклеточным раком часто регистрируется среди сельских коренных жителей и коррелирует с частотой широкого распространения вирусных гепатитов В, С и D на территории Республики Саха (Якутия). У больных печеночноклеточным раком при отсутствии маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития данной патологии является фактор злоупотребления алкоголем.
2. Печеночноклеточный рак, диагностирующийся преимущественно на 3-й и 4-й стадии заболевания в исходе гемоконтактных вирусных гепатитов, характеризуется быстрым прогрессированием заболевания, приводящим к грозным осложнениям.
3. При печеночноклеточном раке активность репликации вирусов В, С и D сохраняется вплоть до летальных исходов. Частота развития рака печени высока при генотипе D HBV-инфекции, генотипе I HDV-инфекции, генотипе lb НС V-инфекции.
4. Степень тяжести течения печеночноклеточного рака вирусной этиологии зависит от активности поражения печеночной ткани вирусами гепатитов, наличия маркеров активной репликации, выраженности признаков декомпенсации функции печени вследствие распространения опухолевого процесса.
5. Исключительная прогностическая значимость определения онкомаркера а-фетопротеина, высокий уровень которого встречается у всех больных, делает этот тест необходимым и обязательным в комплексе методов диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом.
Личное участие автора в получении результатов.
Автором проанализированы клинико-лабораторные, инструментальные данные у больных печеночноклеточным раком в зависимости от наличия или отсутствия маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.
Автор осуществила планирование исследования, принимала непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывала проведение лабораторно-инструментальных исследований, а также совместно с онкологами разработала практические рекомендации по раннему выявлению печеночноклеточного рака среди больных хроническими вирусными гепатитами В, С и D. Автор лично формировала базу данных, проводила их статистическую обработку и обобщение полученных результатов.
Реализация результатов работы.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы, Якутского республиканского онкологического диспансера и районных больниц республики.
Материалы работы используются в учебном процессе для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов, для
слушателей института последипломного образования медицинского института Северо-Восточного Федерального университета им. М.К. Аммосова.
По материалам исследования разработаны и изданы методические рекомендации «Первичный рак печени (профилактика, алгоритм
диагностики)».
Апробация работы.
Результаты исследования представлены на заседании Общества инфекционистов Республики Саха (Якутия) в 2005-2009 гг., на X
Лаврентьевских чтениях, посвященных 50-летию Якутского государственного университета (2006), на межрегиональной научно-практической конференции «Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего
Севера» (Якутск, 2006), на X Международной научной школе-конференции студентов и молодых ученых (Абакан, 2006). Результаты работы доложены на II региональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007), на XIII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008). Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместном заседании кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии, кафедры физиологии и научно-технического совета медицинского института Якутского государственного университета в феврале 2010 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 145 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 239 источников (102 отечественных и 137 зарубежных авторов), приложений. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, 28 таблицами, 4 микрофотографиями.

bibliography

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Заболеваемость ПКР, варьируя в широких пределах в различных группах населения Республики Саха (Якутия), безусловно, отражает влияние некоторых факторов риска на частоту ее распространения и течение болезни. Исследования, направленные на изучение клинического течения печеночноклеточного рака печени в условиях Якутии, практически не проводились.
Изучение многолетней динамики заболеваемости печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С, а также углубленный сравнительный анализ клинических материалов позволили решить поставленные нами задачи.
В третьей главе представлен анализ заболеваемости печеночно-клеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С, а также распространенность их по медико-географическим зонам Якутии, что позволило нам выявить роль вирусных гепатитов в формировании рака печени на данной территории. Выявлено, что показатели заболеваемости печеночноклеточным раком населения Республики Саха (Якутия) в период с 1996 г. по 2007 г. превышали в 4-5 раз данные по всей России.
Заболеваемость ПКР существенно отличается среди различных групп населения на территории PC (Я). Высокий уровень заболеваемости печеночноклеточным раком регистрируется в сельских районах Якутии среди коренных жителей [Иванов П.М и др., 2003-2008].
Заболевание часто диагностируется у лиц 70 лет и старше. При этом удельный вес ПКР у женщин в 1,5 раза выше, чем у мужчин. Такая тенденция объясняется преобладанием женского населения в этой возрастной группе.
Однако следует отметить, что среди больных были лица молодого социально значимого возраста до 39 лет. Этот факт настораживает, так как, в будущем ожидается нарастание частоты рака печени среди лиц трудоспособного возраста. Среди больных преобладали лица мужского пола (56,9%), коренные и сельские жители.
По выделенным 6 медико-географическим зонам республики высокие показатели заболеваемости в популяции регистрировались в зоне центральной, заполярной, западной Якутии. При изучении распространения носителей HBsAg по медико-географическим зонам Якутии достоверно высокие показатели были отмечены в заполярной зоне и крупных городах. Средний уровень носительства гепатита В наблюдали в центральной и западной Якутии.
Рядом исследователей были изучены эпидемиологические аспекты гемоконтактных вирусных гепатитов, в которых отмечалась широкая циркуляция вирусных гепатитов В, С и D среди населения PC (Я), а регион считался гиперэндемичной зоной на территории РФ [Алексеева М.Н., 1998-2008; Семенов С.И., 1999, 2003; Слепцова С.С., 2003]. На протяжении десятилетия показатели носительства HBsAg в PC (Я) в 2,0 - 3,0 раза превышали таковые в среднем по России. Однако, несмотря на снижение показателей в динамике, в целом их уровень в PC (Я) остается высоким.
Официальная регистрация органами Г оссанэпиднадзора вирусного гепатита С началась в 1994 г., когда наблюдался значительный рост показателей носительства антител к вирусу гепатита С по всей стране. В целом на территории Якутии за последние 7 лет отмечается существенное снижение уровня носительства антител к вирусу гепатита С на фоне их стабильного повышения на территории РФ. Однако регистрация гепатита С в Якутии в основном зависит от регулярности использования иммунологических тестов для верификации вируса гепатита в городах и сельской местности. Об этом свидетельствует высокий уровень регистрации случаев носительства антител к вирусу гепатита С среди населения крупных городов Якутии.
Официальная статистика не учитывает данные о заболеваемости хроническим гепатитом D и больных циррозом печени вирусной этиологии, поэтому об их распространенности можно судить лишь по данным заболеваемости отделения вирусных гепатитов ЯГКБ. За анализируемый период высокий удельный вес в структуре хронических вирусных гепатитов и циррозов печени занимали больные с ХГВ и D. При этом основной причиной цирроза печени явилась HDV-инфекция.
Таким образом, частота заболеваемости печеночноклеточным раком печени на прямую зависит от уровня инфицированности населения вирусными гепатитами В, С и D. Высокая частота выявляемое™ печеночноклеточного рака среди коренных и сельских жителей характеризует распространенность этого заболевания в центральной, западной и заполярной Якутии.
По данным зарубежных авторов, [Соринсон С.Н., 1996; Alberti А., Pontisso Р., 1995; Ferri С., Civita L., 1997; Naoumov N.V., Chokshi S., 1997], частота заболеваемости печеночноклеточным раком коррелирует с циркуляцией вирусов гепатитов в популяции.
Для определения связи между заболеваемостью печеночно-клеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами ВиС нами проведен корреляционный анализ. Результаты проведенного исследования выявили значимую корреляционную связь между заболеваемостью раком печени и носителями HBsAg (г=0,64), гепатитом С (г=0,47) среди населения республики. А по медико-географическим зонам Якутии выявили наличие прямой средней связи в западной (г=0,65), центральной (г=0,58) и слабой связи в заполярной (г=0,36) Якутии, в которых регистрировалась высокая инфицированность вирусом гепатита В.
В четвертой главе представлены результаты клинического исследования ПКР в зависимости от наличия или отсутствия маркеров вирусных гепатитов. Всего обследовали 178 больных с печеночноклеточным раком в возрасте от 20 до 82 лет.
Больные были разделены на две группы. В 1-ю группу включили 53 больных раком печени без маркеров вирусных гепатитов в возрасте от 54 до 76 лет. Диагноз печеночноклеточного рака без маркеров вирусных гепатитов был выставлен по результатам комплексных клинико-лабораторных, инструментальных исследований, включая биопсию печени и отрицательных результатов в сыворотках крови серологических маркеров гепатитов В, С и D. Значимой причиной развития заболевания у 54,7% больных данной группы явился фактор злоупотребления алкогольными напитками.
2-ю группу наблюдения представили 125 больных раком печени в возрасте от 20 до 82 лет. В данной группе рак печени развился вследствие исхода хронических вирусных гепатитов. Анализ интерпретации маркеров вирусных гепатитов установил, что среди 125 больных маркеры вирусного гепатита В обнаружены в 56,8% случаев, маркеры гепатита С - в 32,8%, гепатита D - 28,8%.
Среди больных 2-й группы были случаи регистрации рака печени у лиц молодого и трудоспособного возраста (до 39 и 40-49 лет), а у пациентов с печеночноклеточным раком без маркеров гепатитов данная патология наиболее часто встречалась в старших возрастных группах.
У основной массы пациентов (66,0%) 1-й группы без маркеров гепатитов очаговые образования в печени были выявлены при обострении хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. В отличие от них у 75,2% пациентов
2- й группы с раком печени, ассоциированным с вирусами гепатитов, причиной обращения в лечебно-профилактическое учреждение были признаки декомпенсации цирроза печени.
Эти данные свидетельствуют, что в большинстве случаев позднее распознавание рака печени обусловлено малосимптомным течением и отсутствием выраженных клинических проявлений в начальной стадии заболевания.
При сравнении частоты проявлений симптомов в 2-х группах, тяжелое клиническое течение заболевания наблюдали у больных в исходе вирусных гепатитов (2-я группа), которое' проявилось явлениями раковой интоксикации, болевым, астеническим синдромами и признаками кровотечения из ЖКТ. У данной группы больных обширность поражения печени определяли выраженностью желтухи и увеличением печени, декомпенсацией цирроза печени со спленомегалией и наличием отечно-асцитического синдрома. Признаки внепеченочных проявлений выявили только у 2-й группы больных с вирусными гепатитами в виде телеангиоэктазии, пальмарной эритемы, артралгического синдрома, гинекомастии.
Наиболее яркие внепеченочные проявления заболевания у данной группы больных, вероятно, всего были связаны с иммунной реакцией организма в ответ на повреждающее действие вирусов гепатитов [Zignego A.L., 1999; Agnello V., 2004].
Сравнительный анализ основных лабораторных параметров показал статистически значимые снижения количества тромбоцитов и уровня альбумина у больных 2-й группы. Показатели AJIT и ACT были достоверно выше по сравнению с показателями больных 1-й группы, что свидетельствуют об активных цитолитических изменениях в тканях печени. Статистически достоверное повышение показателей общего билирубина и щелочной фосфатазы у больных 2-й группы характеризует о более выраженном холестатическом синдроме по сравнению с больными 1-й группы.
В наших наблюдениях паранеопластические реакции, свойственные ПКР, проявились гипогликемией, обусловленной чрезвычайно быстрым ростом опухоли и гиперхолестеринемией, наблюдающейся при разгаре заболевания. Показатель сахара крови достоверно был снижен при раке печени, ассоциированном с вирусными гепатитами. Наши результаты согласуются с литературными данными [Шерлок Ш., Дули Д., 1999].
Важнейшим диагностическим признаком ПКР является повышение сывороточной концентрации а-фетопротеина. Среди обследованных больных при неоднократном определении уровень а-фетопротеина в сыворотках крови был повышен в среднем 30-40 раз от верхней границы нормы.
Для изучения метаболических изменений в печени, наблюдающихся при воздействии алкоголя и вирусов гепатитов нами , была определена активность алкогольдегидрогеназы и альдегидцегидрогеназы. Активность дегидрогеназ и их соотношение у больных ПКР изменялись в зависимости от этиологии заболевания. У 41,5% больных без маркеров вирусов гепатитов соотношение АДГ/АльДГ было ниже, чем у 59,6% пациентов с вирусными гепатитами. По данным М.Н.Алексеевой (2002) у коренных жителей было выявлено снижение активности АДГ и АпьДГ при любом течении и этиологии заболевания печени в сравнении с европеоидным населением республики. Отмечено, что повышение соотношения АДГ/АльДГ приводит к увеличению вероятности длительной репликации вирусов, и соответственно, более массивному цитолизу вирусинфицированных клеток печени. Установлено, что активность этих ферментов определяет высокий риск развития алкогольной болезни печени у коренного населения Якутии [Кершенгольц Б.М., Петрова П.Г., 2000].
При изучении сопутствующих заболеваний у больных 1-й и 2-й группы выявлялись некоторые различия. У пациентов 2-й группы с маркерами вирусных гепатитов чаще встречались хронический холецистопанкреатит и болезни желудка и 12-перстной кишки, а также признаки гипохромной анемии. Исключительно только у больных 2-й группы диагностировали патологию эндокринной системы, среди которой выявляли узловой зоб II степени и ожирение ІІ-ІП степени.
По данным УЗИ новообразование чаще всего локализовалось в правой доле печени. Во 2-й группе в 60,8% случаях опухоль была в больших размерах (от 5 и более см) в сравнении с 1-й группой. Злокачественную природу опухоли и участки некроза подтвердили проведением компьютерной томографии с контрастным усилением ткани печени.
О значительной выраженности портальной гипертензии свидетельствовали наличие III степени варикозно-расширеных вен пищевода и асцита у больных 2-й группы по сравнению с пациентами 1-й группы.
Осложнением портальной гипертензии явилось кровотечение из ВРВП, которое привело к летальному исходу 18,4% больных во 2-й группе с маркерами вирусных гепатитов.
Путем проведения пункционной биопсии были получены биоптаты печени у 80-ти пациентов. В препаратах больных 1-й группы в 53,6% случаев опухоль была представлена низкодифференцированными атипичными клетками с преобладанием трабекулярного строения. В 28,6% наблюдениях в поле зрения были отмечены высокодифференцированные анапластические структуры опухоли. В 17,8% наблюдениях клетки опухоли имели полиморфные ядра, образующие компактные поля с вакуолизацией и явлением холестаза.
В препаратах больных 2-й группы в 61,5% случаев опухоль представлена крупными клетками с полиморфными ядрами, преобладало трабекулярное строение. Опухолевые гепатоциты в 23,1% случаев были представлены крупными, полиморфными, вакуолизированными ядрами с наличием анаплазированных многоядерных форм и в 13,5% случаев крупными, полиморфными, вакуолизированными ядрами, образующими компактные, солидные поля. В 1,9% наблюдениях опухоль печени была представлена сочетанием крупных клеток с полиморфными ядрами, с ядрышками, железистыми трубочками, выстланными призматическими и кубическими клетками.
Таким образом, у обследованных больных раком печени, по данным лабораторно-инструментальных методов исследования с использованием классификации по системе TNM, у больных 2-й группы достоверно выставили
3- ю и 4-ю стадии заболевания, а у больных 1-й группы - 3-ю стадию рака печени.
Сроки наблюдения больных первой группы без маркеров вирусов гепатитов, без лечения опухоли более достоверно были продолжительными, тогда как большинство больных со второй группы с маркерами вирусов гепатитов наблюдались не более 3 месяцев.
Причинами ранней смерти больных во 2-й группе явились опухолевый тромбоз воротной (4,0%), нижней полой вен (1,6%) и разрыв опухолевых узлов (4,0%). У значительной части больных обеих групп летальный исход наступил при декомпенсации цирроза печени, от кровотечения из расширенных вен пищевода, а также от нарастания признаков раковой интоксикации при распространении опухолевого процесса.
Анализ 52 протоколов патологоанатомического вскрытия показал, что у умерших из 2-й группы с маркерами вирусов гепатитов метастатическое поражение достоверно чаще встречалось в лимфатических узлах воротах печени (77,4%) и легких (22,6%). У данной группы больных обнаружили распространения опухолевого процесса в отдаленные внутренние органы (в желчный пузырь, правую почку, левый надпочечник, левое полушарие мозжечка и правое предсердие).
Таким образом, в большинстве случаев рак печени независимо от этиологии протекает бессимптомно, без специфических клинических проявлений, что приводит к позднему обращению больных, а заболевание распознается в развернутой стадии. Сравнительный анализ свидетельствует о более тяжелом клиническом течении печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите в сравнении с раковыми больными без вирусов гепатитов. Тяжелые осложнения, характерные для печеночноклеточного рака, были выявлены у больных раком печени при вирусной этиологии в виде метастатического тромбоза воротной и нижней полой вен и разрыва опухолевых узлов.
Следующей задачей нашего исследования явилось изучение влияния вирусов гепатитов на течение печеночноклеточного рака. Материалом для исследования послужили истории болезни 125 больных с печеночноклеточным раком, развившимся вследствие хронических вирусных гепатитов В, С и D.
Определение репликативной активности вирусов гепатитов методом ПЦР среди 38 больных раком печени показало, что более чем у половины из 17 обследованных больных с ХГТ) репликативную активность проявляла РНК HDV и только в трети случаев обнаружили микст-репликацию РНК HDV и ДНК HBV. Эти данные согласуются с литературными данными об активном вирусном взаимодействии при микстгепатитах. При различных их сочетаниях наблюдается более тяжелое поражение печени, что обусловливает прогрессирующее течение рака печени [Власов Н.Н. и др., 1997; Сюткин В.Е. и др., 2000; Smedile A.et al., 1991; Gonzales S. et al., 1995].
После тестирования сывороток крови более чем у 2/3 из 13 больных с ХГВ выявили активность ДНК HBV, а в каждом четвертом случае на фоне положительных HBsAg и а-НВс-суммарных отсутствовала репликация HBV- инфекции. Репликативная активность вируса С была сохранена у всех 8 обследованных больных раком печени при ХГС.
При генотипировании изолятов у 11 больных с репликацией, ДНК HBV преобладал генотип D (63,6%) над генотипом А (36,4%). При репликации РНК HDV обнаружен генотип I в 60% случаях, генотип II - в 40% случаях. Изоляты РНК HCV у 3-х больных были представлены генотипом lb.
По данным М.Н. Алексеевой и С.С. Слепцовой (2003), в Республике Саха (Якутия) среди больных ХГВ генотип D был обнаружен в 38,0% случаев, генотип А - в 24,1%, генотип С - в 24,1%, а у больных с ХГС в 66,7% случаях выявлен генотип lb HCV-инфекции. По результатам С.И. Семенова (1999), у больных с XTD генотип I HDV был выявлен в 48,9%, генотип II HDV - 51,1%. случаев.
Данные серологических и молекулярно-биологических исследований позволили распределить 125 пациентов на 3 группы в зависимости от этиологии вирусных гепатитов. Первую группу представили 48 (38,4%) больных с развитием рака печени вследствие хронического вирусного гепатита
В. Во вторую группу вошли 41 (32,8%) больной с раком печени при вирусном гепатите С. Третью группу составили 36 (28,8%) больных раком печени при XTD.
При распределении больных по возрастным группам, высокая частота рака печени при XTD была отмечена у больных в возрастной группе 40-49 лет (52,8%), вследствие ХГВ - в возрасте 50-59 лет (37,5%) и при ХГС в группе 60-69 лет (53,7%). Полученные данные о высокой инфицированности молодых лиц вирусом гепатита D, а также в более раннем возрасте у них развитие ПКР согласуются с результатами исследований Д. Кренчык (1990) и G. Verme, M.R. Brunetto (1991).
При оценке предполагаемого срока инфицирования вирусом гепатита до формирования рака печени у больных с XTD прошло в среднем около 19,7±2,2 лет. У больных с ХГВ и С средний период почти был одинаковым - 21,4±4,6 и 21,3±4,7 года, соответственно.
Таким образом, среди больных печеночноклеточным раком, ассоциированным с вирусными гепатитами сохраняется высокая репликативная активность вирусов гепатитов В, С и D. Установлено, что печеночноклеточный рак наиболее часто развивается у больных с HBV-инфекцией, вызванной генотипом Д и HDV-инфекцией - генотипом I, HCV-инфекцией - генотипом Ib. Заболевание диагностировалось в социально-значимых возрастных группах населения. По предварительным данным рак печени сформировался у этих пациентов в среднем через 20,1±4,6 лет от момента инфицирования вирусами гепатитов.
Степень клинического течения рака печени вирусной этиологии зависит от наличия моно или микстинфекции, признаков декомпенсации цирроза печени, метастатического распространения опухолевого процесса.
Результаты сравнительного анализа клинических симптомов и синдромов между больными раком печени в зависимости от этиологии вирусных гепатитов показали, что статистически значимые проявления раковой интоксикации, астеновегетативного, болевого и диспепсического синдромов наблюдались у большинства больных раком печени при XTD. Сильный болевой приступ наблюдался в 3-х случаях рака печени при XTD и по одному случаю вследствие
ХГВ и С. При аутопсии у этих больных выявили разрыв опухолевых узлов с развитием внутрибрюшного кровотечения - гемоперитонеум.
При объективном осмотре у половины больных раком печени при ХГВ и D отмечали желтуху на фоне гепатомегалии. Внепеченочные проявления в виде множественных телеангиоэктазий достоверно наблюдались у больных с XTD. На артралгический синдром чаще всего указывали пациенты с раком печени при ХГС. Признаки гинекомастии статистически чаще были отмечены у больных при XTD, чем на фоне ХГВ.
Тяжесть течения рака печени достоверно определялась значительной выраженностью признаков портальной гипертензии у больных при XTD и В, проявившихся в виде кровотечения из ЖКТ и отечно-асцитического синдрома. Течение рака печени осложнялось такими специфическими проявлениями, как опухолевый тромбоз воротной вены у 5 больных и нижней полой вены - у 2 пациентов с XTD.
Таким образом, имеется выраженность клинических проявлений печеночноклеточного рака у большинства больных с XTD в сравнении с больными в исходе ХГВ и С. Эти данные свидетельствуют о высокой активности патологического процесса в печени при сохраненной репликации вируса гепатита D.
Сравнительный анализ основных показателей периферической крови показал умеренную анемию практически у каждого обследованного больного с достоверно значимой тромбоцитопенией у пациентов 3-й группы по сравнению с больными из 1-й и 2-й группы. Незначительное увеличение СОЭ наблюдалось у всех обследованных пациентов. Во всех группах прослеживались нарушение белково-синтетической функции печени и снижение протромбинового индекса независимо от этиологии вирусных гепатитов. Однако значимое снижение альбумина наблюдали у больных раком печени при XTD и С. Выраженный цитолиз печеночных клеток достоверно наблюдался у 3-й группы по сравнению с показателями 1-й и 2-й группы. Причем следует отметить, что активность
ACT преобладала над активностью АЛТ во всех изученных группах. Достоверно значимые гипербилирубинемия и гиперхолестеринемия наблюдались у больных раком печени при XTD в сравнении с больными в исходе ХГВ и С.
Значительное повышение среднего уровня онкомаркера наблюдали у больных раком печени при ХГТ) (407,1±46,4 МЕ/мл). Корреляционный анализ выявил умеренную функциональную связь уровня а-фетопротеина от стадии и распространенности патологического процесса в печени (г=0,31 и г=0,45 соответственно). Полученные нами результаты согласуются с данными D. Gorog, J. Regoly-Merei (2005).
Заболевание у больных при XTD на фоне выраженных варикозно-расширенных вен пищевода достоверно осложнялось кровотечением из вен ЖКТ, в отличие от больных с раком печени вследствие ХГВ и С. При этом прогрессирующее течение рака печени при XTD сопровождалось наличием напряженного асцита и плеврита, опухолевым тромбозом воротной и нижней полой вен, которые усугубляли течение основного заболевания с быстрым наступлением летального исхода. От болевого и геморрагического шоков при разрыве опухолевых узлов с внутрибрюшным кровотечением умерли 8,3% больных раком печени при ХГТ), 2,1% - при ХГВ и 2,4% - вследствие ХГС.
Резюмируя, отметим, что анализ проведенного исследования свидетельствует о значительной выраженности портальной гипертензии и осложнений печеночноклеточного рака, наблюдающихся у больных при XTD в сравнении с больными раком печени в исходе ХГВ и С, что обусловлено выраженными патологическими изменениями в тканях печени при активной репликации вирусной инфекции.
Для улучшения качества своевременной диагностики ПКР с учетом уровня оказания медицинской помощи нами разработан алгоритм ранней диагностики данной патологии в условиях Якутии.
Для нашего региона чрезвычайно важна разработка республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.
Активная диспансеризация больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и D с проведением адекватной противовирусной терапии, в дальнейшем, приведет к снижению частоты заболеваемости печеночноклеточным раком в популяции.
ВЫВОДЫ
1. Показатели заболеваемости печеночноклеточным раком в Республике Саха (Якутия) превышают в 4-5 раз данные по России. Печеночноклеточный рак часто регистрируется у мужчин (56,9%), среди коренных (22,2±2,1°/оооо) сельских жителей, преимущественно из центральной, заполярной и западной Якутии.
2. Высокий уровень регистрации заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D в популяции свидетельствует о широкой циркуляции этих возбудителей на территории Якутии и коррелирует с частотой выявляемости печеночноклеточного рака у больных вирусными гепатитами. Печеночноклеточный рак в 70,2% случаев развивается вследствие хронических вирусных гепатитов с выявлением маркеров вирусов гепатитов В (38,4%), С (32,8%) и D (28,8%). У 54,7% больных без маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития заболевания является фактор злоупотребления алкоголем.
3. Клиника печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите по сравнению с раком печени без маркеров вирусов гепатитов, характеризуется более яркой клинической картиной раковой интоксикации, внепеченочных проявлений, выраженных синдромов поражения печени с присоединением осложнений в виде метастатического тромбоза воротной и нижней полой вен и разрывов опухолевых узлов.
4. Высокая частота развития печеночноклеточного рака наблюдается при генотипе D НВV-инфекции, генотипе I HDV-инфекции, генотипе lb HCV- инфекции. Репликативная активность вирусов гепатитов сохраняется у больных при печеночноклеточном раке.
5. При печеночноклеточном раке, ассоциированном с хроническим вирусным гепатитом D, в отличие от рака печени при гепатите В и С, обнаруживаются наиболее значимые изменения в клинико-лабораторных показателях с выраженной тенденцией к прогрессированию признаков декомпенсации функции печени.