ФАРМАКОЛОГІЧНА КОРЕКЦІЯ НЕУСКЛАДНЕНИХ ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗІВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИМИ ПРЕПАРАТАМИ ДЛЯ АПЛІКАЦІЙНОГО ЗАСТОСУВАННЯ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КЕЧИН ІГОР ЛЕОНІДОВИЧ

УДК: 615.45’225:616.12-008.331.1-039.31

ФАРМАКОЛОГІЧНА КОРЕКЦІЯ НЕУСКЛАДНЕНИХ ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗІВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИМИ ПРЕПАРАТАМИ ДЛЯ АПЛІКАЦІЙНОГО ЗАСТОСУВАННЯ

14.01.28 клінічна фармакологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант:
Візір Вадим Анатолійович
доктор медичних наук, професор

Запоріжжя - 2009

ЗМІСТ

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ....

6

ВСТУП..

8

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

17

1.1. Артеріальна гіпертензія як медико-соціальна проблема і шляхи ії подолання на сучасному етапі.....

17

1.2. Фармакотерапевтичні шляхи зняття гіпертензивних кризів

22

1.2.1. Медикаментозна корекція порушень енергетичного метаболізму
й оксидативного стресу при гіпертензивних кризах

34

1.2.2. Медикаментозна корекція порушень ендотеліальної функції при гіпертензивних кризах

37

1.2.3. Медикаментозна корекція дисбалансу компонентів системи
Хагемана у хворих на АГ з гіпертензивними кризами

41

1.3.Модифікація фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських препаратів за допомогою нових біофармацевтичних технологій..

43

РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТ, МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ І ЛІКУВАННЯ.

49

2.1. Експериментальна частина.

49

2.1.1. Об’єкт, моделі та методи дослідження.

49

2.1.2. Методи дослідження енергетичного метаболізму

51

2.1.3. Гістоморфологічні методи дослідження

53

2.2. Клінічна частина..

54

2.2.1. Об’єкт клінічного дослідження..

54

2.2.2. Інструментальні методи дослідження

59

2.2.3. Методи вивчення показників енергетичного обміну та оксидативного стресу у клінічних умовах

63

2.3. Методи лікування і обґрунтування кількості обстежених у групах порівняння при дослідженні ефективності досліджуваних і референтних препаратів..

65

2.4. Статистична обробка результатів дослідження

68

РОЗДІЛ 3. ВПЛИВ АПЛІКАЦІЙНИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ПЕРЕБІГ
ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗІВ В ЕКСПЕРИМЕНТІ..

69

3.1.1. Фармацевтичне обгрунтування аплікаційних лікарських форм та складу пластифікаторів

69

3.1.2. Фармакодинаміка і фармакокінетика аплікаційних лікарських
форм нітропрусиду натрію .....

72

3.1.3. Вплив аплікаційного натрію нітропрусиду на кровонаповнення півкуль мозку щурів при моделюванні неускладнених гіпертензивних кризів..

77

3.1.4. Вплив аплікаційного натрію нітропрусиду на вуглеводно-енергетичний метаболізм у головному мозку щурів при моделюванні гіпертензивних кризів

79

3.1.5. Вплив плівок з натрію нітропрусидом на перебіг експериментального кардіального гіпертензивного кризу

82

3.1.6. Фармакокінетика аплікаційних лікарських форм натрію нітропрусиду..

83

3.2. Дослідження аплікаційних лікарських форм німодипіну

86

3.2.1. Визначення параметрів вивільнення німодипіну з
аплікаційних композицій для трансмукозного призначення

86

3.2.2. Вплив гель-німодипіну на артеріальний тиск при інтраназальному застосуванні

89

3.2.3. Вплив гель-німодипіну на кровонаповнення півкуль мозку у експериментальних тварин.

95

3.2.4. Вплив гель-німодипіну на кровонаповнення коркових і підкоркових структур головного мозку у білих щурів при штучній оклюзії внутрішньої сонної артерії

97

3.2.5. Вплив гельнімодипіну на вуглеводно-енергетичний метаболізм у головному мозку при моделюванні гіпертензивних кризів у спонтанногіпертензивних щурів.

100

3.2.6. Фармакокінетика аплікаційних лікарських форм німодипіну

105

3.3. Дослідження аплікаційних лікарських форм еналаприлу малеату.

107

3.3.1. Вплив еналаприлу малеату на артеріальний тиск і кровонаповнення головного мозку щурів при ректальному застосуванні.

107

3.3.2. Дослідження впливу еналаректу на перебіг експериментального кардіального гіпертензивного кризу

110

РОЗДІЛ 4. ВПЛИВ НІПРУЦЕЛУ НА СТАН ГЕМОДИНАМІКИ,
ЕНЕРГЕТИЧНОГО МЕТАБОЛІЗМУ, ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ ТА ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ ПРИ НЕУСКЛАДНЕНИХ ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗАХ.......

120

4.1. Вплив ніпруцелу на АТ і церебральний кровоток у хворих на АГ з неускладненими гіпертензивними кризами....

120

4.2. Вплив ніпруцелу на екстра- та інтрацеребральний кровоток
хворих на АГ з неускладненими гіпертензивними кризами.

123

4.3. Вплив ніпруцелу на центральну гемодинаміку і брахіоцефальний кровоток у хворих на АГ з неускладненими кардіальними кризами

132

4.4. Вплив ніпруцелу на нирковий кровообіг при неускладнених гіпертензивних кризах...

143

4.5. Вплив ніпруцелу на енергетичний метаболізм і компоненти оксидативного стресу при неускладнених гіпертензивних кризах

145

4.6. Вплив ніпруцелу на ендотеліальну дисфункцію у хворих на АГ з неускладненими гіпертензивними кризами

150

4.7. Персистенція нейрогуморальних маркерів дисфункції ендотелію у хворих на АГ з гіпертензивними церебральними і кардіальними кризами під впливом ніпруцелу

152

4.8. Вплив ніпруцелу на агрегацію тромбоцитів при гіпертензивних неускладнених кризах

158

РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ ГЕЛЬНІМОДИПІНУ НА СТАН ГЕМОДИНАМІКИ, ЕНЕРГЕТИЧНОГО МЕТАБОЛІЗМУ, ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ ТА ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ ПРИ НЕУСКЛАДНЕНИХ ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗАХ....

165

5.1.1. Порівнювальний вплив гель-німодипіну для інтраназального застосування й німодипіну в таблетках на артеріальний тиск при церебральних гіпертензивних кризах..

165

5.1.2. Антигіпертензивна ефективність гель-німодипіну у хворих на АГ з церебральними неускладненими кризами за даними добового моніторування артеріального тиску..

168

5.2. Порівнювальний вплив гель-німодипіну і німотопу на порушення церебральної та ниркової гемодинаміки при церебральних кризах..

171

5.3. Порівнювальний вплив гель-німодипіну і німотопу на функціонально-структурні показники серцевої гемодинаміки при неускладнених церебральних гіпертензивних кризах

176

5.4. Вплив гель-німодипіну на нирковий кровоток у хворих на АГ зі схильністю до церебральних кризів.

179

5.5. Порівнювальний вплив гель-німодипіну і німотопу на функцію ендотелію при церебральних гіпертензивних кризах..

181

5.6. Вплив гель-німодипіну на стан енергетичного метаболізму й оксидативного стресу у хворих на АГ при неускладнених гіпертензивних кризах

184

5.7. Вплив гель-німодипіну на тромбоцитарну агрегацію й активність компонентів системи фактора Хагемана у хворих на АГ при неускладнених гіпертензивних кризах

189

5.8. Вплив гельнімодипіну на тромбоцитарний гемостаз у хворих
на АГ при неускладнених гіпертензивних кризах...

194

РОЗДІЛ 6. ВПЛИВ РЕКТАЛЬНИХ СУПОЗИТОРІЇВ З ЕНАЛАПРИЛОМ НА ГЕМОДИНАМІЧНІ, МЕТАБОЛІЧНІ ТА НЕЙРОГУМОРАЛЬНІ ПОРУШЕННЯ ПРИ НЕУСКЛАДНЕНИХ ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗАХ...

200

6.1. Порівнювальний вплив супозиторіїв й таблеток з еналаприлом на показники центральної, мозкової та ниркової гемодинаміки у хворих на АГ з церебральними гіпертензивними кризами

200

6.2. Порівнювальна антигіпертензивна активність еналаректу і едніту
за даними добового моніторування АТ...

208

6.3. Порівнювальний вплив лікарських форм еналаприлу на функціонально-структурні показники лівого шлуночка у хворих з церебральними кризами....

210

6.4. Порівнювальний вплив еналаректу і едніту на артеріальний тиск і функціонально-структурні показники лівого шлуночка при кардіальних кризах.

213

6.5. Вплив еналаректу на нирковий кровоток у хворих з
церебральними й кардіальними гіпертензивними кризами..

220

6.6. Вплив еналаректу на енергетичний метаболізм у хворих з гіпертензивними кризами..

222

6.7. Порівнювальний вплив еналаректу і едніту на регрес дисфункції ендотелію у хворих з неускладненими гіпертензивними кризами..

223

6.8. Вплив еналаректу на активність компонентів системи фактора Хагемана у хворих з неускладненими гіпертензивними кризами

226

6.9. Вплив еналаректу на функціональну активність тромбоцитів у
хворих з неускладненими церебральними гіпертензивними кризами..

230

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ.......

233

ВИСНОВКИ ТА ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ...............................

260

ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ...........................

266

ДОДАТКИ: ................................................

304

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
А швидкість трансмітрального кровотоку у фазу систоли передсердя
АI інтеграл швидкості трансмітрального кровотоку у систолу передсердя
АГ артеріальна гіпертензія
АДФ аденозиндифосфат
АЛТ аланінамінотрасфераза
АМФ аденозинмонофосфат
АСТ аспартатамінотрасфераза
АТ артеріальний тиск
АТсер. середній артеріальний тиск
АТФ аденозинтрифосфат
АЧТЧ активований частковий тромбіновий час
БЦА брахіоцефальні артерії
ВВ-КФК мозкова фракція креатинфосфокінази
ГК гіпертензивний криз
ГПР глютатіонпероксидаза
ГЛШ гіпертрофія лівого шлуночка
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ДДЛШ діастолічна дисфункція лівого шлуночка
ДМАТ добове моніторування артеріального тиску
ДК дієнові кон’югати
ЕКГ електрокардіографія
ЕХО-КС ехокардіоскопія
ЗПОС загальний периферичний опір судин
ІММЛШ індекс маси міокарда лівого шлуночка
ІАПФ інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту
ІНД індекс нестабільної дії препарату
ЕГЛШ ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка
КГЛШ концентрична гіпертрофія лівого шлуночка
КДД кінцево-діастолічний діаметр
КДР - кінцево-діастолічний розмір
КДО - кінцево-діастолічний об’єм
ККСК калікреїн кінінова система крові
КСР - кінцево-систолічний розмір
ЛДГ лактатдегідрогеназа
ЛШ лівий шлуночок серця
ЛШК лінійна швидкість кровотоку
МВ-КФК міокардіальна фракція креатинфосфокінази
МДА малоновий діальдегід
САТ систолічний артеріальний тиск
ТЗС ЛШ товщина задньої стінки лівого шлуночка
ТМК трансмітральний кровоток
ТМШП товщина міжшлуночкової перетинки
УО ударний об’єм
ЧСС частота серцевих скорочень
АссТ час прискорення кровотоку у період раннього наповнення ЛШ
Са2+ іони кальцію
DессТ час уповільнення фази раннього наповнення ЛШ
Е/А співвідношення швидкостей діастолічного наповнення лівого шлуночка
ЕI інтеграл швидкості трансмітрального кровотоку у фазу раннього наповнення
ЕN нормалізована швидкість кровотоку у фазу раннього наповнення
DессТ час уповільнення фази раннього наповнення ЛШ
IVRT час ізоволюмічної релаксації лівого шлуночка
RU реографічний індекс
ТАV середня лінійна швидкість кровоплину
ТА - час періоду систоли передсердя
ТЕ час періоду раннього наповнення лівого шлуночка
Т/Р показник пікової та залишкової дії препарату
Vmax систолічна лінійна швидкість кровотоку
Vmin діастолічна лінійна швидкість кровотоку

ВСТУП
На сьогодні головною причиною негативної медико-демографічної ситуації в Україні є серцево-судинні захворювання, які в загальній смертності населення становлять 63%. За останні 25 років поширеність хвороб системи кровообігу в Україні зросла втричі, рівень смертності від них на 45%. Постійне зростання загальної смертності населення і зниження тривалості життя викликає серйозне занепокоєння і свідчить про недостатню ефективність здійснюваних профілактичних заходів [23,41,46].
Незважаючи на досягнутий за останні роки значний прогрес у розумінні патогенезу гіпертензивних кризів (ГК), профілактика церебро і кардіоваскулярних ускладнень артеріальної гіпертензії (АГ) залишається однією з найважливіших і до кінця невирішених проблем кардіології. На сьогоднішній день з точки зору доказової медицини не було проведено жодного контрольованого рандомізованого дослідження ефективності тієї або іншої терапії у хворих на ГК. Сучасні рекомендації щодо їхнього лікування базуються лише на результатах невеликих неконтрольованих досліджень, а також спираються на думку експертів та власний досвід лікарів [42,64,77,94].
В Україні медико-соціальне значення цієї проблеми знайшло своє відображення в розробці Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні та Державної Програми Запобігання та лікування серцево-судинних і судинно-мозкових захворювань на 2006-2010 рр.”, які декларують одним із пріоритетних напрямків розвитку кардіології створення стандартів діагностики і лікування на основі наукових даних, забезпечення ефективної діагностичної, лікувальної, реабілітаційної допомоги хворим із артеріальною гіпертензією, а також забезпечення населення ефективними антигіпертензивними препаратами за доступними цінами за рахунок розширення вітчизняною промисловістю виробництва сучасних антигіпертензивних лікарських засобів” [31,70].
ГК це раптове значне підвищення АТ від нормального або підвищеного рівня, яке майже завжди супроводжується появою чи посиленням розладів з боку органів-мішеней або вегетативної нервової системи [65,342 ]. У класифікації ГК робочої групи Українського товариства кардіологів (2004), залежно від наявності чи відсутності ураження органів-мішеней і необхідності термінового зниження AT, відокремлюють неускладнені ГК, які характеризуються відсутністю клінічних ознак гострого або прогресуючого ураження органів-мішеней, проте вони становлять потенційну загрозу життю хворого, оскільки несвоєчасне надання допомоги може призвести до появи ускладнень і смерті [64]. Відсутність комплексних досліджень з проблеми диференційованих програм лікування ГК, які розвинулись на тлі гіпертензивної ремодуляції БЦА та міокарда лівого шлуночка серця, недостатній арсенал вітчизняних антигіпертензивних препаратів швидкої дії з нетривалим періодом виведення визначили необхідність проведення цього дослідження. Стандартні протоколи Української асоціації кардіологів щодо лікування неускладнених ГК базуються на сублінгвальному застосуванні препаратів, які призначені розробниками для ентерального вживання (клонідин, каптопрес, ніфедипін). При цьому в Рекомендаціях зазначається, що Національний комітет США з виявлення, оцінки та лікування високого АТ вважає недоцільним застосування ніфедипіну для лікування кризів, оскільки швидкість та ступінь зниження тиску при його сублінгвальному прийомі важко контролювати, у зв’язку із чим підвищується ризик мозкової або коронарної ішемії [23,97,151]. Застосування клонідину при церебральних ГК протипоказано в зв’язку з неконтрольованою гіпотензивною дією препарату, яку неможливо спрогнозувати і яка може ускладнити перебіг ГК [170,182]. Це зумовило потребу дослідження, розробки та впровадження в клінічну практику трансмукозного способу застосування відомих ефективних антигіпертензивних препаратів швидкої дії, які входять у всі рекомендації щодо лікування ГК, зокрема: натрію нітропрусиду, німодипіну та еналаприлу малеату в інноваційних лікарських формах для аплікаційного введення. Трансмукозне введення препарату дає змогу доставити діючу субстанцію безпосередньо в кров’яне русло, що дає змогу обминути ефект першого проходження” через печінку та сповільнити біотрансформацію антигіпертензивної субстанції [15,19,312]. Це значно прискорює гіпотензивну дію препарату та дає змогу пацієнту індивідуально контролювати швидкість гіпотензивної реакції за рівнем АТ та суб’єктивними симптомами [204]. Окрім цього, інфузії нітропрусиду натрію і німодипіну потребують застосування інфузоматів, яких ще бракує у широкій мережі лікувальних закладів України, тоді як лікарські форми для аплікаційного застосування не потребують додаткового медичного обладнання, можуть виготовлятись у аптечних умовах і за швидкістю антигіпертензивної дії їх ефект прирівнюється внутрішньом’язовим ін’єкціям [19,124,197].
Зрозуміло, що профілактика церебральних і кардіальних ускладнень ГК за рахунок впровадження в клінічну практику вітчизняних інноваційних антигіпертензивних препаратів нетривалої дії для лікування неускладнених ГК є актуальною задачею всіх структур органів охорони здоров’я України [75,31].
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в Запорізькому державному медичному університеті в рамках комплексних науково дослідних тем кафедр внутрішніх хвороб-І і технології ліків: Розроблення, дослідження і впровадження в практику нових лікарських форм вазодилататорів для комплексної терапії АГ, порушень коронарного і мозкового кровообігу ” (номер державної реєстрації 0194 U 008384), а також кафедр внутрішніх хвороб-І і патологічної фізіології: «Гіпоталамічні механізми цереброішемічної форми артеріальної гіпертензії: клініка, діагностика, медикаментозні й немедикаментозні засоби корекції” (номер державної реєстрації 0195 U 002258). Фрагмент дослідження виконано в рамках багатоцентрового рандомізованого дослідження компанії Gedeon Richter ” по вивченню добового профілю АТ впродовж тривалої мототерапії еднітом хворих на АГ. Науково-дослідні теми пов’язані з Державними програмами «Профілактика і лікування АГ в Україні» та «Запобігання та лікування серцево-судинних і судинно-мозкових захворювань на 2006-2010 рр.». Здобувач є співвиконавцем цих досліджень.
У роботі аналізуються нові медикаментозні підходи до корекції субклінічних гемодинамічних, нейрогуморальних та метаболічних порушень при розвитку неускладнених церебральних і кардіальних ГК за допомогою інноваційних лікарських форм антигіпертензивних препаратів, які відносяться в протоколах по наданню медичної допомоги до першої лінії” за стратегічним значенням їхнього застосування для лікування ускладнених ГК і модифіковані для аплікаційного застосування (буккального, інтраназального й ректального застосування). Вибір препаратів для модифікації обумовлений такими обставинами: натрію нітропрусид використовується у невідкладній кардіології як універсальний препарат ультракороткої дії для зн

bibliography

ВИСНОВКИ
В дисертації наведено експериментально-теоретичне узагальнення і запропоноване нове вирішення актуальної задачі клінічної фармакології, яка полягає у теоретичному, експериментальному і клініко-патогенетичному обгрунтуванні проблеми підвищення ефективності лікування неускладнених гіпертензивних кризів шляхом аплікаційного застосування антигіпертензивних препаратів, модифікованих для трансмукозного застосування. З’ясовані гемодинамічні, енергетичні і нейрогуморальні відмінності при розвитку неускладнених церебральних і кардіальних гіпертензивних кризів в експерименті і у хворих на АГ в залежності від гіпертензивної ремодуляції органів-мішеней та доведена клінічна ефективність диференційного застосування інноваційних лікарських форм антигіпертензивних препаратів для трансмукозного застосування.
1. Експериментально визначені оптимальні аплікаційні лікарські форми антигіпертензивних препаратів: натрію нітропрусиду буккальні плівки на основі карбоксиметілцелюлози зі вмістом субстанції 5мг (ніпруцел); німодипіну 5% інтраназальний гель на гідрофільній основі (гель-німодипін); еналаприлу малеату ректальні супозиторії на ліпофільному носії зі вмістом субстанції 25 мг.
2. У гіпертензивних щурів з моделлю церебрального ГК ніпруцел виявляє гіпотензивний ефект з 5 по 45 хв., який не перевищує 22% для АТ сер. на тлі підвищення перфузії іпсілатеральної півкулі мозку на 50%, контралатеральної на 102%; знижує тиск у лівому передсерді на 27,5%, правому на 27%. Гель-німодипін знижує АТсер. з 10 по 220 хв. на 21,4% на 40 хв., тиск наповнення лівого передсердя на 26,6% на тлі підвищення перфузії кори мозку в 1,5 раза. Еналарект виявляє гіпотензивний ефект з 30 по 240 хв., з максимумом на 120 хв., який не перевищує 18% для АТ сер. на тлі підвищення кровонаповнення коркових ділянок мозку на 12,3%.
3. Біодоступність субстанції натрію нітропрусиду з полімерної буккальної плівки становить 85,1 %, німодипіну з інтраназального гелю 40,3% , з таблеток німотопу
23,25%, максимум вмісту субстанції німодипіну у крові досягається у 1,4 раза швидше і у 1,6 раза більше у порівнянні з німотопом. Коефіцієнт детермінації для ректальних супозиторіїв з еналаприлом дорівнює 0,966, для таблеток едніт 0,933.
4. На моделі церебрального кризу ніпруцел покращує енергетичний метаболізм: у мозковій тканині зменшується приріст активності ВВ-КФК на 18%, ЛДГ на 21,3%, вмісту АТФ на 13,9%, лактату - на 36,9% у порівнянні з плацебо. На моделі кардіального кризу ніпруцел зменшує прояви набряку легень: легеневий коефіцієнт у піддослідних щурів становить 0,413, контрольних 0,161. На моделі церебрального гіпертензивного кризу гельнімодипін зменшує пригнічення аеробного гліколізу й пентозо-фосфатного шунту у тканинах мозку, економізує анаеробний гліколіз за рахунок збільшення вмісту АТФ на 50,2%, глікогену на 24%, гексокінази на 37,7% у порівнянні з плацебо. На моделі кардіального кризу еналарект зменшує прояви набряку легень: легеневий коефіцієнт у піддослідних щурів становить 0,435, у контрольних 0,148 на тлі подвійної редукції активності МВ-КФК, ЛДГ і АСТ у міокарді у порівнянні з плацебо.
5. На моделі церебрального гіпертензивного кризу гель-німодипін перешкоджає розвитку ультраструктурних змін в тканинах головного мозку щурів за рахунок зменшення дифузної гіперплазії гліоцитів у 1,5 раза, периваскулярного набряку, геморагій та вогнищ плазматичного просякання на тлі збільшення кровонаповнення судин. На моделі кардіального кризу під впливом гель-німодипіну вдвічі зменшується вміст некротичних ділянок у міокарді, вдвічі збільшується вміст кровоносних судин у міокарді і знижуються ознаки набряку легень.
6. У хворих на АГ з церебральними кризами через добу й два тижні монотерапії ніпруцелом АТ знижується прямо пропорційно асиметрії ЛШК у контралатеральних БЦА (ґ=0,56; р<0,05), у хворих з кардіальними кризами обернено пропорційно масі ремодульованого міокарда ЛШ (ґ= 0,43; р<0,05) для САТ й (ґ= 0,54; р<0,05) для ДАТ, зменшує прояви діастолічної дисфункції ремодульованого міокарда ЛШ за рахунок скорочення обох фаз діастоли у хворих з кардіальними й церебральними кризами. При добовій і двотижневій монотерапії гель-німодипіном хворих на АГ з церебральними кризами встановлено антигіпертензивний ефект, який прямо пропорційно залежить від тяжкості гіпертензивної ремодуляції екстракраніальних артерій (r=0,65; р<0,02). Гель-німодипін ефективно поліпшує діастолічну функцію міокарда за усіма показниками трансмітрального кровотоку. Еналарект виявляє суттєвіший антигіпертензивний ефект у хворих з кардіальними кризами прямо пропорційно масі ремодульованого міокарда ЛШ серця (ґ=0,49; р<0,05) і обернено пропорційно асиметрії ЛШК у контралатеральних БЦА (ґ= 0,51; р<0,05).
7. Через 10 хв. після буккальної аплікації ніпруцел підвищує об’ємне кровонаповнення півкуль мозку на тлі стенотичної ремодуляції екстракраніальних артерій на 34% від вихідного рівня у 81,3% хворих з церебральними кризами. При звивистості внутрішніх сонних артерій приток крові до півкуль збільшується на 20%, хребцевих на 29% у 90% обстежених хворих. При гіпоплазії вертебральних артерій ніпруцел збільшує об’ємну швидкість руху крові в ураженій артерії на 31% у 83,3% пацієнтів. Гострий фармакологічний тест з ніпруцелом ефективно виявляє цереброваскулярний резерв у хворих на АГ зі схильністю до церебральних кризів.
8. Через добу лікування ніпруцелом відмічається збільшення об’ємного ниркового кровотоку у пацієнтів з кардіальними кризами на 36,4 %, через 2 тижні на 41,5% за рахунок збільшення діаметра ниркових артерій на 23,9% і 17,7% відповідно, у пацієнтів з церебральними ГК на 35,8% і 39% за рахунок дилатації ниркових артерій на 19,5% і 23,4% відповідно. Встановлено обернено пропорційний зв’язок збільшення ниркового кровообігу з асиметрією кровообігу по брахіоцефальних артеріях (r= 0,83, р<0,001). Гель-німодипін збільшує ниркову перфузію при церебральних ГК через добу монотерапії на 19,6%, через два тижні на 22,4%. Через 2 тижні монотерапії еналаректом об’ємний нирковий кровоток у пацієнтів з церебральними ГК збільшується на 22,4%, з кардіальними на 21,4% за рахунок дилатації ниркових артерій на 17,7% і 23,9% відповідно.
9. У хворих з церебральними і кардіальними ГК ніпруцел нормалізує вуглеводно-енергетичне забезпечення клітин, що підтверджується зниженням у крові активності ізоензиму ВВ-КФК і вмісту лактату на тлі збільшення рівня АТФ і пірувату як через добу лікування, так і впродовж двотижневої монотерапії на тлі зниження в еритроцитах вмісту дієнових кон’югатів, підвищення рівня альфа-токоферолу та активації глутатіонредуктази. У хворих з церебральними кризами гель-німодипін викликає суттєвіше поліпшення енергетичного забезпечення клітин, ніж при кардіальних кризах, що підтверджується значним зниженням активності ВВ-КФК і вмісту лактату, збільшенням вмісту АТФ і пірувату як через добу лікування, так і після двотижневої терапії, пригнічує оксидативний стрес за рахунок збільшення активності антиоксидантних ферментів. Вплив еналаректу на показники енергетичного метаболізму у пацієнтів обох груп значно менший: спостерігається зниження активності ізоензиму МВ-КФК на фоні збільшення вмісту АТФ у пацієнтів обох клінічних груп. У хворих з церебральними кризами під впливом еналаректу встановлено помірне зниження активності ВВ-КФК і концентрації лактату на тлі підвищення вмісту пірувату.
10. Ніпруцел покращує стан коронарного кровообігу у хворих на АГ при розвитку кардіальних і церебральних ГК, що підтверджується зменшенням тривалості епізодів безбольової ішемії міокарда при добовому моніторуванні ЕКГ: у 2,2 раза зменшується загальна тривалість епізодів ішемії міокарда за рахунок зменшення тривалості епізодів депресії й елевації сегмента ST на тлі збільшення вмісту брадикініну на 69%, зменшення сумарної протеолітичної активності плазми на 45,8% і трипсину на 43,3%. Інтраназальне застосування гель-німодипіну ефективно зменшує прояви ендотеліальної дисфункції у хворих на АГ при розвитку ГК обох типів за рахунок збільшення індукованої вазодилатації, нормалізує сумарну активність системи фактора Хагемана. Еналарект нівелює тяжкість дисфункції ендотелію за рахунок збільшення судинодилатуючої відповіді при ендотелійнезалежній та ендотелійзалежній вазодилатації, підвищення вмісту брадикініну і зменшення сумарної активності фактора Хагемана, переважно у хворих з церебральними кризами.
11. Аплікаційними препаратами вибору при лікуванні хворих на АГ із неускладненими церебральними і кардіальними кризами є ніпруцел, при розвитку церебрального кризу на тлі асиметрії кровотоку у контралатеральних екстракраніальних артеріях понад 50% кращу антигіпертезивну ефективність виявляє гель-німодипін, при кардіальних кризах з ІММЛШ понад 140 г/м2 вищий антигіпертензивний і кардіопротекторний ефект демонструє еналарект.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для фармакологічної корекції неускладнених церебральних і кардіальних гіпертензивних кризів у хворих на АГ високої категорії додаткового серцево-судинного ризику рекомендовано застосовувати ніпруцел у дозі 5 мг субстанції натрію нітропрусиду 6 разів на добу (добова доза 30 мг субстанції натрію нітропрусиду).
2. У хворих на АГ високої категорії ризику при розвитку неускладнених церебральних кризів за наявності сумарної асиметрії кровотоку у контралатеральних брахіоцефальних артеріях понад 50% рекомендовано призначення 5% інтраназального гель-німодипіну у дозі 50 мг три рази на добу (добова доза 150 мг субстанції німодипіну).
3. Хворим на АГ при розвитку неускладнених кардіальних кризів за наявності ремодульованого міокарда лівого шлуночка серця з індексом маси міокарда понад 140 г/м2 рекомендовано призначення ректальних супозиторіїв з еналаприлом у дозі 25 мг субстанції 2 рази на добу (добова доза 50 мг субстанції еналаприлу малеату).
4. У хворих на АГ при розвитку неускладнених церебральних кризів за наявності асиметрії ЛШК у БЦА понад 70% рекомендовано визначати цереброваскулярний резерв шляхом використання гострого фармакологічного тесту з дослідженням інтрацеребрального кровотоку до і через 10 хв. після буккальної аплікації ніпруцелу у дозі 5 мг. При збільшенні перфузії головного мозку понад 25% у подальшому проводити фармакологічну корекцію цереброваскулярної гіпоперфузії курсовим призначенням буккального ніпруцелу у добовій дозі 30 мг субстанції три рази на добу на тлі базисної антигіпертензивної терапії.
5. Для фармакологічної корекції неускладнених церебральних і кардіальних гіпертензивних кризів у випадках затримки лікарської допомоги понад однієї години рекомендовано використання буккальних плівок з натрію нітропрусидом у дозі 5 мг для забезпечення контрольованої гіпотензії, темп якої керується хворим самостійно за рахунок зміни швидкості розсмоктування плівки під контролем артеріального тиску (аутокерована гіпотензія).

ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ
1. Актуальные вопросы антигипертензивной терапии. Рациональный выбор препаратов: ингибиторы АПФ, диуретики, комбинированные препараты / Дзяк Г.В., Ханюков А.А., Люлька Ю.П., Писаревская О.В. // Укр. кард. журнал. 2009. №1. С. 34-39.
2. Амосова Е.Н. Эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных с диастолической сердечной недостаточностью и её зависимость от дозы препарата / Е.Н. Амосова, Я.В. Шпак, И.В. Колесников // Укр. кард. журн. - 2007. - № 1. - С. 34-39.
3. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И.Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Кишкун // Лаб. дело. 1988. № 11. С 41-46.
4. Бабич П.Н. Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств / П.Н. Бабич, А.В. Чубенко, С.Н. Лопач // Здоров’я України. 2005. № 6. С. 5455.
5. Безболевая ишемия миокарда при различных уровнях артериального давления у больных со стенокардией напряжения (J-образная зависимость) / [Е.В. Бочкарева, Е.В. Кокурина, В.П. Воронина и др.] // Кардіологія. 2005. № 5. С. 3437.
6. Беленичев И.Ф. Способ определения α-токоферола в биологическом материале / И.Ф. Беленичев // Тез. докл. IV съезда специалистов по лабораторной клинической диагностике республики Беларусь, Гродно. 1992. С. 78.
7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств / Ю.Б.Белоусов, К.Г. Гуревич // М.: Феникс, 2006. С. 288.
8. Белявский Н. Н. Изменения цереброваскулярной реактивности у больных с транзиторными ишемическими атаками в каротидном бассейне / Н.Н.Белявский, С. А. Лихачев // Неврология. 2008. №3. С.2126.
9. Бубнова М.Г. Современные принципы профилактики и лечения артериальной гипертонии. Анализ основных положений международных рекомендаций / М.Г. Бубнова // Новости медицины и фармации 2006. № 5. С. 35.
10.Будников Е.Ю. Сниженная АТФ-синтезирующая способность митохондрий печени спонтанно-гипертензивных крыс (SHR): роль кальциевой перегрузки митохондрий / Е.Ю. Будников, А.Д. Дорощук, Г.В. Афанасьева [и совт.] // Кардиология. 2002. № 12. С. 4750.
11.Волкова О.В.Основы гистологии с гистологической техникой / О.В Волкова , Ю.К Елецкий // М.:Медицина,1982. 304 с.
12.Варпаховская И.П. Лекарственные препараты для интраназального применения // Медлайн Экспресс, 2001.N 15(137). С. 16-19.
13.Гаврилова А.Р. Метод определения активности глутатионредуктазы / А.Р. Гаврилова //Современные методы биохимических исследований: липидный и энергетический обмен. - Л.: Ленинградский Университет, 1982. 272 с.
14.Гематология: Новейший справочник / Под ред. К.М. Абдул-Кадырова. М.: Эксмо, СПб.: Сова, 2007. 927 с.
15.Гилман А.Г. Клиническая фармакология / А.Г.Гилман. М.:Практика,2006.-434с.
16.Гланц С. Медико-біологічна статистика / С. Гланц.- Москва: Практика,1998 С. 225-275.-С. 225-275Практика.- 1998 -С. 225-275
17.Горбась І.М. Епідеміологічні аспекти поширеності артеріальної гіпертензії та дисліпідемій серед населення України / І.М. Горбась // Здоров’я України. 2008. № 6. С. 30-31.
18.Гринхальх Т. Основы доказательной медицины / Т. Гринхальх. М.: Гэотар-Медиа, 2006. 240с.
19.Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств / К.Г. Гуревич // Качественная клиническая практика 2002. № 1. С 23-28.
20.Демченко И.Т. Методы исследования кровообращения / И.Т.Демченко Л.: Наука, Ленинградское отделение, 1976. 104-124.
21.Домницкая Т.М. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике (методические рекомендации) / Т.М. Домницкая, С.В. Батенкова, Н.Ф. Радова. Мед. центр Управ.дел. Президента РФ: М., 2002. 24 с.
22.Дубинина Е.Е. Активность и изоферментный спектр супероксиддисмутазы эритроцитов и плазмы крови / Е.Е. Дубинина // Лаб. дело. 1983. № 10. С. 3-5.
23. Дядык А.И. Артериальные гипертензии в современной клинической практике / А.И. Дядык, А.Э.Багрий. Донецьк: Норд-Пресс, 2006 322с.
24.Зайцева О.В. Опыт клинического применения нимодипина у больных с эссенциальной гипертензией и поражением мозга / О.В. Зайцева, С.В. Гулкевич, С.В. Поташев // Укр. кард. журн. 2009. № 1. С. 34-39.
25.Захаров Н.Б. Тонкослойная хроматография нуклеотидов эритроцитов на пластинках Силуфол” / Н.Б. Захаров, В.Н. Рубин // Лаб. дело. 1980. № 12. С. 735-738.
26. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента: уменьшение ремоделирования сердца и улучшение функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией / К.Ю. Николаев, Г.И. Лифшиц, А.А. Николаева, И.М. Гичева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006. № 4. С. 12-17.
27.Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда / В.И. Капелько // Кардиология. 2005. № 9. С. 55-61.
28.Кательницкая Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца / Л.И. Кательницкая, Л.А Хаишева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006.-№4.-С.25-29.
29.Клещев А.Л. Биохимические аспекты действия натрия нитропруссида / А.Л. Клещев, М.Я. Демидов, К.Р. Седов // Эксперим. и клинич. фармакол. 1994. Т. 57, № 2. С. 74-78.
30.Клиническое значение комбинированной терапии эналаприлом и триметазидином у больных с АГ, сочетающейся с ИБС и нарушениями метаболизма / [Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, Ю.Ф. Бахматова и др.] // Терапевт. арх. 2005. Т. 77, № 8. С. 1923.
31.Коваленко В.М. Сердечно-сосудистые и сосудисто-мозговые заболевания: медико-социальные и методологические направления формирования национальной стратегии профилактики и лечения осложнений / В.М. Коваленко // Тези доп.ІІІ Міжнар. конгр. Ліки та життя”. К., 2006.С. 26.
32.Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, В.С.Камышников. Минск, Беларусь, 1982. 366 с.
33. Комплексная оценка функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией / Б.И. Гельцер, С.В. Савченко, В.Н. Котельников, И.В. Плотникова // Кардиология. 2004. № 4. С. 24-26.
34.Королюк М. А. Метод определения каталазы / М. А.Королюк, Л. И.Иванова, И. Г Майорова. / Лаб. дело. 1988. № 1. С. 16-19.
35.Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии / Г.А.Кочетов М.: Высшая школа, 1980. 272 с.
36.Крашутский В.В. Изучение гуморальних механизмов действия био и фармакологических препаратов в регуляции ингибиторных систем крови, свёртывания, фибринолиза и кининогенеза / В.В. Крашутский, Х.Х. Бабаниязов. М., 1987. С. 47. - Метододические рекомендации.
37. Куликов В.П. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний / В.П. Куликов. Новосибирск, 1997. 156 с.
38.Купновицька І. Г. Структурно-функціональні зміни міокарда лівого шлуночка, добового профілю артеріального тиску та рівня кальцій-регулюючих гормонів у пацієнтів з гіпертонічною хворобою / І.Г.Купновицька, Н.В.Губіна // Укр. кардіол. журнал. 2008. №2. С.23-28.
39.Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. № 7. С. 48-61.
40.Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических исследованиях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. - К.: Морион, 2002. 160 с.
41.Ленфант К. Гипертензия и её последствия: Состояние проблемы в мире / К. Ленфант // Здоров’я України. 2006. № 5. С. 32.
42.Лилеева Е.Г. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе/ Е.Г.Лилеева,А.Л. Хохлов // Качественная клиническая практика 2006 №1С.46-50
43.Львова Л.В. Трансдермальные терапевтические системы / Л.В. Львова // Провизор. 2004. № 17. С. 26-29.
44.Методи оцінки та корекції порушень антиоксидантної системи у осіб, що зазнали радіаційного впливу в зв’язку з аварією на ЧАЕС: Метод. рекомендації НЦРМ АМН України / Л.М. Овсянникова, С.М. Альохіна, О.Ф. Протас та ін. К., 1994. 24 с
45.Міщенко Т.С. Українська неврологія сьогодні / Т.С. Мищенко // Здоров’я України. 2006. № 23-24. С. 10.
46.Москаленко Д.С. Стратегия предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией / Д.С. Москаленко // Здоров’я України. 2005. № 6. С. 32.
47.Московко С.П. Профилактические перспективы контроля артериальной гипертензии: теоретические и практические аспекты / С.П. Московко // Практична ангіологія. 2006. №1. 14-16.
48.Нагорний В.В. Біофармацевтичне обґрунтування раціонального складу і технології супозиторіїв з натрію нітропрусидом / В.В. Нагорний // Фармац. журн. 1998. № 1. С. 106-109.
49.Нагорний В.В. Розробка технології і дослідження гелю з натрію нітропрусидом / В.В. Нагорний // Фармац. журн. 1997. № 5. С. 78-82.
50.Нагорный В.В. Биофармацевтическое обоснование рационального состава ректальных суппозиториев с натрия нитропруссидом / В.В. Нагорный, А.Камиран // Зб. наук. стат. Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”, Запоріжжя, 1997. Вип.1. С. 108-109.
51.Нартикова В.Ф. Унифицированный метод определения альфа-1-антитрипсина и альфа-1-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека / В.Ф. Нартикова, Т.С. Пасхина // Вопр. мед. хим. 1979. № 4. С. 494-496.
52.Никитин Ю. М. Современные методы диагностики поражений сосудистой системы головного мозга / Ю.М.Никитин, М.В Кротенкова, И.С. Давыденко // Неврологический журнал. 2008. №1. С.4-9.
53.Определение целевых уровней АД у больных с тяжелой, резистентной к терапии, артериальной гипертонией / [В.А. Люсов, В.И. Харченко, В.А. Какорин и др.] // Росс. кард.журн. - 2008. - № - С. 67-82.
54.Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией / [Иванова О.В., Рогоза А.И.,ьБалахонова и др.] // Кардиология. 1998. № 3. С. 37-41.
55.Основы фармацевтической биотехнологии / [Т. П. Прищеп, В. С. Чучалин, К. Л. Зайков и др.] М.: Феникс2006. 256 с.
56.Особенности временных показателей вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью I II стадии / [О.В. Улыбина, В.А. Люсов, Н.А. Волов и др.].] // Росс. кард. журн.. - 2008. № 2. - С. 14-18.
57.Особенности кальций-индуцируемого выхода кальция из митохондрий печени спонтанно-гипертензивных крыс / [Е.Ю. Будников, А.Ю. Постнов, Г.В. Афанасьева и др.] // Кардиология. 2005. № 7. С. 49-53.
58.Павлович А.И. Лечение гипертонической энцефалопатии (гипертонического криза) ингибиторами АПФ энапом / А.И. Павлович, В.Е. Дворников // Клин. фарм. и терапия. 1995. №4. С. 40-41.
59.Пасхина Т.С. Определение компонентов кининовой системы в плазме крови / Т.С. Пасхина // Метод. рекомендации. М., 1987. 21 с.
60.Поливода С.Н. Поражение органов-мишеней при гипертонической болезни / Поливода С.Н., Колесник Ю.М., Черепок А.А. К.: Четверта хвиля, 2005. 800 с.
61.Постнов Ю.В. О роли недостаточности митохондриального энергообразования в развитии первичной гипертензии: нейрогенная составляющая патогенеза гипертензии / Ю.В. Постнов // Кардиология. 2004. № 6. С. 52-58.
62.Применение эналаприлата для купирования гипертензивного криза, протекающего с отеком легких / А.И. Дядык, А.Э. Багрий, К.В. Жукови [и др.] // Укр. кард. журнал. 2002. № 6. С. 34-37.
63.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ STATISTICA / О.Ю. Реброва М.: Медиасфера, 2005. 457 с.
64.Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. К.: Віпол, 2007. 86 с.
65.Седов В.П. Влияние нимодипина на диастолическую функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью с атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией / В.П. Седов, Г.И. Боцина, Б.А. Сидоренко // Клин. мед. 1996. № 8. С. 50-52.[163]
66.Серкова В.К. Показатели суточного мониторирования артериального давления и их связь с ремоделированием экстракраниальных сосудов / В.К. Серкова, Н.В. Кузьминова // Укр. кард. журн. 2009. № 1. С. 24-29.
67.Сіренко Ю.М.Артеріальна гіпертензія /Ю.М. Сіренко. К.:Моріон,2004.176 с.
68.Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія: виявлення та стратифікація ризику / Ю.М. Сіренко // Практична ангіологія. 2005. № 1. С. 62-67.
69.Сіренко Ю.М. Оцінка втілення Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в практику охорони здоров’я / Ю.М. Сіренко, І.М. Горбась, І.П. Смірнова // Укр. кард. журнал 2004. № 1. С. 14-19.
70.Сіренко Ю.М. Стратегія лікування хворих на ускладнену артеріальну гіпертензію. Стратифікація ризику та упередження основних серцево-судинних захворювань / Ю.М. Сіренко. К., 2004. С. 22-33.
71.Смоланка В.И. Нейропротекция: возможности терапии ишемического инсульта на основе доказательной медицины / В.И. Смоланка // Здоров’я Украини. 2005. № 17. С. 23.
72.Сниженная АТФ-синтезирующая способность митохондрий клеток головного мозга крыс со спонтанной гипертензией (SHR) / [Дорощук А.Д., Постнов А.Ю., Афанасьева Г.В. и др.] // Кардиология. 2004. № 3. С. 64-65.
73.Современніе методі биохимических исследований /Под.ред. М.И. Прохоровой Л.: Изд-во Ленинградского университета,1982.272с.
74.Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации жирных ненасыщенных высших кислот и малонового альдегида / И. Д. Стальная / Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С. 63-68.
75.Стратифікація ризику та упередження ускладнень основних серцево-судинних захворювань. / [Коваленко В.М., Дзяк Г.В., Книшов Г.В. та ін.]. К., 2004. 252 с.
76.Титов В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелийзависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелин /В.Н. Титов // Российский кардиологический журнал. 2008. № 1. С. 71-86.
77.Транзиторные ишемические атаки в клинической практике: диагностика и неотложная помощь в ХХІ веке / [В.А. Яворская, Ю.В. Фломин, А.В. Гребенюк и др.] // Практична ангіологія. 2006. № 1. С. 4-7.
78.Фонякин А.В. Антигипертензивная терапия на фоне цереброваскулярной патологии / А.В. Фонякин // Практична ангіологія. 2006. № 1. С. 32-35.
79.Фонякин А.В. Терапия болезней сердца при сосудистой патологии мозга / А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина // Здоров’я України. 2006. № 1-2. С. 24-25.
80.Хочачка П. Биохимическая адаптация / Хочачка П., Сомеро Дж.; пер. с англ. М.: Мир, 1988. 568 с.
81.Черний В.И. Нимодипин в аспекте доказательной медицины / В.И. Черний // Мозговой инсульт и нейропротекция. 2008. № 3. С. 38-39.
82.Черний В.И. Патофизиологическое обоснование применения блокаторов кальциевых каналов и нейротрофических средств при остром нарушении кровообращения различного генеза / В.И. Черний, Т.В.Островая, Е.В.Черний, И.А. Андронова // Укр. журн. екстрем. мед . 2005. Т. 6, № 1.С. 110-113.
83.Яровая Г.Я. Разделение изоферментов методом ионно-обменной хроматографии на микроколонках / Г.Я. Яровая, В.Л. Доценко, Н.И. Заболоцкий / Методы разделения и микроанализа в биохимии. М.: РИОЦОЛИУВ, 1982. С. 33-50.
84.A comparison of the effect of oral captopril and nicardipine in hypertensive crisis / F. Addad, H. Ferjani, A. Chaabani, M. Jelliti [et al.] // Tunis Med. 2008.Vol. 86. № 2.Р. 150-154.
85.Acute oxygen-sensing mechanisms / E.K. Weir, J. Lopez-Barneo, K.J. Buckler [et al.] // N. Engl. J Med. 2005. Vol. 353, № 19. P. 2042-2055.
86.Adler S. Oxidant stress in kidneys of spontaneously hypertensive dismutase / Adler S., Huang H. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2004. V. 287. № 5. P. 907-913.
87.Albano C. Innovations in the management of cerebral injury / C. Albano, L. Comandante, S. Nolan // Crit. Care Nurs.Q.2005. Vol. 28, № 2 P. 135-149.
88.Allard M.F. Energy substrate metabolism in cardiac hypertrophy / M.F. Allard // Curr. Hypertens. Rep. 2004 Vol.86, №6. P 430-435.
89.Amfilochiadis A.A. Adrenomedullary catecholamine, pressor and chronotropic responses to human coagulation beta-FXIIa mediated by endogenous kinins / A.A. Amfilochiadis, P.H. Backx, J.S.J. Floras // Hypertens 2008. Vol.26, №1 P.61-69.
90.A multicenter comparison of outcomes associated with intravenous nitroprusside and nicardipine treatment among patients with intracerebral hemorrhage / M.F. Suri, G. Vazquez, M.A. Ezzeddine, A.I. Qureshi // Neurocrit Care. 2009. Vol. 45, № 6. Р. 1011-1023.
91.Andersen W.T. Re-examination of some of the Framingham blood pressure data / W.T. Andersen // Lancet. 1994 № 2. P. 1139-1145.
92.Angiotensin II infusion alters vascular function in mouse resistance vessels: roles of O and endothelium / D. Wang, T. Chabrashvili, L. Borrego, S. Aslam [et al.] // J. Vasc. Res. 2006.Vol. 43, № 1.P. 109-119.
93.A New Minimal-Stress Freely-Moving Rat Model for Preclinical Studies on Intranasal Administration of CNS Drugs / J Stevens, E Suidgeest, P.H van der Graaf // Pharm Res. 2009 May 19. [Epub ahead of print]
94.Ardigo S. How urgent is it to decrease high blood pressure? / S. Ardigo, O. Rutschmann, B. Waeber, A. Pechère-Bertschi // Praxis (Bern 1994). 2008. Vol. 97, № 8. P. 431-436.
95.Armstead W.M. Urokinase plasminogen activator impairs SNP and PGE2 cerebrovasodilation after brain injury through act