АНІЛІДИ ХІНОЛІН-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КЛАС ПОТЕНЦІЙНИХ КОРЕКТОРІВ КИСЛОТНО-ЛУЖНОЇ РІВНОВАГИ І ВОДНО-ЕЛЕКТРОЛІТНОГО ОБМІНУ ОРГАНІЗМУ

brief description

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

НАБОКА Ольга Іванівна

УДК: 615.272.2:615.225.2:616.63:547.551.4

АНІЛІДИ ХІНОЛІН-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ ПЕРСПЕКТИВНИЙ КЛАС ПОТЕНЦІЙНИХ КОРЕКТОРІВ КИСЛОТНО-ЛУЖНОЇ РІВНОВАГИ І ВОДНО-ЕЛЕКТРОЛІТНОГО ОБМІНУ ОРГАНІЗМУ

14.03.05 фармакологія
Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора біологічних наук

Науковий консультант:
доктор медичних наук, заслужений
професор НФаУ, заслужений діяч науки
і техніки України
Березнякова Алла Іллівна

Харків 2009

ЗМІСТ

ВСТУП.. 8
РОЗДІЛ І. 17
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ.. 17
1.1. Кислотно-основний гомеостаз. Фізіологічні та патофізіологічні аспекти ацидозу і алкалозу. 17
1.2. Сучасні уявлення про водно-сольовий обмін організму. 29
1.3. Діуретики як антигіпертензивні засоби. Ускладнення та побічні ефекти діуретиків при лікуванні 47
РОЗДІЛ 2. 67
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.. 67
РОЗДІЛ 3. 96
ЗАЛЕЖНІСТЬ «СТРУКТУРААКТИВНІСТЬ» В РЯДУ АНІЛІДІВ ХІНОЛіН-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ.. 96
3.1. Структура нових анілідів хінолін-карбонових кислот. 96
3.2. «Структурагостра токсичність» анілідів хінолін-карбонових кислот. 105
3.3. «Структурадіуретична активність» анілідів хінолін-карбо-нових кислот. 107
3.4. Визначення середньої летальної (LD50) та середньої ефективної (ED50) дози карборену. 111
3.5. Експериментальне вивчення фармакокінетики карборену. 115
Висновки. 121
РОЗДІЛ 4. 124
ВИВЧЕННЯ ДЕГІДРАТАЦІЙНОЇ ДІЇ АНІЛІДІВ ХІНОЛІН-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ.. 124
4.1. Вплив карборену на розвиток адреналінового набряку легень. 124
4.2. Вплив карборену на розвиток хлорамонійного набряку легень. 126
4.3. Вплив карборену на розвиток осмотичного набряку головного мозку. 128
Висновки. 131
РОЗДІЛ 5. 132
ВПЛИВ АНІЛІДІВ ХІНОЛіН-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ НА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН НИРОК У ЩУРІВ І ВИВЧЕННЯ ДЕЯКИХ МЕХАНІЗМІВ ДІУРЕТИЧНОЇ ДІЇ КАРБОРЕНУ.. 132
5.1. Функціональний стан нирок за умов спонтанного діурезу після одноразового та багаторазового введення різних доз карборену. 132
5.1.1. Вплив одноразового введення карборену на функціональний стан нирок за умов спонтанного діурезу. 132
5.1.2. Вплив багаторазового введення карборену на функціональний стан нирок за умов спонтанного діурезу. 134
5.2. Вплив карборену на видільну функцію нирок, клубочкову фільтрацію і канальцеву реабсорбцію при одноразовому та багаторазовому введенні в умовах індукованого діурезу. 138
5.2.1. Вплив одноразового введення карборену на функціональний стан нирок за умов водного навантаження. 138
5.2.2. Вплив багаторазового введення карборену на функціональний стан нирок за умов водного навантаження. 141
5.3. Екскреція електролітів і зміни видільної функції нирок в умовах водно-сольового навантаження та під впливом карборену. 146
5.4. Натрій- і калійуретична дія карборену за умов водного і спонтанного добового діурезу. 149
5.5. Розподіл води в секторах організму в інтактних тварин і за умов уведення карборену. 153
5.5.1. Вплив карборену на розподіл води в секторах організму. 153
5.5.2. Вплив карборену на вміст води та основних електролітів у тканинах організму. 155
5.6. Вплив карборену на сечовидільну функцію нирок за умов блокади альдостеронових рецепторів. 159
5.7. Вплив карборену на функціональний стан нирок за умов зміненої мінералокортикоїдної активності 163
5.8. Функціональний стан нирок у щурів при зниженій активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. 168
5.9. Вплив карборену на видільну функцію нирок за умов блокади дофамінових рецепторів. 173
5.10. Вплив карборену на натрійуретичну активність плазми крові у щурів. 177
5.11. Вплив карборену на зміни екскреторної функції нирок в умовах уведення Lаргініну. 180
5.12. Тканинна фібринолітична активність у щурів за умов уведення карборену. 182
5.13. Тканинна протеолітична активність у щурів за умов уведення карборену. 186
5.14. Визначення активності сукцинатдегідрогенази (СДГ) і Nа+, К+-АТФази у звивистих канальцях нефрону за умов уведення карборену (локалізація діуретичного ефекту) 189
Висновки. 195
РОЗДІЛ 6. 200
ВИВЧЕННЯ ГІПОТЕНЗИВНОЇ ДІЇ АНІЛІДІВ ХІНОЛіН-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ.. 200
6.1. Гіпотензивна дія карборену в умовах індометацинової гіпертензії 200
6.2. Гіпотензивна дія карборену в умовах вазоренальної гіпертензії 2

bibliography

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі проведено експериментально-теоретичне узагальнення і запропоноване нове вирішення актуальної та мало вивченої наукової проблеми, яка полягає в дослідженні принципово нового класу дегідратаційних сполук із гіпотензивними властивостями в ряду анілідів хінолін-карбонових кислот, які коригують кислотно-лужну рівновагу і водно-електролітний обмін організму. Показана можливість використання карборену при лікуванні артеріальної гіпертензії, набрякових станів різного генезу, патології нирок.
1. Гостра токсичність (LD50) анілідів хінолін-карбонових кислот для білих мишей при внутрішньочеревинному введенні знаходиться в діапазоні 850-3750 мг/кг, що дозволяє віднести їх до практично нетоксичних і відносно нешкідливих речовин.
2. Встановлена залежність структураактивність” в ряду анілідів хінолін-карбонових кислот, яка залежить від величини n (кількість карбамоїльних, оксиметильних, трифторметильних, метильних груп) та природи радикала R. Доведено, що перехід від бензиламідів до анілідів 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-2-карбонової кислоти з тими ж замісниками в ароматичному амідному ядрі в більшості випадків супроводжується помітним підсиленням діуретичних властивостей. Мета-ізомери, як правило, виявляються активнішими за свої орто- і паразаміщені аналоги. Збільшення кількості атомів фтору в молекулі призводить до зростання токсичності хі-мічної сполуки.
3. Як представник анілідів хінолін-карбонових кислот виділена найбільш активна сполука 4-метоксибензамід-1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-2-карбонової кислоти (умовна назва Карборен”). У відібраної за найбільш вираженою діуретичною активністю сполуки сечогінна дія перевищує дію референт-препарату гіпотіазиду: в дозі 40 мг/кг у 1,23 рази (р<0,05), в дозі 10 мг/кг у 2 рази (р<0,05). ED50 карборену при внутрішньошлунковому уведенні щурам дорівнює 10,7±1,2 мг/кг. LD50 карборену при внутрішньочеревинному уведенні мишам і щурам становить 3583±206 мг/кг і 2750±203 мг/кг відповідно. LD50 за умов внутрішньошлункового введення перевищує 5000 мг/кг. При вивченні фармакокінетики встановлено, що максимум його концентрації в крові (Тmax) відмічається через (5,5±1,1 год) після введення.
4. У хронічному експерименті карборен при пероральному щоденному введенні в дозах ЕD50 (10,7 мг/кг), 5 ЕD50 (53,5 мг/кг) і 10 ЕD50 (107 мг/кг) білим щурам протягом 3 місяців не виявляє негативного впливу на масу і температуру тіла тварин, не змінює функціональний стан серцево-судинної системи, системи крові, антитоксичну і обмінні функції печінки, нирок, не виявляє виразкової дії. Карборен у дозі 200 мг/кг не чинить гонадотоксичної дії і негативного впливу на репродуктивну функцію щурів.
5. На різних моделях набрякових станів (адреналіновий і хлорамонійний набряки легень, осмотичний набряк головного мозку) аніліди хінолін-карбонових кислот виявляють виражені дегідратаційні властивості, суттєво зменшують або попереджають розвиток набряку легень і головного мозку та збільшують виживання піддослідних тварин.
6. При вивченні залежності дозадіуретичний ефект” анілідів хінолін-карбонових кислот за умов використання доз від 1 мг/кг до 15 мг/кг маси спонтанний добовий діурез підсилюється; з подальшим підвищенням дози діуретичний ефект не зростає, а з дози 25 мг/кг − послаблюється. При тривалому (семиденному) введенні карборену в дозі 10,7 мг/кг виражений діуретичний ефект зберігається протягом 5−7 днів. За умов водно-сольового навантаження карборен у дозі 10,7 мг/кг зберігає потужну діуретичну активність, одночасно викликає суттєве підвищення натрійурезу і майже не впливає на калійурез. При тривалому застосуванні він зберігає іони калію практично в усіх органах щурів. Найбільш виражене зниження вмісту іонів Na+ після застосування карборену в дозі ED50 відмічалося в серці, стінці тонкої кишки і печінці (в 1,14 рази в серці, в 1,6 рази − у стінці тонкої кишки, в 1,3 рази − у печінці). Показники вмісту іонів Na+ в нирках суттєво не відрізнялись. Об’єм позаклітинного простору змінювався за рахунок зменшення інтерстиційної рідини в 1,2 рази при збільшенні об’єму внутрішньосудинної рідини в 1,2 рази (р<0,05).
7. На прикладі карборену доведено, що механізми діуретичної дії анілідів хінолін-карбонових кислот обумовлені антагоністичною дією на ниркові рецептори дофаміну, підвищенням клубочкової фільтрації у 2,4 рази (р<0,05), пригніченням секреції альдостерону, попередженням антидіуретичних ефектів мінералокортикоїдів при сумісному застосуванні зі спіронолактоном, які пов’язані з нормалізацією водно-сольового обміну, розслабленням судинної стінки, що приводить до підсилення діуретичного ефекту. Для цього класу сполук доведена провідна роль активації натрійуретичного фактора в механізмі дегідратаційної дії, що підтверджено в дослідах з вивчення активності ферментів Nа+,К+-АТФази і СДГ у клітинах ниркових канальців у щурів з експериментальним набряком легень. Уведення карборену приводить до зниження активності Nа+,К+-АТФази і СДГ у дистальному і проксимальному (менш вираженому) сегментах канальців нефрону, що супроводжується зменшенням реабсорбції іонів натрію і води. Встановлено, що місцем локалізації діуретичної дії карборену є як дистальний, так і проксимальний відділи звивистих канальців нефрону.
8. Гіпотензивна дія анілідів хінолін-карбонових кислот підтверджена експериментально in vitro на ізольованих кільцях аорти і ниркової артерії щурів, а також в умовах індометацинової і вазоренальної гіпертензії. Встановлено, що карборен чинить пряму спазмолітичну дію на стінку судин in vivo, а у дозі, в 4 рази меншій, ніж у гіпотіазиду, має виражений і практично рівний референт-препарату гіпотензивний ефект. При 7-денному внутрішньошлунковому уведенні в дозі 10,7 мг/кг спонтанно гіпертензивним щурам карборен зберігає гіпотензивну дію, вираженість і тривалість якої дещо поступається активності еналаприлу (5 мг/кг) та дорівнює гідрохлортіазиду в дозі, еквівалентній карборену. Реалізація гіпотензивних ефектів карборену не супроводжується побічними реакціями з боку електролітного і метаболічного профілю крові, що вигідно відрізняє його від референтних препаратів.
9. Вивчені механізми впливу анілідів хінолін-карбонових кислот на кислотно-лужну рівновагу організму на тлі метаболічного ацидозу, викликаного введенням хлористого амонію, і у SHR. Карборен у дозі 10,7 мг/кг сприяє більш ефективному відновленню КЛР та перешкоджає розвитку метаболічного ацидозу. Застосування карборену сприяє відновленню КЛР на сьому добу досліду. Карборен збільшує рівень оксигемоглобіну (91,75±0,69 %; 47,00±1,80 %), парціального тиску кисню у судинному руслі (76,0±1,24; 32,00±0,82 мм рт.ст.), нормалізує процес утилізації кисню тканинами (24,17±1,16 %) за умов метаболічного ацидозу.
10. Вивчений ряд хімічних сполук аніліди хінолін-карбонових кислот може бути перспективним для подальшого пошуку нових ефективних де-гідратаційних речовин з можливістю розробки ефективних субстанцій як потенційних коректорів кислотно-лужної рівноваги і водно-електролітного обміну організму. Результати доклінічного вивчення дозволяють для проведення клінічних випробувань рекомендувати карборен як дегідратаційну сполуку з вираженим гіпотензивним ефектом, яка здатна коригувати водно-електролітний обмін і кислотно-лужну рівновагу організму при артеріальній гіпертензії, набряках різного походження та інших патологічних станах.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Агапов Е.Г. Влияние оксида азота на функционирование гломерулярного мезангиума и его значение в патогенезе гломерулонефрита / Е.Г. Агапов, В.Н. Лучанинова // Нефрология. 2002. Т. 6, № 1. С. 23-28.
2. Алейникова Т.Л. Биохимия / Т.Л. Алейникова, Д.В. Авдеева, Л.Е. Андрианова. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2006. 784 с.
3. Аракелян Н.Г. Профілактика та лікування гострої ниркової недостатності: пошук нових підходів / Н.Г. Аракелян, С.Ю. Штриголь // Вісник фармації. 2005. Т. 44, № 4. С. 52-55.
4. Артюнина Г.П. Основы медицинских знаний: учеб. пособие для высш. шк. / Г.П. Артюнина, С.А. Игнатькова. М.: Фонд «Мир», Академический проект, 2006. С. 345-35.
5. Багров Я.Ю. Водно-солевой гомеостаз при недостаточности кровообращения / Я.Ю. Багров; под ред. И.А. Скульского. Ленинград: Наука, 1984. С. 84-98.
6. Бардин В.В. Атомно-абсорбционный фотометрический спектральный анализ и фотометрия пламени / В.В. Бардин, Е.С. Войчинова, М.И. Булатов; под ред. В.Б. Алесковского // Физико-химические методы анализа: практ. рук. Л., 1988. С. 138-176.
7. Барышев Б.А. Кровезаменители. Компоненты крови: Справочник для врачей / Б.А. Барышев. СПб., 2005. С. 160.
8. Батюшин М.М. Нефрология. Ключи к трудному диагнозу / М.М. Батюшин. М.: Медицина, 2007. 168 с.
9. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Л.: Медгиз, 1963. 130 с.
10. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакокинетика / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. М., 2005. 288 с.
11. Березин А.Е. Стратегические подходы к профилактике и лечению артериальной гипертензии / А.Е. Березин // Укр. мед. часопис. 2007. Т. 60, № 4. С. 18-24.
12. Березняков И.Г. Гипертоническая болезнь / И.Г. Березняков, В.Ф. Черных, В.П. Черных и др. Х.: Магистр Валентина, 1995. 325 с.
13. Березняков И.Г. Диуретики как антигипертензивные средства / И.Г. Березняков // Провизор. 2000. № 22. С. 42-44.
14. Березов Т.Т. Буферные системы крови и кислотно-основное равновесие / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин // Биологическая химия: учебник / под ред. акад. РАМН С.С. Дебова. 2-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 1990. С. 452-457.
15. Берхин Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек / Е.Б. Берхин // Хим.-фармац. журн. 1977. Т. 11, № 5. С. 3-11.
16. Берхин Е.Б. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена / Е.Б. Берхин, Ю.И. Иванов. М.: Медицина, 1972. 198 с.
17. Бикарбонаты сыворотки или плазмы / Р. Марри, Д. Греннер., П. Мейес и др. // Биохимия человека: в 2 т. Т. 2 / Пер. с англ. М.: Мир, 1993. С. 370-371.
18. Биология окиси азота / С.Я. Проскуряков, А.Г. Коноплянников, А.И. Иванников и др. // Успехи соврем. биологии. 1999. Т. 119, № 4. С. 380-395.
19. Биомолекулы фармпрепараты: учеб. пособие по биол. химии / [Л.Н. Воронина, М.В. Волощенко, А.Л. Загайко и др.]. Х.: Изд-во НФаУ, 2008. С. 169-170.
20. Білецький С.С. Ендотелійпротекторні властивості карведилолу у хворих з гострим інфарктом міокарда / С.С. Білецький // Укр. кардіолог. журн. 2007. № 2. С. 81-84.
21. Біоетична експертиза доклінічних та інших наукових досліджень, що виконуються на тваринах: метод. реком. / О.Г. Резніков, А.І. Соловйов, Н.В. Добреля, О.В. Стефанов // Вісник фармакології та фармації. 2006. № 7. С. 47-61.
22. Боголепова А.Е. Исследования роли простагландина Е2 в регуляции мочеотделения при хронической почечной недостаточности и ночном энурезе / А.Е. Боголепова, А.А. Кузнецова, Б.Г. Лукичев // Нефрология. 2001. Т. 5, № 2. С. 44-48.
23. Брюханов В.М. Ингаляционное применение диуретиков новое в лечении бронхообструктивного синдрома / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев // Клин. фармакология и терапия. 2002. Т. 11, № 5. С. 57-63.
24. Буланов А.Ю. Влияние различных типов коллоидных объемозамещающих растворов на измененную систему гемостаза / А.Ю. Буланов // Журн. анест. реан. 2004. № 2. С. 25-30.
25. Буревич М.А. Значение системы предсердных натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности и артериальной гипертензии / М.А. Буревич, С.Р. Мравян, Т.Е. Веселова // Кардиология. 2003. № 9. С. 81-86.
26. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Рос. мед. журн. 2001. № 2. С. 56-60.
27. Бухтиарова Т.А. Сегодня и завтра флагмана фармакологии
/ Т.А. Бухтиарова // Аптека. 2008. № 4(625). С. 3-5.
28. Бучаченко А.Л. Новая изотопия в химии и биохимии / А.Л. Бучаченко. М.: Наука, 2007. С. 192.
29. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. Функциональная морфология клеток и тканей человека / В.Л. Быков. СПб.: СОТИС, 1998. 520 с.
30. Вандер А. Физиология почек / А. Вандер; пер. с англ. / под ред. Ю.В. Наточина 5-е изд. М.: Медицина, 2001. 256 с.
31. Ватутин Н.Т. Новые возможности в терапии хронической сердечной недостаточности: роль ингибиторов альдостерона / Н.Т. Ватутин, А.П. Перепелица, Х.Х. Абу Джанян // Укр. мед. альманах. 2001. Т. 4, № 3. С. 210-214.
32. Внутренние болезни по Т.Р. Харрисону / Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера и др.; пер. с англ. М.: Практика Мак-Гроу Хилл, 2005. C. 122-126.
33. Воробьева З.В. Дыхательные газы, кислотно-основной и водно-электролитный гомеостаз / З.В. Воробьева. М., 2004. 231 с.
34. Галин Ю.М. Экспериментальный отек головного мозга / Ю.М. Галин, В.А. Мартынов // сб. науч. тр. Владивосток: Владивосток. мед. ин-т, 1973. Т. 8. С. 137-138.
35. Гапон Л.И. Изменение активности натрийуретического фактора при некоторых видах экспериментальной патологии / Л.И. Гапон // V Всесоюз. конф. по физиологии почек и водно-солевого обмена. Ленинград, 1978. С. 79.
36. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина, 1974. 141 с.
37. Георгиянц М.А. Первый опыт использования инфузионного препарата «Ксилат» для коррекции недиабетического кетоза у детей с различной инфекционной патологией / М.А. Георгиянц // Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. 2005. № 2д. С. 16-19.
38. Гиляревский С.Р. Обеспечение безопасности применения диуретиков при лечении сердечно-сосудистых заболеваний: роль калийсберегающих диуретиков / С.Р. Гиляревский // Фарматека. 2004. № 8. С. 70-74.
39. Гипертоническая болезнь / Н.М. Бурдули, Т.М. Гатагонова, И.Б. Бурнацева и др. М.: Медицина, 2007. 192 с.
40. Глезер Г.А. Шварц Г.Я. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертонии и недостаточности кровообращения // Кардиология. 1991. № 3. С.105-110.
41. Гоженко А.И. Энергетическое обеспечение основных почечных функций и процессов в норме и при повреждении почек: автореф. дис... док-тора. мед. наук. / А.И. Гоженко. К., 1987. 45 с.
42. Гоженко А.І. «Приховане» ушкодження проксимального відділу нефрону / А.І. Гоженко, Ю.Є. Роговий, О.С. Федору // Одеський мед. журн. 2001. № 5(67). С. 16-19.
43. Гоженко А.І. Вплив хлориду кадмію на стан осморегулювальної функції нирок білих щурів за умов водного та водно-сольового навантаження / А.І. Гоженко, В.Ю.Карчаускас, С.І. Доломатов // Одеський мед. журн. 2002. № 6(74). С. 16-18.
44. Гоженко А.І. Дисрегуляція як основа патофізіології гомеостазу
/ А.І. Гоженко // Клінічна та експериментальна патологія. 2004. Т. ІІІ,
№ 2. С. 191-193.
45. Гоженко А.І. Функціональний стан нирок при блокаді синтезу NO у щурів / А.І. Гоженко, Н.І. Куксань, А.Л. Котюжинський // Фізіол. журн. 1998. Т. 44, № 3. С. 135.
46. Головенко М.Я. Біофармація та фармакокінетика / М.Я. Головенко // Вісник фармакології та фармації. 2002. № 2. С. 9-16.
47. Гонський Я.І. Біохімія людини / Я.І. Гонський, Т.П. Максимчук, М.І. Калинський; за ред. Я.І. Гонського. Тернопіль: Укрмедкнига, 2002.
С. 507-595.
48. Горн М.М. Водно-электролитный и кислотно-основной баланс
/ М.М. Горн, У.И. Хейтц, П.Л. Сверинген; пер. с англ. СПб.: Невский Диалект; М.: БИНОМ, 2000. 320 с.
49. Гришина Т.Р. Гипосол уменьшает свертываемость и вязкость крови при артериальной гипертензии / Т.Р. Гришина, Т.Р. Дунаева // Вестник Ивановской мед. академии. 1998. № 1. 96 с.
50. Дамулин И.В. Патогенетические, диагностические и терапевтические аспекты сосудистых когнитивных нарушений / И.В. Дамулин // Consilium Medicum. 2006. № 8. С. 8.
51. Данн М.Дж. Почечная эндокринология / М.Дж. Данн; пер. с англ. М.: Медицина, 1987. 670 с.
52. Де Лемос Д. Прогностическое значение натрийуретического пептида типа В у больных с острыми коронарными синдромами / Д. Де Лемос, Д. Морроу, Д. Бентли // Междунар. мед. журн. 2002. № 1. С. 555-560.
53. Демин А.А. Современные принципы лечения артериальной гипертензии / А.А. Демин // Клин. медицина 2003. № 5. С. 4-9.
54. Деримедведь Л.В. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии: справ. пособие для врачей и фармацевтов / Л.В. Деримедведь. Х.: Мегаполис, 2002. 784 с.
55. Детьен П. Функция почек: Физиология человека / П. Детьен; под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. М.: Мир, 1996. Т. 3. С. 785-812.
56. Дзгоева Ф.У. Роль оксида азота в механизме нефротоксического действия верографина / Ф.У. Дзгоева, И.М. Кутарина, А.А. Иванов // Бюл. эксперим. биологии. и мед. 1997. Т. 124, № 10. С. 396-399.
57. Довгань Р.С. Вплив біпролу на ультраструктуру міокарда спонтанно гіпертензивних щурів / Р.С. Довгань, Л.О. Стеченко, І.С. Чекман // Ліки і життя: тези доп. міжнар. мед.-фарм. конгр., 6-9 лют. 2007 р. м. Київ К., 2007. С. 43.
58. Доклінічні дослідження лікарських засобів / за ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. К.: Авіцена, 2001. С. 292-307, С. 74-97, С. 196-203, С. 272-283.
59. Дональд Е., Райцик, Джексон Т. Райт, Майкл С. Смит Секреты артериальной гипертонии / под ред. Ю.М. Позднякова. М.: БИНОМ, 2005. С. 88-109.
60. Дудар І. Ренопротекція: ренальні можливості сьогодення / І. Дудар, М. Величко // Ліки України. 2004. Т. 8, № 7. С. 26-32.
61. Експериментальне вивчення токсичної дії потенційних лікарських засобів: метод. рек. / В.М. Коваленко, О.В. Стефанов, Ю.М. Максимов, І.М. Трахтенберг // Доклінічні дослідження лікарських засобів / ред. О.В. Стефанов. К.: МОЗ України, Державний фармакологічний центр, 2001. С. 74-97.
62. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний / О.В. Елисеев // Терапевтический архив. 2003. Т. 75, № 9. С. 50-57.
63. Ермоленко В.М. Острая почечная недостаточность. Нефрология: рук. для врачей; под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000. С.580-595.
64. Жебель В.М. Місце системи натрійуретичних пептидів у діагностиці серцево-судинних захворювань / В.М. Жебель, О.Л. Старжинська, Ю.О. Гефтер // Врачебная практика. 2004. - № 4. С. 29-35.
65. Жидоморов Н.Ю. Влияние фуросемида на внутрипочечную гемодинамику и выделительную функцию почек в зависимости от солевого режима / Н.Ю. Жидоморов, С.Ю. Штрыголь // Эксперим. и клин. фармакология. 2002. № 2. С. 22-24.
66. Загайко А.Л. Метаболічний синдром: механізми розвитку та перспективи антиоксидантної терапії / А.Л. Загайко, Л.М. Вороніна, К.В. Стрельченко. Х.: Золоті сторінки, 2007. С. 137-138.
67. Зайчик А.Ш. Общая патофизиология с основами иммунобиологии: учеб. для мед. ВУЗов / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. 3-е изд., доп. и перераб. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. С. 216-220.
68. Западнюк І.П. Лабораторні тварини. Розведення, зміст, використання в експерименті / І.П. Западнюк. К.: Вищ. шк., 1983. С. 164, 211-212.
69. Зверев Я.Ф. Диуретики как фактор сердечно-сосудистого риска. Сообщ. II / Я.Ф. Зверев, В.М. Брюханов // Нефрология. 2002. Т. 6, № 4. С. 1824.
70. Зверев Я.Ф. Современные представления о механизмах почечного действия альдостерона / Я.Ф. Зверев, В.М. Брюханов // Нефрология. 2001. Т. 5, № 4. С. 9-16.
71. Зверев Я.Ф. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков / Я.Ф. Зверев, В.М. Брюханов. М.: Мед. книга; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000. 256 c.
72. Иванов Ю.И. Изменение некоторых показателей волюморегуляции у крыс при экспериментальном нефрите / Ю.И. Иванов // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1987. № 2. С. 65.
73. Иванов Ю.И., Орловский В.Ф. «Преувеличенный» натрийурез при экспериментальной гипертензии и роль натрийуретического фактора // Cor et vasa. 1980. Vol. 22, № 1-2. P. 95-101.
74. Иванова Л.Н. Аквапорины почек: структура, функция, регуляция / Л.Н. Иванова // Нефрология. 2001. Т. 5, № 3. С. 61-65.
75. Казак С. Діагностика та дієтотерапія ацетонемічного синдрому у дітей / С. Казак, Г. Бекетова // Ліки України. 2005. № 1. С. 83-86.
76. Казаков С.А. Практическая нефрология / С.А. Казаков, В.П. Царев. М.: Медицина, 2006. 135 с.
77. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2-х т. / В.С. Камышников. Минск: Беларусь, 2002. 463 с.
78. Кардиопротекторы / И.С. Чекман, Н.А. Горчакова, С.Б. Французова и др. К., 2005. 203 с.
79. Клиническая кардиология: руководство для врачей: практ. пособие; под ред. В.В. Горбачека. Минск: Книжный дом, 2007. С. 141-144, 465-476, 511-525.
80. Кобалова Ж.Д. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению / Ж.Д. Кобалова, Ю.В. Котовская. М.: Мир, 2007. 432 с.
81. Коваль Е.А. Первичная профилактика сердечно-сосудистых событий и инсультов при артериальной гипертензии: как сделать правильный выбор? / Е.А. Коваль // Здоров’я України. 2006. № 8. С. 16-17.
82. Комов В.П. Биохимия / В.П. Комов, В.Н. Шведова. М.: Дрофа, 2006. 640 с.
83. Компендиум 2005 лекарственные препараты / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН, 2005. 1920 с.
84. Комплексний вплив активаторів і блокаторів мембранних каналів на показники гемодинаміки щурів з нормальним артеріальним тиском та зі спонтанною артеріальною гіпертензією / К.В. Тарасова, І.М. Карвацький, В.Г. Шевчук та ін. // Фізіол. журн. 2004. Т. 50, № 4. С. 117-122.
85. Кононский А.И. Гистохимия. Выявление сукцинатдегидрогеназы по Нахласу, Валькеру и Зилегману / А.И. Кононский. К.: Вищ. шк., 1976. С. 175-176.
86. Костюченко А.Л. Эфферентная терапия (в комплексном лечении внутренних болезней) / А.Л. Костюченко. М.: Медицина, 2003. 432 с.
87. Куковська І.Л. Розподіл води та електролітів в тканинах щурів під впливом даларгіну / І.Л. Куковська, І.В. Марценяк // Актуальні питання клініко-лабораторної діагностики захворювань людини: наук.-практ. конф. Чернівці, 2001. С. 38-39.
88. Куприянов С.В. Барорефлексы зоны позвоночных артерий на тонус периферических вен, системное артериальное давление и внешнее дыхание / С.В. Куприянов, Н.А. Агаджанян // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2008. Т. 94, № 6. С. 661-669.
89. Куприянов С.В. Влияние сосудистых рефлексогенных зон и гуморальных факторов на кислотно-основное состояние, системно-функциональная диагностика его нарушений в клинических условиях / С.В. Куприянов, Г.Л. Драндров // Вест. восстан. медицины. 2008. № 5 (27). С. 51-55.
90. Куприянов С.В. Центральные механизмы гипотензивного влияния инфузионной озонотерапии / С.В. Куприянов // Неврологический вестник. 2008. Т. 40, Вып. 4. С. 81-85.
91. Кухтевич А.В. Руководство по нефрологии / А.В. Кухтевич, Ю.А. Григорович, Ю.В. Морозов; пер. с англ. под ред. Дж. А. Витворта, Дж.Г. Лоренса. М.: Медицина, 2000. 480 с.
92. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь): Причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кушаковский. 5-е изд. М.: Медицина, 2002. 213 с.
93. Лабораторні та семінарські заняття з біологічної хімії: навч. посіб. для студ. ВНЗ / Л.М. Вороніна, В.Д. Десенко, А.Л. Загайко та ін. Х.: НФаУ; «Оригінал», 2004. С. 330-343.
94. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария и др. 3-е изд. К.: Вища шк. Гол. изд-во, 1983. 383 с.
95. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических ис-следованиях с использованием Excel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. К.: МОРИОН, 2000. 320 с.
96. Лебедев А.А. Диуретики как факторы, предупреждающие нарушение антиоксидантных систем при токсическом повреждении почек / А.А. Лебедев // Нефрология. 2002. Т. 5, № 3. С. 105-106.
97. Лебедев А.А. Фармакология почек / А.А. Лебедев. Самара, 2002. 103 с.
98. Лекарства, которые вы выбираете: справ. специалиста. М.: ТФ «Мир», 2004. 1566 с.
99. Лекарственные препараты в России: справ. Видаль. М.: АстраФармСервис, 2007. 1632 с.
100. Лекарственные средства / ред. Р.У. Хабриев, А.Т. Чучалин. ГЭОТАР-Медиа, 2005. С. 87.
101. Лекарственные средства: справочник / под ред. М.А. Клюева. М.: Лада, 2005. 768 с.
102. Лишневская В.Ю. Влияние корвазана на морфофункциональное состояние миокарда и гемореологические показатели у пациентов старшего возраста с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда
/ В.Ю. Лишневская, Н.Н. Коберник // Перспективы применения препарата корвазан в лечении хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. К., 2007. С. 11-16.
103. Ловягин А.Н. Энциклопедический справочник современных лекарственных препаратов / А.Н. Ловягин. Донецк: ООО ПКФ «БАО», 2005. 790 c.
104. Логвиненко Н.С. Молекулярные механизмы быстрой регуляции активности натриевого насоса в дистальных сегментах нефрона / Н.С. Логвиненко, Л.Н. Иванова // Нефрология. 2001. Т. 3, № 3. С. 106.
105. Логвиненко Н.С. Современные представления о молекулярном механизме действия альдостерона в дистальном сегменте нефрона почки / Н.С. Логвиненко // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии: матер. 2-ой науч. конф., 2002 г. Новосибирск, 2002. С. 41.