Анаболічна дія гідрофільного екстракту з трАВИ сої

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Шаталова Оксана Михайлівна

УДК: 582.739: 577.122:612.391.4:612.051.348:612.461.23

Анаболічна дія гідрофільного екстракту з трАВИ сої

Спеціальність 14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Малоштан Людмила Миколаївна,
доктор біологічних наук, професор

Харків 2008

ЗМІСТ
Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ.
ВСТУП...
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ...
1.1. Білковий обмін у фізіологічних та патологічних умовах..
1.2. Фармакологічна корекція білково-енергетичної недостатності...
1.3. Рослинна сировина та перспективи пошуку і створення нових лікарських препаратів з анаболічною дією.............
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.
РОЗДІЛ 3. Скринінгове дослідження деяких представників родини бобових та зокрема сої
3.1. Вивчення анаболічної активності гідрофільних екстрактів вовчуга (Ononis arvensis L.), чечевиці (Lens culinaris Medic), люцерни (Medicago sativa L.) та трави сої (Glycine max) на інтактних щурах
3.2. Вивчення анаболічної активності та встановлення ефективної дози гідрофільного екстракту трави сої на моделі примушеного плавання з вантажем.
3.3. Вивчення гіпоглікемічної активності гідрофільного екстракту трави сої на здорових щурах.
3.4. Вплив гідрофільного екстракту з трави сої на перекисне окиснення ліпідів на моделі токсичного гепатиту, викликаного тетрахлоретаном...
РОЗДІЛ 4. ВИВЧЕННЯ анаболічної активності гідрофільного екстракту трави сої на моделях підвищеного катаболізму білків...
4.1. Вивчення анаболічної активності гідрофільного екстракту трави сої на моделі харчової деривації.
4.2. Дослідження анаболічної активності гідрофільного екстракту трави сої на моделі доксорубіциніндукованого катаболізму у щурів.
4.2.1. Вплив гідрофільного екстракту трави сої на білковий спектр сироватки крові щурів на фоні моделювання доксорубіциніндукованого катаболізму......
4.3. Вивчення анаболічної активності гідрофільного екстракту трави сої на моделі гідрокортизоніндукованого катаболізму
РОЗДІЛ 5. ДЕЯКІ СТОРОНИ МЕХАНІЗМУ анаболічної ДІЇ гідрофільного екстракту трави сої ..
5.1. Вплив гідрофільного екстракту трави сої на синтез нуклеїнових кислот у здорових щурів
5.2. Вивчення андрогенної дії гідрофільного екстракту трави сої
РОЗДІЛ 6. ВИВЧЕННЯ ТОКСИЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ гідрофільного екстракту трави сої...
6.1. Гостра токсичність in vivo гідрофільного екстракту трави сої при одноразовому внутрішньошлунковому введенні...
6.2. Гостра токсичність гідрофільного екстракту трави сої в умовах in vitro.
6.2.1. Визначення цитотоксичності гідрофільного екстракту трави сої на моделі клітин червоного кісткового мозку щурів..
6.2.2. Визначення цитотоксичності гідрофільного екстракту трави сої на моделі еритроцитів щурів.
6.3. Вивчення генотоксичності гідрофільного екстракту трави сої.
6.4. Вивчення можливих алергізуючих властивостей ..
6.4.1. Алергізуюча дія гідрофільного екстракту трави сої на моделі активної шкірної анафілаксії у мурчаків
6.4.2. Вивчення алергізуючих властивостей у реакції непрямої дегрануляції гладких клітин
6.4.3. Визначення алергізувальної дії гідрофільного екстракту трави сої в реакції гіперчутливості уповільненого типу на мишах.
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ.
ВИСНОВКИ..
СПИСОК використаних джерел.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АлАТ аланінамінотрансфераза;
АО антиоксиданти;
АОС антиоксидантна система;
АсАТ аспартатамінотрансфераза;
АША активна шкіряна анафілаксія;
БАР біологічно активні речовини;
ВР вільні радикали;
ГЕТС гідрофільний екстракт трави сої;
Гмг-Коа гідроксиметилглутаровий кофермент А;
ГУТ гіперчутливість уповільненого типу;
ДК дієнові кон’югати;
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота;
ЕКГ електрокардіограма;.
КВЧ коефіцієнт видової чутливості;
КО калію оротат;
МК масовий коефіцієнт;
ММ молекулярна маса;
МСМ молекули середньої маси;
ПАФ повний ад’ювант Фрейнда;
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів;
РНК рибонуклеїнова кислота;
СМФ система мононуклеарних фагоцитів;
ТБК 2-тіобарбітурова кислота;
цАМФ циклічний аденозин-5-монофосфат;
ЦНС центральна нервова система;
ЧСС частота серцевих скорочень;
ШКТ шлунково-кишковий тракт.

ВСТУП

Актуальність. Проблема порушень білкового обміну визначається як одна з найбільш актуальних проблем сучасності. Це обумовлено виключним значенням білків у нормальному функціонуванні організму [105, 153, 157]. Відомо, що кожне відхилення в функціональному стані організму спричиняє різноманітні зсуви в метаболізмі білків [2, 125, 126]. Зміни на клітинному рівні анаболічних процесів, перш за все біосинтезу нуклеїнових кислот та білку, стимулюють зміни в тканинах, органах та в цілому в організмі [97, 115]. Порушення різних рівнів біосинтезу білка та регуляції активного метаболізму є пусковим фактором в ґенезі багатьох патологічних процесів [47, 56, 126].
В умовах білкового виснаження підвищується сприйнятливість до захворювань, частіше розвиваються порушення з боку функціонування імунної системи, хронізація і ускладнення хвороб, знижується якість життя та ефективність лікувальних заходів. Неспроможність населення у зв’язку з постійною інфляцією отримувати адекватно потребам достатню кількість повноцінного білку посилює прояви наявних метаболічних порушень [57].
Вивчення закономірностей порушень білкового обміну та їх ролі в патогенезі різних захворювань може бути корисним для вияснення багаторівневих взаємовідносин різних метаболічних ланок, а також стати етапом досліджень, спрямованих на розробку засобів профілактики та корекції цих патологічних змін.
З метою стимуляції анаболічних процесів та підтримки нормального рівню білкового обміну використовуються засоби з анаболічною дією [25, 90, 108]. З літературних джерел відомо, що арсенал лікарських анаболічних засобів досить обмежений. Основними з них є стероїдні анаболіки, яким притаманна андрогенна активність та ряд серйозних побічних ефектів (негативний вплив на кору надниркових залоз, серцево-судинну та опорно-рухову системи, печінку та ін.) [104, 159, 177, 200, 208]. Нестероїдні препарати з анаболічною дією виявляють слабку терапевтичну ефективність та здатні викликати алергічні прояви при тривалому використанні. Рослинних препаратів з виразною анаболічною активністю та з відсутністю андрогенної дії вітчизняна фармацевтична промисловість не випускає. Тому пошук нових біологічно активних речовин рослинного походження та їх фармакологічне вивчення є актуальною проблемою сучасної фармакології і медицини. Це й визначає загальну спрямованість роботи та методичних підходів.
Можливості сировинної бази України та багаторічний емпіричний досвід використання рослин в народній медицині пояснює інтерес до вивчення біологічно-активних речовин (БАР) природного походження [128]. У межах пошуку нових фармакологічних засобів з анаболічною дією на основі рослинної сировини у якості об'єкту досліджень нами був обраний гідрофільний екстракт з трави сої.
З літературних джерел відомо, що трава сої багата на полісахариди, пептиди, білки, ферменти, фенольні сполуки, які обумовлюють широкий спектр її дії [13, 15, 23, 24, 36, 42, 212, 217, 222]. Фізіологічні функції БАР сої надзвичайно важливі для зниження ризику розвитку багатьох розповсюджених захворювань [216, 225, 226]. У медицині сою використовують у якості сировини для виготовлення препаратів, стимулюючих центральну нервову систему, при лікуванні остеопорозу, діабету і променевому ураженні. У народній медицині сою застосовують при гіпертонічній хворобі, атеросклерозі, ожирінні, для профілактики онкозахворювань. Проведені рядом авторів дослідження свідчать, що різні БАР, які входять до складу трави сої, впливають на метаболічні системи, а особливо на білковосинтетичні процеси в організмі [21, 23, 75, 89, 127].
Вивчення біологічної активності трави сої є актуальним та перспективним для створення препарату з направленою анаболічною дією для впровадження на фармацевтичному ринку України.
Зв'язок роботи з науковими працями, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану НДР Національного фармацевтичного університету Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної і природної сировини, продуктів бджільництва для дорослих і дітей” (№ державної реєстрації 0198U007008), а також у межах національної програми «Соя України» та відповідно до плану робіт Державного комітету України з питань науки, техніки та галузевої політики. Автор був безпосереднім виконавцем фрагментів зазначених НДР.
Мета та завдання дослідження. Мета роботи експериментально обґрунтувати можливість використання гідрофільного екстракту трави сої в медичній практиці в якості нового нестероїдного анаболічного засобу.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
1. Провести фармакологічний скринінг за анаболічною активністю серед деяких рослин родини бобових.
2. Визначити умовнотерапевтичну за анаболічною активністю дозу гідрофільного екстракту трави сої.
3. Провести вивчення анаболічної активності гідрофільного екстракту трави сої на моделях порушення білкового обміну: харчової депривації, доксорубіциніндукованого та гідрокортизоніндукованого катаболізмів.
4. Дослідити можливі механізми анаболічної дії гідрофільного екстракту трави сої: вплив на утворення визначальних компонентів синтезу білка РНК і ДНК.
5. Вивчити фармакодинаміку гідрофільного екстракту трави сої в умовнотерапевтичній дозі: ерготропну, гіпоглікемічну та антиоксидантну активності.
6. Провести дослідження побічного андрогенного впливу гідрофільного екстракту трави сої.
7. Визначити гостру токсичність гідрофільного екстракту трави сої.
8. Вивчити цитотоксичну, генотоксичну та алергізувальну дії гідрофільного екстракту трави сої.
Об’єкти дослідження пошук та створення нових ефективних та безпечних анаболічних лікарських засобів.
Предмет дослідження фармакологічна активність гідрофільного екстракту з трави сої, токсикологічні властивості та можливі механізми дії.
Методи дослідження: фармакологічні, біохімічні, токсикологічні, гістологічні і статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено фармакологічне дослідження гідрофільного екстракту з трави сої: експериментально встановлена його виразна анаболічна дія у здорових тварин та у тварин з експериментальним відтворенням різних порушень білкового обміну. Доведено виразну антиоксидантну та гепатозахисну дію гідрофільного екстракту трави сої на моделі гострого тетрахлорметанового ураження печінки. На моделі доксорубіцинового ураження серцевого м’яза встановлені кардіопротекторні властивості ГЕТС. Виявлено, що складовими механізму анаболічної дії ГЕТС є стимуляція синтезу нуклеїнових кислот. Доведена відсутність побічного андрогенного ефекту під впливом гідрофільного екстракту трави сої.
За матеріалами досліджень отримані 2 патенти України: № 27307 від 25.10.2007 р. «Спосіб одержання засобу з анаболічною активністю» та № 20253 від 15.01.2007 р. «Спосіб одержання поліфенольного комплексу з анаболічною дією».
Практичне значення одержаних результатів. У дисертаційній роботі наведені результати теоретичних та експериментальних досліджень, що виступають вагомим обґрунтуванням створення нового анаболічного засобу рослинного походження з трави сої, який може бути рекомендований до застосування у спортивній медицині та загальній медичній практиці у профілактично-лікувальному режимі при загальному виснаженні, післяопераційних станах, порушеннях функцій шлунково-кишкового тракту, у період реконвалесценції після гострих та хронічних інфекцій, при обширних опіках та багатьох інших тяжких захворюваннях, які супроводжуються порушенням метаболізму білків.
За результатами досліджень оформлений інформаційний лист № 14-2008 «Використання моделі доксорубіцініндукованого катаболізму для оптимізації пошуку ефективних лікарських засобів з анаболічною дією» (Київ, 2008). Результати роботи впроваджені в навчальний процес клінічних і теоретичних кафедр вищих навчальних закладів України: Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Харківської державної зооветеринарної академії.
Особистий внесок здобувача. Особисто проведено інформаційно-патентний пошук, експериментальні дослідження, аналіз, узагальнення та статистична обробка результатів, сформульовані висновки дисертації. В опублікованих у співавторстві наукових працях наведені результати особистих експериментальних досліджень, проведено їх аналіз та узагальнення результатів досліджень.
Апробація результатів дисертації. Апробація результатів дисертації. Результати роботи викладені та обговорені на науково-практичній конференції Фармацевтичне право в системі правовідносин: «Виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи» (Київ, 2005); ІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок» (Харків, 2006); на VI Всеукраїнській науково-практичній конференції Клінічна фармація в Україні” (Харків, 2007); Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених Актуальні питання в сучасній медицині” (Харків, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю Актуальні питання медичної генетики” (Київ, 2007), всеукраїнській науково-практичні конференції студентів та молодих вчених Актуальні питання створення нових лікарських засобів” (Харків, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових робіт, з яких 4 статті у фахових виданнях, ліцензованих ВАК України, 2 патенти України, 1 інформаційний лист, 6 тез доповідей конференцій.

bibliography

ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі наведені результати теоретичних та експериментальних досліджень, що виступають вагомим обґрунтуванням для створення нового анаболічного засобу на основі гідрофільного екстракту з трави сої.
1. У процесі фармакологічного скринінгу з анаболічної активності серед таких рослин родини бобових, як вовчуг, люцерна, чечевиця та соя на інтактних статевонезрілих щурах встановлено виразну анаболічну дію гідрофільного екстракту з трави сої, під впливом якого спостерігалось збільшення маси тіла в 2,0 рази, що перевищувало дію препарату порівняння елькару на 9 %.
2. На моделі примусового плавання у щурів встановлена умовнотерапевтична за анаболічною активностю доза ГЕТС 100 мг/кг, активність якої переважає дію референс-препарату калію оротату за впливом на загальну масу тіла в 1,62 разу та на вміст загального білку в скелетних м’язах - на 37 %.
3. Використання гідрофільного екстракту з трави сої в умовах порушення білкового обміну на моделях харчової депривації, доксорубіцинового та гідрокортизонового катаболізмів призводить до гальмування катаболічних процесів, таким чином, запобігаючи різкому зниженню маси тіла та утримуючи нормальний рівнь загального білка в скелетних м’язах та тканинах внутрішніх органів у порівнянні з даними контрольної патології. Під його впливом на моделях підвищеного катаболізму зберігаються функціональні показники нирок на фізіологічному рівні. Ступень впливу на зазначені показники перевищує дію референс-препаратів калію оротату та рибоксину.
4. Під впливом ГЕТС у серцевому м’язі інтактних щурів констатовано збільшення вмісту нуклеїнових кислот ДНК на 30 %, РНК на 15 % у порівнянні з інтактними тваринами. Зазначений механізм може обумовлювати анаболічну активність ГЕТС.
5. В умовнотерапевтичній дозі ГЕТС виявляє інші види фармакологічної активності. На моделі примусового плавання в щурів ГЕТС підвищує фізичну витривалість піддослідних тварин, що свідчить про його ерготропну дію, яка на 22,8 % перевищує дію референс-препарату елькару. У здорових щурів ГЕТС проявляє помірні гіпоглікемічні властивості, знижуючи рівень глюкози через 3 год на 10,3 %, а через 5 годин на - 13,5 % у порівнянні з даними інтакного контролю. За умов тетрахлорметанового гепатиту ГЕТС виявляє виразну антицитолітичну та антиоксидантну дію, знижуючи активність АлАТ в 1,7 разу та вірогідно зменшуючи накопичення продуктів ПОЛ: ТБК-реактантів та ДК у сироватці крові і гомогенаті печінки.
6. За дії ГЕТС у дозі 100 мг/кг у кастрованих статевонезрілих щурів, поряд із збільшенням загальної маси тіла на 31,5 % та збільшенням маси musculus levator ani на 26,1 %, у порівнянні з контрольною групою не спостерігалось вірогідних змін з боку маси вентральної частини простати, що вказує на відсутність побічного андрогенного впливу на тлі виразної анаболічної активності.
7. При вивченні гострої токсичності гідрофільного екстракту з трави сої in vivo доведено, що досліджуваний екстракт є відносно нетоксичним (ЛД50>15000 мг/кг).
8. На моделях клітин червоного кісткового мозку щурів та еритроцитів щурів in vitro встановлено, що під впливом ГЕТС показники проникливості клітинних мембран вірогідно не відрізняються від даних інтактного контролю, що свідчить про відсутність цитотоксичного впливу. За допомогою мікроядерного тесту in vitro встановлено, що під впливом ГЕТС у дозі 100 мг/кг показники частоти клітин з мікроядрами в дослідній групі вірогідно не відрізнялись від контрольних даних та були в 10 разів меншими відносно показників групи позитивного контролю, що свідчить про відсутність мутагенного впливу дослідного екстракту в цій дозі щодо генетичного апарату клітин. На моделях активної шкіряної анафілаксії в мурчаків, у реакції дегрануляції тучних клітин на щурах та в реакції гіперчутливості сповільненого типу на мишах встановлено, що ГЕТС при внутрішньошлунковому введенні в умовнотерапевтичній дозі не викликає алергізуючої дії.

Список використаних джерел
1. Агуреев Л.Н. Некоторые стороны азотистого обмена при экспериментальной белковой недостаточности у человека: дис. канд. мед. наук: 14.00.32 / Л.Н. Агуреев. М., 1974. 19с.
2. Адо А.Д. Патологическая физиология / А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкий. М.: Медицина, 2001. 545с.
3. Аминокислоты в медицине / В.И. Западнюк, Л.П. Купраш, М.У. Заика, И.С. Безверхая. К. : Здоров’я, 1982. 200 с.
4. Анаболизирующее действие суммы флавоноидов и изофлавоноидов клевера красного / Е.А. Васильченко, Н.Ф. Комиссаренко, Э.П. Ступакова и др. // Растительные ресурсы. 1983. №4. С. 538543.
5. Анаболическая антиоксидантная, гепатозащитная и противовоспалительная активности некоторых природных кумаринов и хромонов / Н.Ф. Комиссаренко, С.И. Сальникова, А.Н. Комисаренко, С.М. Дроговоз // Растительные ресурсы. 1993. Т.29., Вып. 3. С. 17.
6. Аналіз перспективних сортів сої для застосування в фармації / В.С. Кисличенко, О.Л. Левашова, В.М. Ковальов та ін. // Наука і соціальні проблеми суспільства : медицина, фармація, біотехнологія: тез. доп. ІІІ міжнар. наук.-практ. конф. Х. : Вид-во НФаУ, 2003. Ч.І. С.182.
7. Ангєльські С. Клінічна біохімія / С. Ангєльські, М.Г. Домінічак, З. Якубовські; пер. з польск. Conom, 1998. С.123150.
8. Антонов А.Р. Особенности течения катаболического синдрома у лиц с пониженной массой тела на фоне функционального питания / А.Р. Антонов, Е.Ю. Баталова, Я.Б. Новоселов // Росс. биомед. журн. 2006. Т. 7. С.427437.
9. Архипчук В.В. Использование ядрышковых характеристик в биотестировании / В.В. Архипчук // Цитология и генетика. 1995. Т.29, № 3. С.612.
10.Афанасьева А.Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп / А.Н. Афанасьева // Клиническая лабораторная диаггостика. 2004. №6. С. 1113.
11.Ахрем А.А. Экдистероиды: химия и биологическая активность / А.А. Ахрем, Н.В. Ковчанко. Минск: Наука и техника, 1989. 325 с.
12.Баган Н.Ю. Функционально-биохимическая характеристика и экспериментальная фармакотерапия тетрациклиновых поражений печени : автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / Н.Ю. Баган. Киев, 1991. 27 с.
13.Бабич А.О. Соя для здоров’я та життя на планеті Земля / А.О. Бабич. К.: Аграрна наука, 1998. 271 с.
14.Байкова С.К. Влияние физических нагрузок аэробной направленности на величину проницаемости плазматических мембран мышечных клеток крыс для тестостерона и кортикостерона: автореф. дисс. ... канд. биол. наук. / С.К. Байкова. СПб., 2000. 27 с.
15.Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений / В.А. Барабой. Киев, 1976. 260с.
16.Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человек / В.А. Барабой. М.: Наука, 1984. 160 с.
17.Барнаулов О.Д. Женьшень и другие адаптогены / О.Д. Барнаулов. СПб.: Элби, 2001. 140с.
18.Баталова Е.Ю. Состояние белкового и липидного обменов у лиц с пониженной массой тела / Е.Ю. Баталова // Университетская наука : взгляд в будуще : сб. тр. науч. конф. КГМУ и сессии Центрально-Черноземного науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ. Курск, КГМУ, 2005. Т.1 С.8992.
19.Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. М.: Универсум Паблишинг, 2000. 539 с.
20. Биохимическая фармакодинамика / И.С. Чекман. К.:Здоровья, 1991. 200 с.
21. Боровский В.Р. Роль лечебно-профилактического продукта на основе соевой суспензии в комплексной терапии больных с термической травмой / В.Р. Боровский, Ю.Н. Анисимова, Л.А. Клименко // Проблеми харчування. 2005. №3(8). С. 3945.
22. Бородин Ю.И. Количественная динамика креатинфосфокиназы при повторном экспериментальном инфаркте миокарда на фоне действия биофлавоноидов / Ю.И. Бородин, А.Г. Гончаров, В.Л. Головнев // Бюл. СО РАМН. 2001. №3. С.7881.
23. Броневицкая З.Г. Аминокислоты, их производные и регуляция метаболизма / З.Г. Броневицкая. Ростов, 1983. 112с.
24. Бубенчиков Р.А. Новые растительные источники биологически активных полисахаридов / Р.А. Бубенчиков, И.Л. Дроздова // Фармация. 2005. № 4. С. 1617.
25. Буланов Ю.Б. Анаболические средства / Ю.Б. Буланов. М., 1999. 59с.
26. Быков И.Л. Вальпроат-зависимые изменения фонда свободных аминокислот у крыс ; эффекты L-карнитина / И.Л. Быков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. Т. 68. № 2. С. 3639.
27. Ватутин Н.Т. Антрациклиновая кардиомиопатия / Н.Т. Ватутин Н.В., Калинкина, Е.В. Кетинг. Донецк: ДонГИИИ, 2001. 297 с.
28. Везиришвили М.О. Фитоадаптогены альтернатива допингам / М.О. Везиришвили // Альтернативная медецина. Минск, 2000. С. 2426.
29. Венгеровский А.И. Влияние препаратов глюкокортикоидов на метаболизм печени / А.И. Венгеровский, Н.О. Батурина, А.С. Саратиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. № 1. С. 7580.
30. Влияние пищевой депривации на углеводный метаболизм в органах и тканях крыс / Т.А. Косматых, М.Ю. Шевченко, В.Н. Попов, А.Т. Епринцев // Вестник ВГУ. Сер. Химия, биология. 2001. №2. С.118120.
31. Влияние фитоэкдистероидов и нерабола на показатели углеводного и липидного обменов и фосфолипидный спектр мембран митохондрий печени крыс при экспериментальном сахарном диабете / В.Н. Сыров, М.А. Ташмухамедова, З.А. Хушбактова и др. // Укр. биохим. журн. 1992. Т.64, № 4. С. 6167.
32. Влияние экдистерона на уровень ферментемии при экспериментальном инфаркте миокарда / О.А. Ермишина, А.Г. Курмуков, Р.Э. Салихова, М.И. Айзиков // Мед. журн. Узбекистана. 1982. № 11. С.9091.
33. Використання нетрадиційних видів сировини в продуктах харчування / О.Л. Левашова, В.С. Кисличенко, Горшкова Л.М. та ін. // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія : тез. доп. ІІІ міжнар. наук.-практ. конф. Х. : Вид-во НФаУ, 2003. Ч.І. С.181.
34. Волчик І.В. Застосування методів in vitro на етапах докліничного вивчення лікарських засобів : автореф. дис. канд. фармац. наук: 14.03.05 / І.В. Волчик. Харків, 2006. 20 с.
35. Воскресенский О.Н. Антимутагенные эффекты биотрита-C при воздействии генотоксикантов / О.Н. Воскресенский, А.П. Левицкий, Е.А. Багирова // Вiсн. стоматол. 2001. №1. С. 24.
36. Высоцкий В.Г. Роль соевых белков в питании человека / В.Г. Высоцкий, И.С. Зилова // Вопр. питания. 1999. №5. С. 2027.
37. Вязицкий П.О. Лечебное и побочное действие гормонов / П.О. Вязицкий // Военно-мед. журн. 1979. №6. С. 3336.
38. Галенко-Ярошевський Н.А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии / Н.А. Галенко-Ярошевський, І.С. Чекман, Н.А. Горчакова. М.: Медицина, 2001. 240с.
39. Соя в лечебно-профилактическом и детском питании / Л.В. Гапонова, Т.Т. Логвинова, А.В. Першикова и др. // Молочная промышленность. 1999. №5. С. 2527.
40. Гарбарець М.О. Фітотерапія / М.О. Гарбарець, В.Г. Западнюк. К.: Вища шк., 1987. С.127.
41. Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии / В.В. Гацура, Л.Н. Сернов. М.: Медицина, 2000. 325 с.
42. Георгиевский В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комисаренко, С.Е. Дмитрук. Новосибирск: Наука, 1990. 336 с.
43. Генотоксическая и мутагенная активность противоопухолевых антрациклинов и их агликонов: изучение в двух тест-системах С.В./ Васильева, Е.В. Махова, О.В. Ефременкова, Ю.Э. Бартошевич // Генетика. 1996. Т.32, №2. С. 233239.
44. Гіпоглікемічна активність флавоноїдів / В.Н. Ковальов М.Ф., Комісаренко, Л.Д. Халєєва, Л.М. Малоштан та ін. // Фармац. журн. 1985. № 1. С. 5155.
45. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. 459 с.
46. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта / П.П. Голиков. М.:. Медицина, 1988. 288 с.
47. Гонський Я.І. Біохімія людини : підруч. / Я.І. Гонський, Т.П. Максимчук. Тернопіль : Укрмедкнига, 2001. 736 с.
48. Гончарук Є.Г. Вільнорадикальне окиснення як універсальний неспецифічний механізм пошкоджуючої дії шкідливих чинників довкілля / Є.Г. Гончарук, М.М. Коршун // Журн. Акад. мед. наук України. 2004. Т.10, №1. С.131150.
49. Гордиенко А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов / А.Д. Гордиенко // Фармация. 1990. № 6. С. 7578.
50. Антиоксидантні засоби необхідні компоненти комплексної фармакотерапії / Н.О. Горчакова, С.А. Олійник, І.С. Чекман та ін. // Фітотерапія в Україні. 2000. №1. С.713.
51. Горох, бобы, фасоль / М.А. Вишнякова, И.И. Яньков, С.В. Булынцев, и др. СПб., «Диамант» «Агропромиздат», 2001. 221 с.
52. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2 Общие методы анализа лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1990. 400 с.
53. Грицик А.Р. Виділення та вивчення полісахарідного комплексу рослин роду Тирлич / А.Р. Грицик // Фармац. журн. 2005. - № 6. С. 7982.
54. Грэхам-Смит Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Д.Г. Грэхам-Смит, К. Арон Дж. М.: Медицина, 2000. 744 с.
55. Гублер. Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер., А.А. Генкин. Ленинград. : Медицина, 1973. 144 с.
56. Губський Ю.І. Біологічна хімія / Ю.І. Губський. Київ-Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. 505 с.
57. Джумагазиев А.А. Изучение влияния содержания белка в пищевом рационе на естественную резистентность организма: автореф. дис. канд. мед. наук / А.А. Джумагазиев. М., 1980. 24с.
58. Действие метандростенолона и экдистерона на физическую выносливость животных и обмен белков в скелетных мышцах / Н.С. Чермных, Н.Л. Шимановский, Г.В. Шутко, В.Н. Сыров // Фармакология и токсикология. 1982. С.141151.
59. Действие экстрактов левзеи сафроловидной на биосинтез РНК и белков в органах мыши / И.Н. Тодоров, Ю.И. Митрохин, О.И. Ефремова, Л.И. Сидоренко // Хим.-фармац. журн. 2000. Т.39. № 9. С. 2426.
60. Диетология : рук. / под ред. А.Ю. Барановского. 2-е изд. СПБ : Питер, 2006. 960 с.
61. Діхтярьов С.І. Соя в медицині / С.І. Діхтярьов, Л.А. Січкар, В.М. Сухінін // Фітотерапія в Україні. 2001. № 3. С. 5557.
62. Дихтярев С.И. Фитопрепараты на основе ингибиторов гидролитических ферментов / С.И. Дихтярев, Л.Н.Корчагина, Л.А. Сичкарь // Фітотерапія в Україні. 1999. № 1-2. С. 1721.
63. Доклінічні дослідження лікарських засобів : метод. рек. / за ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. К.: Авіцена, 2001. 528 с.
64. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков / В.В. Долгов, О.П.Шевченко. Москва, 2002. 68 с.
65. Дудкін М.С. Фізіологічні особливості фармакологічної дії білковолігновуглеводних комплексів з різних видів рослинної сировини / М.С. Дудкін, О.І. Данилова, Л.Ф. Щелкунов // Фізіологічно активні речовини. 2000. №2 (30). С. 7882.
66. Експериментальне вивчення нових анаболічних засобів : метод. рек. / Л.В. Яковлєва, С.М. Марчишин, Ю.Б. Лар'яновська та ін. Київ, 2007. 32 с.
67. Западнюк М.П. Лабораторные животные. Использование в эксперименте / М.П.Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария. К.: Высш. шк., 1983. 382 с.
68. Збарский Б.И. Биологическая химия / Б.И. Збарский, И.И. Иванов, С.Р. Мардашов. Л.: Медицина, 1972. 582 с.
69. Зузук Б.М. Окопник лекарственный / Б.М. Зузук, Р.В. Куцин, И.Р. Костюк // Провизор. 2004. - № 19. С 3140.
70. Иванова С.М. Влияние алиментарной белковой недостаточности и некоторых экстремальных факторов на углеводно-фосфатный обмен: автореф. дис. канд. биол.. наук. / С.М. Иванова. М., 1970. 27с.
71. Ивановский А.А. Экдистероиды / А.А. Ивановский, Н.Т. Тимофеев // Аграрная наука Евро-Северо-Востока. 2005. № 6. С.178182.
72. Изучение анаболической активности экстракта из Serratula coronata (Asteraceae) в эксперименте in vitro и in vivo / И. Н. Карилхан, Д.Д. Кусаинова, С.С. Альжанов и др. // Растит. ресурсы. 2005. Т.41, Вып. 4. С 105110.
73. Иммунологические методы / под ред. Х. Фримеля. М.: Медицина, 1987. 472 с.
74. Ишимова Л.М. Тучные клетки соединительной ткани и базофилы крови в диагностике аллергии немедленного типа / Л.М. Ишимова // Проблемы иммунологической реактивности и аллергии. М.: Медицина, 1971. С. 186.
75. Кайшева Н.Ш. Изучение анаболического действия полисахаридов при свинцовой интоксикации / Н.Ш. Кайшева, Ю.К. Василенко // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения : сб. тез. 6-го междунар. съезда, 4-6 июля 2002. СПб., 2002. С. 398.
76. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / В.С. Камышников. М. : МЕДпресс-информ, 2004. 920 с.
77. Капелько В.И. Функциональные и структурные изменения миокарда в ранней стадии действия адриамицина / В.И. Капелько, В.Л. Лакомкин, В.Г. Цыпленкова // Кардиологический вестник. 2006. Т.1, № 2. С.182.
78. Капелько В.И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий / В.И. Капелько, М.И. Попович. Кишинев: Штиинца, 1990. 22 с.
79. Капрельянц Л.В. Изофлавоны сои и перспективы их терапевтического применения / Л.В. Капрельянц, С.В. Киселев, Е.Г. Иоргачева // Вопр. питания. 2003. №4. С. 3641.
80. Карякина Е.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) / Е.В.Карякина, С.В. Белова // Клиническая лабораторная диагностика 2004. № 3. С. 48.
81. Карпов В.Л. Протеосома: разрушение во имя созидания / В.Л. Карпов, Е.Б. Абрамова // Природа. 2003. № 7. С. 179186.
82. Каталог мутагенов / под ред. Р.А. Пшеничнова. Свердловск, 1984. 127 с.
83. Ковалев В.Б. Механизмы лечебного действия биофлавоноидов кверцетина (обзор литературы) / В.Б.Ковалев, В.В.Ковзан, Е.Ю. Ключина // Укр. мед. альманах. 1999. Т.2, №4. С. 176184.
84. Коваленко А.Л. Янтарная кислота: фармаколгическая активность и лекарственные формы / А.Л. Коваленко, Н.В. Белякова // Фармация. 2000. № 5-6. С. 4043.
85. Коваленко В.Н. Повреждения сердца цитостатиками / В.Н. Коваленко, И.В. Калинкина, Н.Т. Ватутин. Донецк: изд-во 'Укр НТЭК', 2002. 350 с.
86. Коваленко В.Н. Остеоартроз. Практическое руководство / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич. К.: Морион, 2003. 448 с.
87. Ковальов В.М. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / В.М. Ковальов, О.І. Павлій, Т.О. Ісакова. Харків: Пропор, Вид-во НФаУ, 2000. 703 с.
88. Кокунин В.А. Статистическая обработка данных при малом числе опытов / В.А. Кокунин // Український біохімічний журнал. 1975. Т.47, № 6. С. 776790.
89. Комісаренко А.М. Природні кумарини, фромони, ксантони та їх анаболічна, антиоксидантна дія / А.М. Комісаренко, С. Сальнікова // І Конгр. світової федерації укр. фармац. т-в, 27-29 трав. 1994 р.: тез. доп.- Львів, 1994.- С.238239.
90. Компендиум 1999/2000 (лекарственные препараты) / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 1999. 1200 с.
91. Корсун В.Ф. Клиническая фитотерапия в онкологии / В.Ф. Корсун. Мн. : Бел. Навука, 2003. С.163164.
92. Косарева О.О. Влияние физической нагрузки и введения креатина на рецепцию глюкокортикоидов и андрогенов в жировой ткани: автореф. дис. ... канд. биол. наук. / О.О. Косарева. СПб., 2000. 20 с.
93. Кост Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / Е.А. Кост. М.: 1975, 360 c.
94. Куркумов А.Г. Экдистерон как кардиопротектор при экспериментальном инфаркте миокарда / А.Г. Куркумов, О.А. Ермишина, М.И. Айзиков // Фармакология и научно-технический прогресс : тез. докл. VI Всесоюз. съезда фармакологов, 25-27 октяб. Ташкент, 1988. С. 210.
95. Куркумов А.Г. Влияние экдистерона на экспериментальные аритмии, изменения гемодинамики и сократимости миокарда, вызванные окклюзией коронарной артерии / А.Г. Куркумов, О.А. Ермишина // Фармакология и токсикология. 1991. №1. С. 2729.
96. Кучеренко Н.Е. Биохимия / Н.Е. Кучеренко. К.: Вища шк., 1998. 432 с.
97. Кучеренко Н.Е. Молекулярные механизмы гормональной регуляции обмена веществ / Н.Е.Кучеренко, Я.Л.Германюк, А.Н. Васильев. К.: Вища шк., 1986. 247 с.
98. Лабораторные методы исследования в клинике: справ. / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др. М.: Медецина, 1987. С. 11, 122, 179180.
99. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Ланкин, В.З. Тихадзе. М., 2001. 78 с.
100. Левицкий А.П. Биофлавоноиды как регуляторы метаболизма / А.П. Левицкий // Растительные адаптогены : сб. науч. тр. Одесского отдния УБО. Одеса: «Астропринт», 2000. С.5.
101. Левицкий А.П. Молекулярные механизмы лечебно-профилактического действия биофлавоноидов / А.П. Левицкий, О.Н.Воскресенский, О.А. Макаренко // Вісник стоматології. 2006. № 3 (53). С. 1617.
102. Леонтьева И.В. Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для заболеваний сердца : науч. обзор / И.В. Леонтьева. М. 2002. 31 с.
103. Лещенко А.К. Соя / А.К. Лещенко, А.О. Бабич. К.: Урожай, 1977. 104 с.
104. Лукьянчук В.Д. Побочные эффекты анаболических стероидов / В.Д. Лукьянчук, Л.В. Савченкова, Д.С. Кравец // Вісник фармакології та фармації. 2005. № 11. С. 810.
105. Мак-Мюрей У. Обмен веществ у человека / У. Мак-Мюрей. М. : Мир, 1980. 368 с.
106. Маркова В.М. Модификация метода Шрека для определения антитоксической активности препаратов и вновь синтезированных соединений / В.М.Маркова, Л.А. Порохняк, И.Ю. Тищенко // Тез. докл. III съезд фармац. Туркменской ССР. Ашхабад, 1989. С. 225226.
107. Марчишин С.М. Фармакологічні властивості біологічно активних речовин, що входять до складу пирію повзучого (Agropyron repens L.) / С.М. Марчишин // Фармац. журн. 2004. № 2. С.3139.
108. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб. испр. и доп. М.: ООО «Издательство Новая волна», 2007. 1200 с.
109. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машковский. М.: Высш. шк., 2003. Т. 1-2. 358 с.
110. Медовар Б.Я. Особенности распределения мочевины в тканях крыс разного возраста / Б.Я. Медовар // Украинский биохимический журнал. 1978. Т.50, № 4. С. 450454.
111. Меерсон М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим перегрузкам / М.Г.Меерсон, П.И. Пшенникова. М.: Медицина, 1988. 254 с.
112. Мессина М. Обыкновенная соя и ваше здоровье / М. Мессина, В. Мессина, К. Сетчел; пер. с англ. Краснодар : Ассоя, 1995. 208 с.
113. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств / Коллектив авторов. М., 1988. 22 с.
114. Методические рекомендации МР 2.3.1. 19150-04. Рациональное питание. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологичкски активных веществ. Москва, 2004. 24 с.
115. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов / Я. Мусил; пер. с чешск. М.: Медицина, 1985. 430 с.
116. Нарушение митоза как показатель общетоскического и цитотоксического действия пестицидов : метод. рек. / автор. К., 1983. 18 с.
117. Несміян Т. До питання лікарської форми препарату з анаболіною дією / Т. Несміян, Г. Іскрицький // І Конгр. світової федерації укр. фармац. т-в, 27-29 трав. 1994 р. : тез. доп.- Львів, 1994.- С.127.
118. Николайчук Л.В. Сахароснижающие растения / Л.В. Николайчук. Минск, 1988. 191 с.
119. Николайчук Л.В. Целебные растения / Л.В. Николайчук, М.П. Жигар. Харьков: Прапор, 1993. 239 с.
120. Об экспериментальных моделях нарушений белкового обмена для поиска и изучения средств анаболического действия / Е.А. Васильченко, Т.О. Хромова, Л.Н. Васильева, И.К. Измайлова // Оценка фармакологической активности химических соединений : Всесоюз. науч. конф. : тези М., 1989. С. 58-61.
121. Основы биохимии: в 3-х т. / А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит и др.; пер. с англ. В.П. Скулачова, Э.И. Будовского, Л.М. Гинодмана М.: Мир, 1981. Т.2. 617 с.
122. Остерман Л.А. Хроматография белков и нукленовых кислот / Л.А. Остерман. М.: Наука, 1985. 536 с.
123. Пастушенко Т.В. Экспресс-метод определения средне-смертельных доз химических веществ / Т.В. Пастушенко, Л.Б. Маруший, А.А. Жуков // Гигиена и санитария. 1985. № 6 С. 46-49.
124. Панин Л.Е. Влияние стимуляторов мононуклеарной системы на биосинтез белка в органах и тканях крыс / Л.Е. Панин, А.В. Харьковский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. Т. 60, №2. С.4952.
125. Патологическая физиология и биохимия : учеб. пособие для вузов / под ред. Н.А. Кленовой. М.: Изд-во „Экзамен”, 2005. С. 16-17.
126. Патофизиология: в 3х т.: учеб. для студ. высш. учеб. заведений / под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. М. : Издательский центр «Академия», 2006. Т.2. 256 с.
127. Перова Г.К. Влияние тетрациклина и липополисахарида на содержание нуклеиновых кислот, белка и нуклеаз в печени и селезенке птиц / Г.К. Перова, И.М. Терещин // Антибиотики. 1973. № 11. С. 10051008.
128. Перспективные направления в области изучения лекарственных растений и создания отечественных фитопрепаратов / В.Н. Ковалев, В.С. Кисличенко, И.А. Журавель и др. // Провизор. 1999. - № 12. С.3940.
129. Пищевые и биологически активные добавки / В.М. Поздняковский, А.Н. Австриевских, А.А. Вековцев. Кемерово: Рос. Ун-ты: Кузбассвузиздат, 2004. 244 с.
130. Поворознюк В.В. Изофловоноиды в профилактике и лечении климактерических расстройств в пери- и постменопаузальном периоде / В.В. Поворознюк, Е.В. Бондаренко // Проблемы старения и долголетия. 2001. №1. С.96108.
131. Покровский Б.В. Метандростенолон влияние на процессы белкового синтеза в различных органах крысы, а также некоторые аспекты его метаболизма: автореф. дис. канд. биол. наук. / Б.В. Покровский. М., 1961. 24 с.
132. Применение фитоэстрогенов в медицине / В.А. Тутельян, М.С. Павлючкова, А.В. Погожева, С.А. Дербенева // Вопр. питання. 2003. №2. С. 4854.
133. Приоритетні сільськогосподарські культури джерело біологічно-активних речовин / О.Л. Левашова, Н.Б.Бурд, В.С. Кисличенко и др. // Фармація XXI століття: матеріали. Всеукр. наук.-практ. конф. Х.: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2002. С.166.
134. Профилактирующие, лечебные и иммуномодулирующие свойства продуктов питания из соевых бобов / Б.Б.Першин, С.Н. Кузьмин, Д.В. Толстая и др. // Russian J. of Immunol. 1998. №34. Р. 321330.
135. Пчеленко Л.Д. Адаптогенный эффект экдистероидсодержащей фракции Serratula Coronata L. / Л.Д. Пчеленко, Л.Г. Метелкина, С.О. Володина // Химия растительного сырья. 2002. № 1. С. 6980.
136. Рослинні адаптогени: фізіологічне значення аналогів нейротрансміттерів і гормонів рослинного походження, їх роль у профілактиці хвороб старіння / Кол. Авторів. Одесса : Астропринт, 2000. 52 с.
137. Рыболовлев Ю.Р. Дозирование веществ для млекопитающих по константам