ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ВИВЧЕННЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОГО ВПЛИВУ КОМБІНАЦІЇ ПРОТИВИРАЗКОВИХ ПРЕПАРАТІВ І ЙОГО КОРЕКЦІЯ

brief description

ДЕРЖАВНИЙ ВИЩИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД
ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО” МОЗ УКРАЇНИ

На правах рукопису

ПІДГІРНИЙ Володимир Васильович

УДК 613.33/.342-002.44-085.243.4]-092.9

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ВИВЧЕННЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОГО ВПЛИВУ КОМБІНАЦІЇ ПРОТИВИРАЗКОВИХ ПРЕПАРАТІВ І ЙОГО КОРЕКЦІЯ

14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор ГУДИМА Арсен Арсенович

Тернопіль 2009

ЗМІСТ

стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ..

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. ОСОБЛИВОСТІ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО І МОРФОЛО-ГІЧНОГО СТАНУ ПЕЧІНКИ НА ТЛІ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТІВ ПОТРІЙНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ ПЕПТИЧНІЙ ВИРАЗЦІ ШЛУНКА І ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ (огляд літератури)...
1.1. Сучасні аспекти фармакологічної корекції пептичної виразки шлунка і дванадцятипалої кишки...
1.2. Фармакокінетичні особливості противиразкових препаратів як передумова їх побічної дії та несприятливого впливу на функціональний стан печінки
1.3. Сприятливі чинники виникнення гепатотоксичних ефектів противиразкових препаратів .
1.4. Гепатопротекторні властивості тіотріазоліну і доцільність його застосування при антихелікобактерному лікуванні

13

13

20

27

33

РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.

40

РОЗДІЛ 3. ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ І МОРФОЛОГІЧНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ ЩУРІВ ПІСЛЯ ПОЄДНАНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ПРОТИВИРАЗКОВИХ ПРЕПАРАТІВ: ЛАНСОПРАЗОЛУ, МЕТРОНІДАЗОЛУ І КЛАРИТРОМІЦИНУ...
3.1. Динаміка показників жовчоутворюючої і жовчовидільної функцій печінки .
3.2. Особливості показників функціонального стану печінки, перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту..
3.3. Морфологічна характеристика печінки

49

47

55
61

РОЗДІЛ 4. ГЕПАТОТОКСИЧНІ ПРОЯВИ ПРОТИВИРАЗКОВИХ ПРЕПАРАТІВ НА ТЛІ ХРОНІЧНОГО УРАЖЕННЯ ПЕЧІНКИ.
4.1. Показники жовчоутворення і жовчовиділення.
4.2. Показники функціонального стану печінки, перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту
4.3. Морфологічні зміни печінки...

72
72

76
81

РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ ПРОТИВИРАЗКОВИХ ПРЕПАРАТІВ НА МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ НА ТЛІ ГОСТРОЇ ВИРАЗКИ ШЛУНКА
5.1. Стан жовчоутворюючої і жовчовидільної функцій печінки
5.2. Особливості показників функціонального стану, перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту..
5.3. Морфологічні зміни печінки...

88
88

94
101

РОЗДІЛ 6. ГЕПАТОПРОТЕКТОРНА АКТИВНІСТЬ ТІОТРІАЗОЛІНУ В УМОВАХ ЗАСТОСУВАННЯ ПРОТИВИРАЗКОВИХ ПРЕПАРАТІВ
6.1. Вплив тіотріазоліну на морфо-функціональний стан печінки здорових щурів
6.2. Гепатопротекторні властивості тіотріазоліну в умовах хронічного гепатиту
6.3. Гепатопротекторні властивості тіотріазоліну в умовах гострої виразки шлунка..

107

115

125

РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ...............................................................................................

140

ВИСНОВКИ...

162

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.

165

ДОДАТКИ......................................................................................................

199

ВСТУП

Актуальність теми. Розповсюдженість кислотозалежних захворювань шлунка і дванадцятипалої кишки (ДПК) не тільки не скорочується, але й збільшується у світі. На сьогодні пептична виразка (ПВ) шлунка і ДПК характеризується значною поширеністю, появою в осіб молодого і середнього віку, в яких при неправильному лікуванні супроводжується високим рівнем рецидивування, ускладнень та інвалідизації [1].
Кардинальні зміни у підходах до розуміння патогенезу ПВ шлунка і ДПК зумовило відкриття у 1983 році бактерії Helicobacter pylori (H. pylorі), яка виявляється більше, ніж у 95 % хворих на ПВ дванадцятипалої кишки і у 70-80 % хворих з ПВ шлунка [2], а також вважається одним з етіологічних факторів формування хронічного гастриту [3]. Пильна увага до цього мікроорганізму зумовлена ще й тим, що він визнається експертами ВООЗ канцерогенним для людини. Зважаючи на те, що рак шлунка посідає перше місце в Україні з тенденцією до подвоєння захворюваності та смертності на цю недугу до 2020 року, питання ерадикації H. pylori зі слизової гастродуоденальної зони залишається актуальним [4].
Значною проблемою в Україні є також висока частота поєднаних захворювань органів травлення, які зустрічаються майже у половини пацієнтів, які лікуються в гастроентеролога [5]. Серед них провідне місце займають гепатити різного походження. Вони значно поширені серед населення й супроводжуються розвитком такого тяжкого наслідку як цироз печінки. За останні 5 років захворюваність на гепатити в Україні зросла на 76,6 %, а розвиток цирозу печінки на 75,6 % [6].
За даними [7] у хворих на цироз печінки частота інфікування H. pylori становить від 86 до 92 %. Серед хворих на ПВ шлунка частота супутньої патології гепатобіліарної системи сягає 84,6 % [8]. Очевидним визнається той факт, що ураження печінки на тлі ПВ шлунка і ДПК призводить до зміни клінічної картини основного захворювання, ускладнює його діагностику та лікування [9]. З іншого боку, анатомо-фізіологічний взаємозв’язок шлунка і ДПК з печінкою, їх функціональна взаємодія і відносна спільність кровопостачання та нейрогуморальної регуляції зумовлюють високу частоту взаємного ураження цих органів [10].
Відповідно до Маастріхтського стандарту [11] розроблені схеми лікування хворих на ПВ. Вони включають антисекреторний препарат і 2-3 антибіотики, спрямовані, відповідно, на усунення фактора кислотно-пептичної агресії і ерадикацію H. pylori [12-14]. Серед антибактеріальних засобів широко використовуються похідні 5-нітроімідазолу - метронідазол (МН) і напівсинтетичний представник групи макролідів - кларитроміцин (КМ) [1, 15-17]. Серед блокаторів протонної помпи останнім часом значну перевагу віддають лансопразолу (ЛП), який серед інших блокаторів, зокрема порівняно з омепразолом, проявляє більшу біодоступність, швидше забезпечує досягнення антисекреторного ефекту [4, 18, 19].
Характерною рисою фармакокінетики усіх зазначених препаратів є їх біотрансформація в печінці цитохром Р-450-асоційованими ферментами [20, 21]. Літературні дані свідчать, що МН з обережністю і у нижчій дозі слід застосовувати при порушеннях функції печінки [22]. У поєднанні з амоксициліном, МН в терапевтичній дозі здатен викликати гепатит. Застосування КМ може супроводжуватися підвищенням активності амінотрансфераз. Порушення функції мікросомальних монооксигеназ супроводжується уповільненням метаболізму зазначених препаратів. Тому не дивним є той факт, що частота побічної дії застосування препаратів потрійної терапії за даними [1] складає від 30 до 50 %. Проте патогенезу побічних ефектів антихелікобактерного лікування, їх профілактиці у хворих на ПВ присвячені поодинокі повідомлення [22-24], недостатньо даних про особливості гепатотропного впливу поєднаного застосування ЛП, МН і КМ
Не розробленим продовжує залишатися питання включення у стандарт противиразкової терапії гепатопротекторів, особливо у випадку лікування хворих на ПВ з морфофункціональними змінами печінки. Враховуючи подібність механізмів пошкодження слизової оболонки шлунка і гепатоцитів ряд авторів роблять висновок, що під час лікування таких хворих доцільно використовувати препарати, які володіють антиоксидантними, гепатопротекторними і детоксикаційними властивостями [25-29]. В окремих публікаціях наводяться дані про фармакологічну ефективність глутаргіну [30], есенціале [31, 32], силібініну [33], гепабене [34] у хворих на ПВ ДПК з супутньою патологією печінки. Авторами визнається перспективним застосування гепатопротекторів на тлі антихелікобактерної терапії.
Серед низки препаратів із гепатопротекторними властивостями значну увагу привертає тіотриазолін. Як свідчать дані багатьох досліджень, тіотриазолін володіє антиоксидантними та імуномодулювальними властивостями [35, 36], здатний нормалізувати обмінні процеси [37, 38] та посилювати енергетичне забезпечення тканин печінки [39], потужно індукує систему біохімічної детоксикації печінки. Проте основними відмінними позитивними рисами тіотриазоліну від решти гепатопротекторів є анаболічний вплив, пригнічення інтенсивності ПОЛ і цитолізу [40]. Однак до сьогодні недостатньо вивчені гепатопротекторні властивості тіотриазоліну в умовах застосування противиразкових препаратів, особливо на тлі хронічного ураження печінки, що вимагає спеціального дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертаційна робота виконана як фрагмент науково-дослідної міжкафедральної теми Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського Роль змін активності системи оксиду азоту в патогенезі гіпоксичних станів різної етіології і пошук способів фармакологічної корекції (№ державної реєстрації 0104U004519). Автор був співвиконавцем теми, зокрема, дослідив гепатотоксичні властивості ЛП, МН і КМ у здорових тварин, на тлі хронічного гепатиту і гострої виразки шлунка, а також коригувальні властивості тіотриазоліну в цих експериментальних умовах.
Тема дисертації затверджена вченою радою Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (протокол № 8 від 3 березня 2004 р.), та проблемною комісією МОЗ і АМН України Фармакологія” (протокол № 5 від 27 грудня 2006 р.).
Мета дослідження: з’ясувати вплив лансопразолу, метронідазолу і кларитроміцину на печінку та експериментально обґрунтувати застосування тіотриазоліну для корекції порушень її функціонального і морфологічного стану.
Завдання дослідження:
а) оцінити функціональні і морфологічні маркери гепатотоксичності після введення лансопразолу, метронідазолу і кларитроміцину в різних комбінаціях здоровим лабораторним тваринам;
б) встановити зміни функціонального і морфологічного стану печінки після комбінованого введення противиразкових препаратів на тлі хронічного ураження печінки;
в) дослідити особливості реагування печінки на дію противиразкових препаратів в умовах моделювання гострої виразки шлунка;
г) вивчити ефективність застосування тіотриазоліну щодо підвищення резистентності печінки до дії противиразкових препаратів у здорових лабораторних тварин;
д) з’ясувати характер впливу тіотриазоліну на морфо-функціональний стан печінки при її хронічному ураженні і моделюванні гострої виразки шлунка.
Об’єкт дослідження: гепатотоксичні прояви лансопразолу, метронідазолу і кларитроміцину.
Предмет дослідження: функціональний і морфологічний стан печінки після введення противиразкових препаратів здоровим лабораторним тваринам, на тлі хронічного гепатиту і гострої виразки шлунка та в умовах застосування тіотриазоліну.
Методи дослідження: функціональні, біохімічні, гістологічні, морфометричні та статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше експериментально вивчено гепатотоксичні прояви препаратів першої лінії, які, відповідно до Мастріхту-3, застосовуються для лікування ПВ шлунка і ДПК (ЛП у дозі 5,4мг×кг-1, МН і КМ у дозах по 90,7 мг×кг-1) у здорових тварин, в умовах моделювання хронічного гепатиту та гострої виразки шлунка. Встановлено, що введення противиразкових препаратів у здорових тварин супроводжується змінами функціонально-біохімічних показників печінки, інтенсифікацією перекисного окислення ліпідів, зниженням показників антиоксидантної системи, дистрофічними змінами в гепатоцитах, сукупність яких наростає під впливом комбінацій препаратів, особливо при поєднанні всіх трьох.
Вперше показано, що поєднане застосування ЛП, МН і КМ на тлі експериментального хронічного гепатиту, зумовленого введенням тетрахлорметану й етанолу, поглиблює токсичні прояви останніх, викликаючи більш виражене порушення морфо-функціонального стану печінки.
Вперше з’ясовано, що введення досліджуваних противиразкових препаратів на тлі моделювання гострої виразки шлунка зумовлює більші відхиленням показників морфо-функцонального стану печінки, ніж у тварин, яким виразку не моделювали.
Дістало подальшого розвитку дослідження гепатопротекторних властивостей вітчизняного препарату тіотриазоліну. Його застосування в дозі 9,07мг∙кг-1на тлі введення здоровим лабораторним тваринам ЛП. МН і КМ суттєво нівелює їх гепатотоксичні прояви, відмічаються менші порушення показників жовчоутворюючої, жовчовидільної, глікогенсинтезувальної і поглинально-видільної функцій печінки, знижуються біохімічні прояви цитолізу, інтенсивності перекисного окислення ліпідів, знижується ступінь дистрофічних процесів, набряку і судинних розладів печінкових часточок. Аналогічний позитивний вплив тіотриазоліну відмічається й при застосуванні противиразкових препаратів на тлі хронічного гепатиту і гострої виразки шлунка.
Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати обґрунтовують доцільність застосування тіотриазоліну у схемах лікування хворих на ПВ шлунка і ДПК, особливо з одночасним супутнім ураженням печінки. Клінічне застосування тіотриазоліну у хворих на кислотозалежні захворювання шлунка і ДПК із супутньою патологією печінки, проведене сумісно з кафедрою терапії факультету післядипломної освіти Тернопільського державного медичного університету мені І.Я. Горбачевського, засвідчило високу ефективність препарату для попередження морфо-функціональних відхилень з боку печінки, на підставі чого видано Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я Метод профілактики структурно-функціональних змін печінки у хворих на кислотозалежні захворювання, асоційовані з Helicobacter pylori у процесі антихелікобактерного лікування із застосуванням гепатопротектора” (№ 200 2008).
Основні положення і наукові розробки дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на кафедрах фармакології з клінічною фармакологією (Додаток А.1, А.2), клінічної фармації (Додаток А.3, А.4), патологічної фізіології, (Додаток А.5, А.6), медицини катастроф і військової медицини (Додаток А.7, А.8) Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, кафедрі фармакології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, (Додаток Б.1, Б.2), кафедрі біохімії та фармакології медичного факультету Ужгородського національного університету (Додаток В.1), Івано-Франківській обласній лікарні (Додаток Г.1, Г.2).
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснив літературний огляд з даної тематики, обґрунтував актуальність проблеми і обсяг експериментальних досліджень. Самостійно виконав експериментальну частину, статистичний аналіз одержаних цифрових даних, їх узагальнення. Основні положення і висновки дисертаційної роботи сформульовані за участю наукового керівника. Самостійно провів дослідження жовчовидільної, жовчоутворюючої, поглинально-видільної і глікогенсинтезувальної функцій печінки, визначення біохімічних показників крові і тканини печінки після введення ЛП, МН і КМ здоровим тваринам, на тлі хронічного гепатиту і гострої виразки шлунка. Самостійно провів забір і фіксування матеріалу для гістологічних досліджень.
Експериментальна частина роботи виконана на базі Центральної науково-дослідної лабораторії Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (атестат акредитації серія КДЛ № 001488 від 03.10.2003 р.). Гістологічне дослідження і мікрофотозйомка здійснена на кафедрі патологічної анатомії з секційним курсом і судовою медициною Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського.
У наукових працях, опублікованих у співавторстві, здобувачу належить: збір і систематизація матеріалу, проведення досліджень, статистична обробка й аналіз результатів, підготовка публікації до друку.
Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації оприлюднені на підсумкових науково-практичних конференціях Здобутки клінічної і експериментальної медицини” (Тернопіль, 2005, 2006, 2007); XI Ювілейному міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2007); ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю Політравма сучасна концепція надання медичної допомоги” (Київ, 2006); І Міжнародній науково-практичній конференції Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 2006); VI читаннях В.В. Підвисоцького (Одеса, 2007); науково-практичній конференції Досвід і проблеми застосування сучасних морфологічних методів досліджень органів і тканин у нормі та при діагностиці патологічних процесів” (Тернопіль, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю Перспективи практично-орієнтованого викладання теоретичних дисциплін у вищих медичних (фармацевтичних) навчальних закладах освіти” (Тернопіль, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, з них 4 у наукових журналах, включених ВАК України до переліку фахових видань, 9 у матеріалах конференцій та конгресів.

bibliography

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Преимущества и недостатки современных стратегий лечения язвенной болезни / В. Г. Передерий, С. М. Ткач, О. В. Швед, И. Л. Кляритская // Фармакологічний вісник. 1999. № 5. С. 3843.
2. Аксенов О. С. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori при язвенной болезни и ее влияние на структурное состояние слизистой оболочки желудка / О. С. Аксенов, В. В. Молчанов, Л. С. Хибин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. № 3. С. 1719.
3. Передерий В. Г. Язвенная болезнь или пептическая язва? / Передерий В. Г. К., 1997. 152 с.
4. Харченко Н. Порівняльна ефективність препаратів блокаторів протонної помпи / Н. Харченко, О. Крюкова // Клінічна фармакологія. 2002. № 8. С. 2328.
5. Секирда И. Ю. Лечебно-профилактическая эффективность диспансерного наблюдения больных с заболеваниями органов пищеварения / И. Ю. Секирда // Гастроэнтерология. 2000. Вып. 31. С. 512.
6. Харченко Н. В. Сучасні гепатопротектори в лікуванні хворих із хронічними ураженнями печінки / Н. В. Харченко // Ліки. 2004. № 3. С.1418.
7. Сірчак Є. С. Частота виявлення Helicobacter pylori-інфекції у хворих на цироз печінки / Є. С. Сірчак, Л. Л. Варага, О. М. Москаль // Вісник наукових досліджень. 2004. № 4. С. 4446.
8. Вахрушев Я. М. Исследование функционального состояния гепатобилиарной системы в динамике лечения больных язвенной болезнью / Я. М. Вахрушев, И. В. Муфаздалова // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2005. № 2. С. 4448.
9. Федів О. І. Захисний слизовий бар’єр при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки із супутнім ураженням гепатобіліарної системи у хворих різного віку / О. І. Федів // Вісник наукових досліджень. 2000. − №3. С. 2830.
10. Ханевич М. Д. Лечение кровотечений из язв желудка и денадцатиперстной кишки у больных с патологией печени / М. Д. Ханевич, А. П. Кошевой // Вестник хирургии. 2003. Т. 162, № 5. С. 109113.
11. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastricht 2 2000 Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Morain [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 16. P.167180.
12. Васильев Ю. В. Результаты эффективности двух схем медикаментозного лечения язвенной болезни желудка / Ю. В. Васильев, М. В. Рудь // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2004. № 1. С. 145148.
13. McLoughlin R. M. Eradication of Helicobacter pylori: recent advances in treatment / R. M. McLoughlin, C. A. O'Morain, H. J. O'Connor // Fundam. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 19, № 4. P. 421427.
14. Tulassay Z. One week of treatment with esomeprazolebased triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease / Z. Tulassay, A. Kryszewski, P. Dite // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. Vol. 13. P. 14571465.
15. Leung W. K. Clarithromycin for Helicobacter pylori infection / W. K. Leung, D. Y. Graham // Expert. Opin. Pharmacother. 2000. Vol. 1, № 3. P.507514.
16. The importance of the level of metronidazole resistance for the success of Helicobacter pylori eradication / T. U. Wheeldon, M. Granstrom, T. T. Hoang [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19, № 12. P.13151321.
17. Pharmacokinetics of clarithromycin in Helicobacter pylori eradication therapy in patients with liver cirrhosis / T. Azuma, S. Ito, H. Suto [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14, Suppl. 1. − P. 216222.
18. Ушкалова Е. А., Фармакокинетика ингибиторов протонной помпы / Е. А. Ушкалова, И. М. Шугурова // Фарматека. 2003. № 7. С. 3438.
19. Lansoprazole in adolescents with gastroesophageal reflux disease: pharmacokinetics, pharmacodynamics, symptom relief efficacy, and tolerability / T. Gunasekaran, S. Gupta, D. Gremse [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. Vol. 35, Suppl. 4. Р. 327335.
20. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism /Z. Desta, X. Zhao, J. G. Shin, D. A. Flockhart // Clin. Pharmacokinet. 2002. Vol. 41. P. 913958.
21. Impact of clarythromycin resistance and CYP2C19 genetic polymorphism on treatment efficacy of Helicobacter pylori infection with lan-soprazole or rabeprazole-based triple therapy in Japan Eur. I / I. Miki, N. Aoyama, T. Sakai [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 15. P. 2733.
22. Побічні ефекти різних видів антихелікобактерної терапії / В. Г. Передерій, С. М. Ткач, О. В. Швец, І. Р. Кляритська // Фармакологічний вісник. 1999. № 5. С. 6668.
23. Маев И. В. Побочные действия современной антихеликобактерной терапии / И. В. Маев, Е. С. Вьючинова, Е. Г. Петрова // Клиническая медицина. 2002. № 6. С. 712.
24. Побочные эффекты эрадикационной антихеликобактерной терапии / Л. П. Мягкова, В. М. Нечаев, Г. Н. Овчаренко [и др.] // Негативные эффекты лечения. Сочетанные болезн органов пищеварения и отягощение их другой патологией. Различные аспекты диагностики и лечения в гастроэнтерологии : 31 науч.-практ. конф. : тез. докл. Смоленск-Москва, 2003. С. 5760.
25. Іоффе І. В. Вплив глутаргіну на стан автоімунних зсувів при ліку­ванні хворих з множинними виразками шлунка та дванадцятипалої кишки / Іоффе І. В. // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної іму­но­логії : зб. наук. праць. Київ, Луганськ, Харків, 2004. Вип. 2. С. 210218.
26. Абрамович О. О. Процеси ліпідної пер оксидації при хронічних захворюваннях печінки / О. О. Абрамович, О. І. Грабовська, О. І. Терлецька // Медична хімія. 2000. Т. 2, № 1. С. 57.
27. Бабак О. Я. Применение нового отечественного препарата глутаргін в гастроэнтерологии / О. Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2003. №2. С. 8589.
28. Звягинцева Т. Д. Патогенетические механизмы липопероксидации и антирадикальной защиты в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Т. Д. Звягинцева, А. И. Чернобай, М. Дахер Джордж // Сучасна гастроентерологія. К., 2000. № 1. С. 4950.
29. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / Л. П. Галактионова, А. В. Молчанов, С. А. Ельчанинова, Б. Я. Варшавский // Клинич. лаборатор. диагностика. 1998. № 6. С. 1014.
30. Швед М. І. Вплив глутаргіну на клініко-біохімічні показники та стан ендогенної інтоксикації у хворих на виразкову хворобу з морфофункціональними змінами печінки / М. І. Швед, Г. В. Лихацька // Вісник наукових досліджень. 2004. № 4. С. 4143.
31. Скрипник І. М. Особливості лікування хворих на виразкову хворобу з різноманітними варіантами клінічного перебігу / І. М. Скрипник, І. І. Дегтярьова // Гастроентерологія : міжвідомчий збірник. Дніпропетровськ, 2000. Вип. 31. С. 364367.
32. Niederau C. Free radicals science the long road from basic science to clinical medicine / C. Niederau // Hepato-Gastroenterol. 1994. Vol. 41, N 4. P. 308309.
33. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы / Н. Д. Бунятян, О. А. Герасимова, Т. С. Сахарова, Л. В. Яковлева // Эксперим. и клин. фармакология. 1999. Т. 62, № 2. С. 6467.
34. Скрипник І. Особливості клінічного перебігу та сучасні підходи до лікування хворих із пептичною виразкою і супутнім гепатитом / І. Скрипник // Ліки України. 2002. № 10. С. 612.
35. Візір А. Д. Новий антиоксидант тіотриазолін у комплексному лікуванні хворих на хронічну ішемію серця / А. Д. Візір // Ліки. 1994. №5-6. С. 8084.
36. Дроговоз С. М. Механізм гепатозахисної дії тіотріазоліну / С. М. Дроговоз, С. І. Салтикова // Вісник фармації. 1995. № 1. С. 7376.
37. Бабаджанян Е. И. Применение тиотриазолина при хронических гепатитах / Е. И. Бабаджанян // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. Т. 5, № 3. С. 1213.
38. Виговський В. П. Застосування тіотриазоліну при хронічних гепатитах / В. П. Виговський, Т. С. Олійник, І. А. Харченко // Ліки. 1994. № 1-3. С. 3840.
39. Оленицька О. С. Ефективність тіотриазоліну і антралю в комплексній терапії хворих на хронічні гепатити : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.02 «Внутрішні хвороби» / О. С. Оленицька Луганськ, 1996. 25 с.
40. Альтернатива выбора гепатопротекторов в условиях токсического гепатита и частичной резекции печени // С. М. Дроговоз, Т. В. Бородина, Л. В. Деримедведь, Е. В. Журавель // Провизор. 1998. Вып. 18. С. 1113.
41. Dunn B. E. Helicobacter pylori / B. E. Dunn, H. Cohen, M. J. Blaser // Clin. Microbiol. Rev. 1997. Vol. 10, N 4. P. 720741.
42. Parsonnet J. Helicobacter pylori: the size of the problem / J. Parsonnet // Gut. 1998. Vol. 43. P. 69.
43. Щербинина М. Б. Эрадикация хеликобактерной инфекции: выбор оптимальной схемы терапии / М. Б. Щербинина, А. И. Чередник // Сучасна гастроентерологія. 2007. № 4. С. 7680.
44. Агибалов А. Н. Результаты использования схем тройной терапии. Дыха­тельный тест как контроль эффективности эрадикации Helicobacter pylori / А. Н. Агибалов // Сучасна гастроентерологія. 2006. № 1. С. 6870.
45. Helicobacter pylori infection in symptomatic and asymptomatic children and adolescent in Czech Republic / V. Volf, M. Sedlackova, D. Marx [et al.] // Gut. 2004. Suppl. 53, № 6. P. A201A202.
46. Kimura S. Prevalence of Helicobacter pylori infection in hemorrhagic erosive gastroduodenitis causing upper gastrointestinal bleeding / S. Kimura, M. Tanaka // Gut. 2004. Suppl. 53, № 6. P. A201.
47. Авраменко А. А. Хеликобактериоз / А. А. Авраменко, А. И. Гоженко. Одесса : Фотосинтетика, 2004. 326 с.
48. Клинические проявления и морфофункциональные изменения слизистой оболочки у детей с полипами верхних отделов пищеварительного тракта / С. Н. Саралов, А. И. Волков, П. П. Потехин [и др.] // Педиатрия. 2002. № 3. С. 3438.
49. О взаимосвязи гиперпластических процессов в слизистой оболочке желудка и хеликобактерной инфекции (по данным поликлинического центра) / О. Н. Минушкин, А. Г. Арутюнов, С. Г. Бурков [и др.] // Тер. арх. 2002. № 1. С. 37-40.
50. The effect of eradicating Helicobacter pylori infection on the course of adenomatous and hyperplastic gastric polyps / N. Ljubicic, M. Banic, M. Kujunszic et al // Eur. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 112. P. 14481456.
51. Gastric polypoid lesions illustrative cases and literature review / C. F. Lau, P. K. Hui, K. L. Mak [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 1998. Vol. 93, № 12. P. 25592564.
52. Low prevalence of Helicobacter pylori in patients with hamartomatous fundic polyps / N. Sakai, M. Tatsuta, R. Hirasava [et al.] // Dig. Dis. Sci. 1998. Vol. 43, N 4. P. 766773.
53. Valle J. Geographical variation in Helicobacter pylori gastritis and gastric cancer / J. Valle, P. Sipponen, J. M. Pajares // Current Opinion in Gastroenterology. 1997. № 13. P. 3539.
54. Калинин А. В. Язвенная болезнь: метод. указания / А. В. Калинин М. : ГИУВ МО РФ, 2004. 64 с.
55. Передерий В. Г. Язвенная болезнь: прошлое, настоящее, будущее / В. Г. Передерий, С. М. Ткач, С. В. Скопиченко. К. : Б. и., 2003. 256 с.
56. Філіппов Ю. О. Стан показників здоров’я населення адміністративних територій України та діяльності гастроентерологічної служби / Ю. О. Філіппов, З. М. Шмігель // Гастроентерологія. 2003. Вип. 34. С. 312.
57. Лобанков В. М. Сравнительная эпидемиология перфоративных язв на постсоветском пространстве” / В. М. Лобанков // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2004. № 2-3. С. М82.
58. Іпатов А. В. Епідеміологія інвалідності внаслідок хвороб органів травлення в Україні / А. В. Іпатов, О. В. Сергієні, Т. Г. Войтчак // Гастроентерологія. 2004. Вип. 35. С. 2127.
59. Гриценко І. І., Будзак І.Я. Роль пілоричного хелікобактеріозу у генезі ерозивно-виразкових роз’ятрень слизової оболонки гастродуоде­нальної зони / І. І. Гриценко, І. Я. Будзак // Сучасна гастроентерологія. 2002. № 1. С. 1015.
60. Маастрихтский консенсус-2 // Сучасна гастроентерол. і гепатол. 2000. № 2. С. 7071.
61. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report // Gut. 1997. Vol. 41, № 1. P. 813.
62. Современные аспекты лечения хеликобактериоза [Електронний ресурс] / Э. А. Бардахчьян, Н. В. Камнева, Н. Г. Харланова, С. Ю. Ломов // Гастроэнтерология. 2003. № 2. Режим доступу до журн. : http://www.medi.ru/doc/a0230203.htm
63. Лапина Т. Л. Российские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori / Т. Л. Лапина // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. Т. 8, № 3. С. 7478.
64. Фадеенко Г. Д. Маастрихтский консенсус-2. Как пользоваться рекомендациями практическому врачу / Г. Д. Фадеенко // Сучасна гастроентерологія. 2001. № 1. С. 29-31.
65. Маев И. В. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Електронний ресурс] / И. В. Маев // Лечащий врач. 2003. № 5. Режим доступу до журн. : http://old.osp.ru/doctore/2003/05/004.htm
66. Лапина Т. Л. Выбор антибиотика для эрадикации инфекции Helicobacter pylori: доказательная медицина [Електронний ресурс] / Т. Л. Лапина Т. Л. // Гастроэнтерология (приложение к журналу Consilium Medicum). 2005. Т. 07, № 2. Режим доступу до журн. : http://www.consilium-medicum.com/media/gastro/05_02/19.shtml.
67. Ranitidine bismuth citrate with clarithromycin alone or with metronidazole for the eradication of Helicobacter pylori / K. D. Bardhan, D. Morton, M. J. Perry [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15, № 8. P. 11991204.
68. Strategy for retreatment of therapeutic failure of eradication of Helicobacter pylori infection / A. Nagahara, H. Miwa, R. J. Ohkura [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. Vol. 16, № 6. P. 613618.
69. Qasim A. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication / A. Qasim, C. A. O’Morain // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 16, Suppl 1. P. 2430.
70. Buzas G. M., Jozan J. Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2002 / G. M. Buzas, J. Jozan // Orv. Hetil. 2004. Vol. 145, № 40. P. 20352041.
71. Исаков В. А. Маастрихт-3 2005:. Флорентийская мозаика противоречий и компромиссов / В. А. Исаков // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2006. № 1. С. 7883.
72. Проблемы и перспективы исследований инфекции Helicobacter pylori / Л. Б. Лазебник, И. А. Морозов, А. А. Ильченко, С. Г. Хомерики // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2006. № 1. С. 414.
73. Маев И. В. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Н. pylori (Материалы консенсуса Маастрихт-3) [Електронний ресурс] / И. В. Маев, А. А. Самсонов // Гастроэнтерология. 2006. Т.8, № 1. Режим доступу до журн. : http://www.consilium-medicum.com/media/gastro/06_01/3.shtml
74. Передерий В. Г. От Маастрихта 1-1996 до Маастрихта 3-2005: десятилетний путь революционных преобразований в лечении желудочно-кишечных заболеваний / В. Г. Передерий, С. М. Ткач, Б. Н. Марусанич // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 6. С. 49.
75. Malfertheiner P. Guidelines for the Management of Helicobacter Pylori Infection. Summary of the Maastricht-3 2005 Consensus Report / Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 5. С. 8490.
76. Penston J. G. Review article Clinical aspects of Helicobacter pylori eradication therapy in peptic ulcer disease / Penston J. G. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. № 10. P. 469486.
77. Long-term follow-up after eradication of Helicobacter pylori with omeprazole, clarithromycin, and tinidazole (OCT regimen) in a Japanese popu­lation / T. Ando, M. Minam, T. Mizuno [et al.] // Helicobacter. 2005. Vol.10, № 5. P. 379384.
78. Gisbert J. P. Helicobacter pylori rescue” therapy after failure of two eradication treatments / J. P. Gisbert, J. M. Pajares // Helicobacter. 2005. Vol.10, № 5. P. 363372.
79. Clinical outcome and influencing factors of a new short-term quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized controlled trial (MACLOR study) // G. Treiber, J. Wittig, S. Ammon [et al.] // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162, № 2. P. 153160.
80. Efficacy of omeprazole and amoxicillin with either clarithromycin or metronidazole on eradication of Helicobacter pylori in Chinese peptic ulcer patients / W. H. Sun, X. L. Ou, D. Z. Cao [et al.] // World J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11, № 16. P. 24772481.
81. Доказательная медицина: Ежегодный справочник. М. : Медиа Сфера, 2002. С. 448469.
82. Eradication therapy in Helicobacter pylori positive peptic ulcer disease: systematic review and economic analysis / А. С. Ford, В. С. Delaney, D. Forman, P. Moayyedi // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99, № 9. P. 18331855.
83. The macrolides / J. M. Blondeau, E. DeCarolis, K. L. Metzler, G. T. Hansen // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2002. Vol. 11, № 2. P. 189215.
84. Исаков В. А. Хеликобактериоз / В. А. Исаков, И. В. Домарадский. М.: Медпрактика. М, 2003. 412 с.
85. Тутберидзе Н. Т. Эффективность орнидазола в отношении Helicobacter pylori, выделенных у больных с рецидивирующей пептической язвой желудка и двенадцатиперстной кишки / Н. Т. Тутберидзе // Укр. тер. журн. 2004. № 4. С. 4346.
86. Харченко Н. Комплексне лікування хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та виразкову хворобу, асоційовану з Helicobacter pylori / Н. Харченко, О. Гнатенко // Ліки України. 2004. № 12. С. 6568.
87. Передерий В. Г. Оценка эффективности лечения инфекции H. pylori разными производными имидазола с учетом чувствительности in vivo / В. Г. Передерий, Ю. А. Володичев, С. М. Ткач // Клиническая фармация: 10 лет в Украине : междунар. науч.-практ. конф. : материалы конф. Харьков, 2003. С. 43.
88. Gisbert J. P. Systematic review and meta-analysis: proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in Helicobacter pylori eradication / J. P. Gisbert, L. Gonzalez, X. Calvet // Helicobacter. 2005. Vol. 10, № 3. P.157171.
89. Харченко Н. Порівняльна ефективність препаратів блокаторів протонноїх помпи / Н. Харченко, О. Крюкова // Клінічна фармакологія 2002. № 8. С. 26.
90. Litalien C. Pharmacokinetics of proton pump inhibitors in children / C. Litalien, Y. Theoret, C. Faure // Clin. Pharmacokinet. 2005. Vol. 44, № 5. P.441466.
91. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with gastro-oesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy-a prospective, randomized, multi-centre study / R. Fass, U. Murthy, C.W. Hayden [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14, № 12. P. 15951603.
92. Сравнительная эффективность лансопразол (ланпро)- и омепразолассоциированных антихеликобактерных схем при пептических язвах двенадцатиперстной кишки / Н. Н. Руденко, А. Э. Дорофеев, О. В. Томаш [та ін.] // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 1. С. 8385.
93. Губергриц Н. Б. Эффективность антихеликобактерной терапии на основе препаратов отечественного производства / Н. Б. Губергриц, А. Н. Агибалов, Т. М. Белоконь // Здоров’я України. 2004. № 8. С. 4042.
94. Helicobacter pylori eradication and peptic ulcer healing: the impact of deleting the proton pump inhibitor and using a once-daily treatment / T. U. Wheeldon, T. T. Hoang, D. C. Phung [et al.] //