АНТИГІПОКСИЧНІ, АНТИОКСИДАНТНІ ТА АНТИЕКСУДАТИВНІ ВЛАСТИВОСТІ СПІРОЦИКЛІЧНИХ ОКСОІНДОЛЬНИХ ПОХІДНИХ 2-АМІНО-4Н-ПІРАНУ – СТРУКТУРНИХ АНАЛОГІВ МЕЛАТОНІНУ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

РЕПЕТЄВА ОЛЕНА ВАЛЕРІЇВНА

УДК: 615.275.4:547.822.7:616.36-002:616.127-002:616-002

АНТИГІПОКСИЧНІ, АНТИОКСИДАНТНІ ТА АНТИЕКСУДАТИВНІ ВЛАСТИВОСТІ СПІРОЦИКЛІЧНИХ ОКСОІНДОЛЬНИХ ПОХІДНИХ 2-АМІНО-4Н-ПІРАНУ СТРУКТУРНИХ АНАЛОГІВ МЕЛАТОНІНУ

14.03.05 фармакологія

Дисертації
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
заслужений професор НФаУ,
заслужений діяч науки і техніки України
Березнякова Алла Іллівна

Харків 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.. 5
ВСТУП.. 6
РОЗДІЛ 1. 14
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
1.1. Порушення метаболізму органів та систем при гіпоксії 14
1.2. Сучасне уявлення про фармакологічні властивості епіфізарного гормону мелатоніну і його структурних аналогів. 31
Висновки. 39
РОЗДІЛ 2. 40
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
РОЗДІЛ 3. 63
ПЕРВИННА ОЦІНКА ФАРМАКОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ СПІРОЦИКЛІЧНИХ ОКСОІНДОЛЬНИХ ПОХІДНИХ 2-АМІНО-4Н-ПІРАНУ ― СТРУКТУРНИХ АНАЛОГІВ МЕЛАТОНІНУ
3.1. Визначення гострої токсичності спіроциклічних оксоіндольних похідних 2-аміно-4Н-пірану структурних аналогів мелатоніну. 67
3.2. Первинна оцінка антигіпоксичної активності спіроциклічних оксоіндольних похідних 2-аміно-4Н-пірану структурних аналогів мелатоніну на моделі гострої гемічної гіпоксії 68
3.3. Первинна оцінка антиоксидантної активності спіроциклічних оксоіндольних похідних 2-аміно-4Н-пірану структурних аналогів мелатоніну на моделі гострого тетрахлорметанового гепатиту. 71
3.4. Первинна оцінка антиексудативної дії спіроциклічних оксоіндольних похідних 2-аміно-4Н-пірану структурних аналогів мелатоніну на моделі карагенінового набряку у мишей. 74
Висновки. 76

РОЗДІЛ 4. 79
ВИВЧЕННЯ МОЖЛИВОЇ ЗАГАЛЬНОТОКСИЧНОЇ ДІЇ
СПІРАЗИДОЛУ В ХРОНІЧНОМУ ЕКСПЕРИМЕНТІ
4.1. Визначення гострої токсичності спіразидолу. 79
4.2. Розрахунок ефективної дози спіразидолу в умовах гострої гемічної гіпоксії 83
4.3. Вплив спіразидолу на загальний стан та масу тварин. 85
4.4. Вплив спіразидолу на ЦНС.. 86
4.5. Вплив спіразидолу на показники периферичної крові 88
4.6. Вплив спіразидолу на стан серцево-судинної системи. 93
4.7. Вплив спіразидолу на обмінні функції печінки. 94
4.8. Вплив спіразидолу на функціональний стан нирок. 97
4.9. Вплив спіразидолу на підшлункову залозу. 100
4.10. Патоморфологічні дослідження внутрішніх органів. 101
Висновки. 102
РОЗДІЛ 5. 104
АНТИГІПОКСИЧНА ДІЯ СПІРАЗИДОЛУ НА РІЗНИХ ВИДАХ ГІПОКСІЙ
5.1. Ефективність спіразидолу на моделях гострої нормобаричної, гістотоксичної, гіпобаричної та гемічної гіпоксій. 104
Висновки. 106
РОЗДІЛ 6. 107
ВИЗНАЧЕННЯ АНТИРАДИКАЛЬНОЇ І АНТИОКИСНОЇ ДІЇ СПІРАЗИДОЛУ В ДОСЛІДАХ IN VITRO
Висновки. 115
РОЗДІЛ 7. 116
АНТИГІПОКСИЧНА І АНТИОКСИДАНТНА АКТИВНІСТЬ СПІРАЗИДОЛУ В ДОСЛІДАХ IN VIVO
7.1. Дослідження на на моделі гострого гепатиту, викликаного тетрахлорметаном.. 116
7. 2. Дослідження на тлі ізадринового міокардиту. 119
7.2.1. Вплив спіразидолу на скорочувальну функцію серця. 120
7.2.2. Стан метаболізму серцевого м’яза та активності ключових ферментів антиоксидантної системи щурів. 123
7.2.3. Електронно-мікроскопічне вивчення серцевого м’яза. 135
Висновки. 144
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ.. 146
ВИСНОВКИ.. 157
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 160

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ ― аденозиндифосфат
АлАТ ― аланінамінотрансфераза
АМФ ― аденозинмонофосфат
АОА ― антиокиснювальна активність
АОС ― антиоксидантна система
АРА ― антирадикальна активність
АсАТ ― аспартатамінотрансфераза
АТФ ― аденозинтрифосфат
БХЛ — біохемілюмінесценція
ВР — вільні радикали
ВРО ― вільно-радикальне окиснення
Г-6-ФДГ — глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа
ДК — дієнові кон’югати
ДФПГ — дифенілпікрилгідразин
ЕД50 — ефективна доза
EКГ — електрокардіограма
ЖЛП — жовткові ліпопротеїни
ІХС — ішемічна хвороба серця
ПОЛ — перекисне окиснення ліпідів
ПФШ — пентозофосфатний шлях
СОД — супероксиддисмутаза
ТБК-РП — тіобарбітурова кислота реактивні продукти
ТК — триєнові кон’югати
ССl4 ― тетрахлорметан
LD50 ― гостра токсичність

ВСТУП

Актуальність проблеми. За останні роки добре вивчені зміни, які відбуваються в різних системах організму при гіпоксії: чи то серцевого м’яза, чи то печінки. Так, при цій патології встановлено підвищення інтенсивності процесів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), утворення вільних радикалів (ВР) у мітохондріях, мембранах ендотеліальних клітин, унаслідок чого пошкоджуються мембранні структури та порушується робота іонних насосів [19, 43, 59, 168, 193]. Унаслідок порушення проникності мем

bibliography

ВИСНОВКИ

У роботі експериментально обгрунтована доцільність використання нового спіроциклічного оксоіндольного похідного 2-аміно-4Н-пірану структурного аналога мелатоніну як антигіпоксанта з антиоксидантними та антиексудативними властивостями.

1. Гостра токсичність 15 нових спіроциклічних оксоіндольних похідних 2-аміно-4Н-пірану структурних аналогів мелатоніну (внутрішньошлункове уведення білим мишам) коливається в межах від 650 мг/кг до 3750 мг/кг маси тіла тварин, що дозволяє, згідно із загальноприйнятими таблицями К. К. Сидорова, віднести сполуки до малотоксичних та відносно безпечних речовин. У результаті первинної оцінки встановлено, що нові спіроциклічні оксоіндольні похідні 2-аміно-4Н-пірану виявляють виражену антигіпоксичну, антиоксидантну і меншою мірою антиексудативну активність.
2. Встановлена залежність «структура активність» у ряду спіроциклічних оксоіндольних похідних 2-аміно-4Н-пірану, яка зумовлена природою, положенням замісника і структурою радикала. Так, уведення об’ємного N-бензильного замісника негативно позначається на виявленні антигіпоксичної активності, а наявність ціаногрупи (нітрильної) у молекулі оксоциклогексадієну (4Н-пірану), навпаки, приводить до підвищення антигіпоксичної дії. Певної залежності антиоксидантної активності від природи радикала не встановлено. Зміна структури шляхом уведення метильного радикала при атомі азоту оксоіндолінового циклу, а також поява об’ємного N-бензильного замісника інгібують протизапальну активність. Зміна нітрильної групи на карбетоксигрупу вдвічі зменшує протизапальний ефект.
3. На етапі скринінгу на білих мишах визначена найбільш активна та найменш токсична сполука (умовна назва «Спіразидол»). ЕД50 спіразидолу при внутрішньошлунковому уведенні щурам дорівнює 18,6 ± 1,7 мг/кг. LD50 спіразидолу при внутрішньоочеревинному уведенні мишам і щурам становить 1800 ± 48,2 мг/кг і 1583 ± 202,8 мг/кг відповідно. LD50 за умов внутрішньошлункового уведення перевищує 4500 мг/кг. У хронічному експерименті спіразидол, застосований внутрішньошлунково у дозах 18,6 мг/кг (ЕД50), 5 ЕД50 (93 мг/кг) і 10 ЕД50 (186 мг/кг) протягом 3 місяців, не чинив негативного впливу на масу тіла тварин, не змінював функціональний стан серцево-судинної системи, системи крові, обмінні функції печінки, стан нирок, підшлункової залози та не чинив негативного впливу на ЦНС.
4. Уперше визначено, що спіразидол у дозі 18,6 мг/кг при одноразовому профілактичному введенні за умов гемічної, гістотоксичної, нормобаричної та гіпобаричної гіпоксій (білі миші) вірогідно подовжує життя тварин у 1,97, 2,1, 2,5 та 3,28 рази відповідно і в цьому відношенні не поступається препарату порівняння «Мексидол». Це свідчить про наявність у сполуки антигіпоксичних властивостей. Широта терапевтичної дії спіразидолу вища за таку у мексидолу у 29,5 разів.
5. У дослідах in vitro встановлено, що складовими механізму антиоксидантної активності спіразидолу є наявність прямої і опосередкованої антирадикальної дії та протекторного впливу на ферментативний антиоксидантний захист. Спіразидол у дослідах in vitro на 56% інгібує перетворення адреналіну на адренохром, не поступаючись препарату порівняння відновленому глутатіону, на 66% зменшує рівень ТБК-активних продуктів у модельній системі ліпопротеїнів яєчного жовтка; на моделі взаємодії із стабільним радикалом дифенілпікрилгідразину перевершує антирадикальну активність мексидолу.
6. На тлі тетрахлорметанового гепатиту спіразидол покращує активність антиоксидантної системи, про що свідчить зниження у білих щурів, як у гомогенаті печінки, так і у сироватці крові, вмісту ТБК-реактантів і дієнових кон’югатів у 2 рази відповідно, підвищення активності супероксиддисмутази і рівня відновленого глутатіону, зниження активності ферментів цитолізу аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази. Спіразидол позитивно впливає на показник масового коефіцієнта печінки та подовжує тривалість життя щурів.
7. За умов ізадринового міокардиту профілактичне (18,6 мг/кг одноразово внутрішньошлунково за 2 год до початку експерименту) і лікувальне (18,6 мг/кг внутрішньошлунково щодоби протягом 4 діб) уведення спіразидолу стабілізує показники ПОЛ і антиоксидантну активність у міокарді: знижуються показники дієнових та триєнових кон’югатів як у гомогенатах серцевого м’яза, так і в сироватці крові; підвищується активність супероксиддисмутази, збільшується утилізація енергії макроергічного зв’язку міокардіальними клітинами, не викликаючи виснаження запасів макроергів (Σ АТФ + АДФ + АМФ підвищується на 35% у порівнянні з показниками у тварин без лікування); підвищується активність Са2+-залежної АТФ-ази, що в цілому покращує скоротливу функцію серцевого м’яза і запобігає загибелі тварин.
8. Спіразидол бере активну участь в анаеробному шляху гліколізу: знижує гліколіз, активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, фосфорилази, пригнічує накопичення молочної і піровиноградної кислот. Активацію пентозофосфатного шляху під дією спіразидолу слід розглядати як найважливіший компенсаторний механізм, який бере участь в адаптації міокарда до гіпоксії.

Результати експерименту на тлі ізадринового міокардиту підтверджені електронно-мікроскопічними дослідженнями.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Амосова Е. Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности / Е. Н. Амосова // Укр. кардіол. журн. 2000. № 4. С. 86-92.
2. Амосова Е. Н. Роль свободных радикалов в патогенезе ишемического повреждения миокарда / Е. Н. Амосова, Г. Б. Афонина, Е. В. Русин, А. В. Павлович // Укр. кардіол. журн. 1999. № 2. С. 121-126.
3. Анализ связи структура гепатозащитная активность производных индола / А. С. Кабанкин, Л. А. Радкевич, Л. И. Габриелян [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2005. Т. 39, № 4. С. 24-28.
4. Андриадзе Н. А. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении острого инфаркта миокарда / Н. А. Андриадзе, Г. В. Сукоян, Н. О. Отаришвили // Рос. мед. вести. 2001. № 2. С. 31-42.
5. Анисимов В. Н. Влияние мелатонина и эпиталамина на активность системы антиоксидантной системы у крыс / В. Н. Анисимов, А. В. Арутюнян, В. Х. Хавинсон // Доклады РАН. 1997. С. 831-833.
6. Анисимов В. Н. Мелатонин и его место в современной медицине / В. Н. Анисимов // РМЖ. 2006. Т. 14, № 4. С. 269-273.
7. Антигипоксическое, антиоксидантное и антиишемическое действие новых производных этан-(этилен)-дикарбоновых кислот / А. И. Березнякова, Т. Л. Белякова, М. Е. Березнякова, Н. Н. Кононенко [и др.] // Человек и лекарство: IX Рос. нац. конгр., 8-12 апр. 2002 г. М., 2002. С. 580-581.
8. Антиексудативна і аналгетична активність похідних бурштинової та 2-карбоксифумаранілової кислот / Н. М. Кононенко, Т. Ю. Глазкова, М. Є. Березнякова [ и др.] // Одес. мед. журн. 2002. №5 (73). С. 14-16.
9. Антиишемическая эффективность триметазидина в комбинации с пропранолоном у больных со стабильной стенокардией напряжения / Е. В. Кокурина, Е. В. Бочкарева, В. И. Метелица, Е. К. Бутина // Кардиология. 2000. Т. 40, № 5. С. 10-14.
10. Антиокислювальна та антирадикальна активність амізону, ацетилсаліцилової кислоти та ортофену / Ю. І. Губський, Г. Г. Горюшко, Т. М. Курапова [та ін.] // Ліки. 1999. № 3-4. С. 55-59.
11. Антирадикальні та антиоксидантні властивості N-вмісних гетероциклів природного походження / Ю. І. Губський, О. В. Афанасенко, Н. В. Литвинова [та ін.] // Клінічна фармація. 2004. Т. 8, № 3. С. 56-59.
12. Антирадикальные и антиокислительные свойства нестероидных противовоспалительных средств производных пиридинкарбоновых кислот / Ю. И. Губский, А. Г. Горюшко, И. Е. Вистунова, Т. Н. Курапова [и др.] // Укр. биохим. журн. 1999. Т. 71, № 5. С. 85-89.
13. Арабовский В. В. Медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции сердца и повреждение миокарда при «кальциевом парадоксе» / В. В. Арабовский, Э. Дж. Крэгоу, А. А. Виноградов // Вопросы мед. химии. 1999. Т. 45, № 32. С. 238-245.
14. Арутюнян А. В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: Методические рекомендации / А. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. 104 с.
15. Арушанян Э. Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные свойства / Э. Б. Арушанян // РМЖ. 2005. Т. 13, № 26. С. 1755-1760.
16. Арушанян Э. Б. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина / Э. Б. Арушанян, Э. В. Бейер // Эксперим. и клин. фармакология 2002. Т. 65, № 5. С. 7380.
17. Архипенко Ю. В. Патофизиологические аспекты новых форм адаптации к гипоксии / Ю.В. Архипенко, Т. Г. Сазонтова // Клін. та експерим. патологія. 2004. Т III, № 2. С. 94.
18. Барташевич Б. И. Оценка достаточности оксигенации миокарда у больных инфарктом миокарда / Б. И. Барташевич // Бюл. гипербар. биологии и медицины. 2001. Т. 9, № 1/4. С. 32-35.
19. Беленичев И. Ф. Антиоксидантная система защиты организма / И. Ф. Беленичев, Ю. И. Губский, Е. Л. Левицкий // Совр. проблемы токсикологии. 2009. № 3. C. 24-35.
20. Беленков Ю. Н. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 432.
21. Берхин Е. Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек / Е. Б. Берхин // Хим.-фарм. журн. 1977. Т. 11, № 5. С. 3-11.
22. Биленко М. В. Применение антиоксидантов и антигипоксантов для снижения окисления ЛНП под влиянием макрофагов и эндотелиальных клеток в условиях ишемии и реперфузии сосудистой стенки / М. В. Биленко, А. В. Хильченко, С. А. Павлова // Биомед. химия. 2003. Т. 49, вып. 6. С. 554-565.
23. Богуславский А. Ю. Вплив порушення синтезу NO на скорочувальну активність та кисневу вартість роботи скелетного м'яза собаки / А. Ю. Богуславский, В. Ф. Сагач // Клін. та експерим. патологія. 2004. Т IIІ, № 2. С. 82-83.
24. Бойцов С. А. Цитопротекторная терапия при воспалительных заболеваниях миокарда / С. А. Бойцов // Terra medica. Спец. випуск. 2003. С. 4-5.
25. Бровкович В. М. Влияние тотальной ишемии на Са+-транспортирующую активность саркоплазматического ретикулума миокарда крыс // Укр. биохим. журн. 1999. Т. 62, № 4. С. 72-76.
26. Быць Ю. В. Сравнительно-патофизиологические аспекти энерго- обеспечения сосудистой стенки / Ю. В. Быць, В. П. Пишак, А. В. Атаман. Киев-Черновцы : Прут, 1999. 330 с.
27. Важнича О. М. Антистресорна активність мексидолу і роль структурних компонентів препарату в її реалізації / О. М. Важнича // Клінічна фармація. 2001. Т. 5, № 2. С. 60-63.
28. Васильев К. Ю. Регуляторные эффекты серотонина и субстратов окисления митохондрий на систему энергопродукции // К. Ю. Васильев, В. А. Хазанов // Настоящее и будущее технологической медицини: Матер. Всерос. науч.- практ. конф., 3-4 окт. 2002 г. Ленинск-Кузнецкий, 2002. С. 324-325.
29. Взаимосвязь образования оксида азота с повреждениями кардиомиоцитов при региональной ишемии и реперфузии сердца крысы / А. А. Тимошин, О. В. Цкитишвили, Д. Ю. Дроботова, И. М. Студнева [и др]. Биофизика 2008. № 53 (4), С. 679-683.
30. Вивчення гепатопротекторної та антиоксидантної активності халконів на моделі токсичного ураження печінки / С. В. Місюрьова, І. А. Зупанец, В. М. Ковальов [та ін.] // Вісник фармації. 1999. № 2. С. 147-150.
31. Визначення антигіпоксичних властивостей олії насіння гарбуза в експериментах на щурах / Н. О. Горчакова, В. А. Туманов, І. С. Чекман [та ін.] // Фітотерапія. 2004. № 4. С. 7-9.
32. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и перекисное окисление липидов при остром стрессе / Т. А. Девяткина, Р. В. Луценко, Е. М. Важничая [и др.] // Вопросы мед. химии. 2000. Т. 46, № 2. С. 246-249.
33. Влияние тяжелой и умеренной гипобарической гипоксии на содержание Сu, Zn-супероксиддисмутазы в нейронах областей СА1 и СА3 гиппокампа крыс / С. А. Строев, Е. И. Тюлькова, Т. С. Глущенко [ и др.] // Морфология. 2006. Т. 129, № 2. С. 92.
34. Влияние цАМФ-зависимого фосфорилирования на активность Са-насоса саркоплазматического ретикулума миокарда при адаптации к физическим нагрузкам / М. И. Калинский, Н. Д. Рудницкая, Ю. И. Губкий, М. Д. Курский // Молекулярн. генетика и биофизика. 1999. № 14. С. 50-54.
35. Влияние экзогенного мелатонина на суточный ритм мелатонинобразующей функции эпифиза у людей пожилого возраста / О. В. Коркушко, В. Б. Шатило, А. В. Писарук [ и др.] // Журн. АМН України. 2004. № 10(2). С. 393-401.
36. Воронина Т. А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Т. А. Воронина, Р. У. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М: ЗАО «ИАА «Ремедиум», 2000. С. 153-158.
37. Вьюшина А. В. Изменения активности супероксиддисмутазы в сыворотке крови у крыс с разным типом поведенческой активности под влиянием постстрессорной депрессии / А. В. Вьюшина, О. Г. Семенова, А. В. Притворова. СПб. : [Б.и.]. 2005. С. 24.
38. Галенко-Ярошевский П. А. Очерки метаболической фармакологии / П. А. Галенко-Ярошевский, И. С. Чекман, Н. А. Горчакова. М. : Медицина, 2001. 250 с.
39. Гацура В. В. Фармакологическая коррекция єнергетического обмена ишемизированного миокарда / В. В. Гацура. М. : Антекс, 1993. С. 254-256.
40. Гипоксия, адаптация, патогенез, клиника: Рук. для врачей / [под общ. ред. Ю. Л. Шевченко]. СПб. : ЗЛБИ СПб., 2000. 384 с.
41. Гоженко А. І. Дисрегуляція як основа патофізіології гомеостазу / А. І. Гоженко // Клін. та експерим. патологія. 2004. Т III, № 2. С. 191-193.
42. Горчакова Н. А. Антиоксидантные средства, необходимая компонента комплексной фармакотерапии / Н. А. Горчакова, С. А. Олейник, Е. Г. Гаркавая // Фитотерапия в Украине. 2000. № 1. С. 7-12.
43. Губский Ю. И. Антиокислительная и антирадикальная активность антиоксидантов различных классов / Ю. И. Губский, Н. В. Литвинова, Э. В. Шнурко-Табакова // Клінічна фармація. 2007. № 4. С. 114-117.
44. Девяткина Т. А. Влияние мексидола на процессы гликолиза при остром стрессе / Т. А. Девяткина, Е. М. Важничная, Р. В. Луценко // Эксперим. и клин. фармакология 2004. Т. 67, № 4. С. 47-49.
45. Девяткина Т. А., Луценко Р. В., Важничая Е. М. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждениях печени // Эксперим. и клин. фармакология. 2003. № 3. С. 56-58.
46. Доклінічні дослідження лікарських засобів (метод. рек.) / за ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. К. : Авіценна, 2001. С. 74-97, 196-203, 272-283, 292-307.
47. Долгих В. Т. Механизмы повреждения и защиты сердца при острой смертельной кровопотере / В. Т. Долгих // Вестн. РАМН. 2002. № 8. С. 25-31.
48. Дорогой А. П. Мелатонін основний гормон передньої долі епіфізу (шишковидної залози). Біологічне і клінічне значення гормону в кардіологічній практиці / А. П. Дорогой // Укр. кардіол. журн. 2006. № 2. С. 96-102.
49. Дроговоз C. M. Експериментальне вивчення жовчогінної, холеспазмо-літичної, холелітіазної та гепатопротекторної активності нових лікарських засобів. Доклінічні дослідження лікарських засобів (метод. рек.) / С. М. Дроговоз, Ю. І. Губський, М. П. Скакун; за ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. К. : Авіценна, 2001. С. 334-351.
50. Дроговоз С. М. Експериментальне обгрунтування альтернативи вибору гепатопротекторів / С. М. Дроговоз, Т. В. Бородіна, Л. В. Деримедвідь // Ліки. 1998. № 5. С. 32-35.
51. Доклінічні дослідження лікарських засобів / С. М. Дроговоз, І. А. Зупанець, М. А. Мохорт, Л. В. Яковлєва [та ін.]; за ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. К. : Авіценна, 2001. С. 292-301.
52. Дьяченко В. Д. Новые подходы к синтез 4-алкил-6-амино-3-метил-(пропил, фенил)-5-циано-2Н,4Н-пирано[2,3-с]пиразолов / В. Д. Дьяченко, Э. Б. Русанов // ХГС. 2004. № 2. С. 270-281.
53. Експериментальне вивчення нових кардіотонічних засобів. Доклінічні дослідження лікарських засобів (метод. рек.) / І. С. Чекман, М. А. Мохорт, Н. О. Горчакова [та ін.]; за ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. К. : Авіценна, 2001. С. 223-251.
54. Експериментальне вивчення токсичної дії потенційних лікарських засобів. Доклінічні дослідження лікарських засобів (метод. рек.) / В. М. Коваленко, О. В. Стефанов, Ю. М. Максимов, І. М. Трахтенберг; за ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. К. : Авіценна, 2001. С. 74-97.
55. Заморський І. І. Інтенсивність перекисного окиснення ліпідів у дискретних структурах переднього мозку щурів при введенні мелатоніну і епіталаміну на фоні гострої гіпоксії / І. І. Заморський // Медична хімія. 2003. № 1. С. 28-31.
56. Зарубина И. В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов. СПб. : ООО «Издательство Н-Л», 2004. 368 с.
57. Золотухин С. Е. Оценка и значение индивидуальной реактивности, суточных, сезонных колебаний биоритмов, возраста, пола организма, силы и кратности механических воздействий в развитии и исходе шокового процесса / С. Е. 3олотухин, В. Н. Ельский, Ю. Я. Крюк // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1991. № 2. С. 34-38.
58. Зупанець І. А. Антигіпоксичний ефект глюкозаміну при гострих гіпоксичних станах організму мишей / І. А. 3упанець, С. І. Плющ, С. М. Дроговоз // Физиологический журнал. 1992. Т. 38, № 5. С. 88-90.
59. Іванченко Д. Г. Синтез та вивчення антиоксидантної активності 8-R-аміно-1-бензилтеобромінів / Д. Г. Іванченко, М. І. Романенко, К. В. Александрова [та ін.] // Вісник фармації. 2009. № 1(57). С. 3-7.
60. Иммуномодулирующее и антиоксидантное действие витаминов А и Е при воздушном и иммерсионном охлаждении / Б. С. Утешев, Н. А. Быстрова, И. Л. Бровкина, А. Р. Авакян // Эксперим. и клин. фармакология 2001. №1. С. 60-63.
61. Индукция синтеза нестина в клетках головного мозга крысы под влиянием ишемического повреждения / Д. Э. Коржевский, М. В. Ленцман, А. В. Гиляров [ и др.] // Морфология. 2007. Т. 131, № 1. С. 23-26.
62. Исследование содержания оксида азота в ткани миокарда крысы в условиях региональной ишемии / А. А. Тимошин, О. В. Цкитишвили, Д. Ю. Дроботова, А. Ф. Ванин [и др.] // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: тез. докл. 5-й нац. междунар. науч.-практ. конф., 18-22 сент. 2007 г. Смоленск, 2007. С. 189-191.
63. К методике определения среднесметрельных доз и концетрации химических веществ / Б. М. Штабский, М. И. Гжегоцкий, М. Р. Гжегоцкий, [и др.] // Гигиена и санитария. 1980. № 9-10. С. 49-51.
64. Камышников B. C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / В. С. Камышников. Минск : «Беларусь», 2002. 359 с.
65. Кардиопротекторы - клинико-фармакологические аспекты / И.С. Чекман, Н. А. Горчакова, С. Б. Французова, В. О. Минцер // Укр. мед. часопис. 2003. Т. 6, № 38. С. 18-25.
66. Клебанов Г. И. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г. И. Клебанов, И. В. Бабенкова, Ю. О. Теселкин // Лабораторное дело. 1988. № 5. С. 59-62.
67. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях / И. Н. Смирнова, Т. Н. Федорова, М. Н. Танашян, З. А. Суслина // Клиническая фармакология. 2006. № 1. С. 33-36.
68. Клінічні лабораторні методи дослідження / І. А. Зупанець, В. Ф. Москаленко, С. В. Місюрьова [та ін.]; за ред. І. А. Зупанця, В. Ф. Москаленка. 2-ге вид., перероб. і доп. Х.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2001. 178 с.
69. Козина Л. С. Антиоксидантное действие геропротекторных пептидных биорегуляторов: автореф. дис. на соискание учен. степени докт. биол. наук: спец. 14.00.53 «Геронтология и гериатрия» / Л. С. Козина. СПб., 2008. 47 с.
70. Комаров Ф. И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б. Ф. Коровкин, В. В. Меньшиков. М. : Элиста «Джангар», 2001. 216 с.
71. Кондрашова М. Н. Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биохимические аспекты) / М. Н. Кондрашова // Человек и лекарство: IX Рос. нац. конгр., 8-12 апр. 2002 г. М., 2002. С. 16-26.
72. Кондрашова М. Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии / М. Н. Кондрашова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: Изд-во АМН СССР, 1991. С. 51-66.
73. Коржевский Д. Э. Индукция синтеза нестина в клетках головного мозга крысы под влиянием ишемического повреждения / Д. Э. Коржевский, М. В. Ленцман, А. В. Гиляров [и др.] // Морфология. 2007. Т. 131, №1. С. 23-26.
74. Коркушко О. В. Микрососудистая ишемия миокарда современный взгляд на проблему / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // Укр. кардіол. журн. 2004. № 1. С. 64-71.
75. Коркушко О. В. Современные представлення о синдроме миокардиальной ишемии / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // Кровообіг та гемостаз. 2003. № 1. С. 8-17.
76. Костенко В. О. Механізми порушення окисних процесів у тканинах при надлишковому утворенні оксиду азоту з екзогенних попередників / В. О. Костенко, А. Г. Костенко, С. В. Денисенко // Клін. та експерим. патологія. 2004. Т IIІ, № 2. С. 202-204.
77. Кошля В. И. Динамика показателей кровообращения под влиянием периндоприла у больных хронической сердечной недостаточностью / В. И. Кошля, А. И. Токаренко, Е. В. Кошля // Запорож. мед. журн. 2008. № 1. С. 95-97.
78. Кравцова О. Ю. Биотрансформация мексидола (экспериментальные и клинические данные) / О. Ю. Кравцова, А. К. Сариев, В. П. Жердев // Фундаментальные проблеми фармакологии: Сбор. тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов. М., 2003. С. 271-272.
79. Курята А. В. Уровень активности β-адренорецепторов, состояние функции эндотелия и мембран эритроцитов у больных старших возрастных групп с сердечной недостаточнстью и их изменения под влиянием лечения / А. В. Курята, Е. В. Соя // Укр. кардіол. журнал. 2004. № 3. С. 60-65.
80. Лапач С. Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. К. : Морион, 2001. 320 с.
81. Лаповенко И. И. Коррекция гипоксического синдрома при апластической анемии с помощью антиоксидантного комплекса / И. И. Лаповенко, В. Ю. Бутылин, В. И. Федоров // Клін. та експерим. патологія. 2004. Т. III, № 2. 110 с.
82. Левитина Е. В. Патогенетическое обоснование применения мексидола в лечении гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей / Е. В. Левитина, А. Д. Петрушкина // Рос. педиатр. журн. 2001. № 6. С. 4-8.
83. Либов И. А. Необходимость и возможность расширения применения статинов в кардиологической практике / И. А. Либов, О. С. Гультикова, Т. Д. Милешникова // РМЖ. 2002. Т 10, № 10. С. 458-461.
84. Литвицкий П. Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока / П. Ф. Литвицкий // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2002. № 3. С. 2-11.
85. Лукьянова Л. Д. Антигипоксические средства метаболического типа и их защитные эффекты с учетом фенотипических особенностей организма / Лукьянова Л. Д. // Человек и лекарство: IX Рос. нац. конгр., 8-12 апр. 2002 г. М., 2002. 652 с.
86. Лукьянова Л. Д. Современные представлення о биоэнергетических механизмах адаптации к гипоксии / Л. Д. Лукьянова // Hyp. Med. J. 2002. Т 10. № 3-4. С. 30-43.
87. Лукьянова Л. Д. Современные проблемы гипоксии / Л. Д. Лукьянова // Вестн. РАМН. 2000. № 9. С. 3-11
88. Лукьянчук В. Д. Антиоксиданты: состояние и перспективы / В. Д. Лукьянчук, Л. В. Савченкова // Эксперим. и клин. фармакология. 1998. Т. 61, № 4. С. 72-79.
89. Маколкин В.И. Ишемическая дисфункция миокарда и пути ее коррекции / В. И. Маколкин // Ишемическая болезнь сердца. 2000. № 2. С. 2-5.
90. Малиновская Н. К. Мелатонин: вчера, сегодня, завтра / Н. К. Малиновская // Клиническая медицина. 2002. № 6. С. 71-73.
91. Малиновская Н. К. Основные представления о роли мелатонина в организме человека / Н. К. Малиновская, В. Н. Анисимов // Мелатонин в норме и патологии. М. : ИД Медпрактика, 2004. С. 72-84.
92. Маркель А.Л. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у крыс при проведении теста открытого поля / А. Л. Маркель, Р. А. Хусаинов // Журн. высш. нерв. деят. 1976. № 26 (2). С. 13141318.
93. Мартынов А. И. Метопролол: результаты контролируемых клинических исследований / А. И. Мартынов // Клин. фармакол. и терапия 2004. Т. 13, № 2. С. 48-52.
94. Маслов Л. Н. Роль КАТР-каналов в реализации кардиопротекторного действия агонистов мю-опиоидных рецепторов при острой ишемии и реперфузии изолированного сердца / Л. Н. Маслов, Т. В. Ласукова, Н. В. Соленкова // Эксперим. и клин. фармакология. 2001. Т. 64, № 5. С. 23-27.
95. Матвієнко А. В. Морфологічні дослідження на етапі доклінічного вивчення лікарських засобів. Доклінічні дослідження лікарських засобів (метод. рек.) / А. В. Матвієнко, Л. В. Степанова; за ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. К. : Авіценна, 2001. С. 196-203.
96. Машина С. Ю. Коррекция NO-зависимых сердечно-сосудистых нарушений с помошью адаптации к гипоксии / С. Ю. Машина, Б. В. Смирин, И. Ю. Малышев // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2001. № 1. С. 110-117.
97. Меерсон Ф. З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф. З. Меерсон. М.: Медицина, 1984. 269 с.
98. Мелатонин и сердечно-сосудистая система / Н. К. Малиновская, Ф. И. Комаров, С. И. Раппорт [ и др.] // Мелатонин в норме и патологии. М.: ИД Медпрактика, 2004. С. 85-102.
99. Меньщикова Е. Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е. Б. Меньщикова, Н. К. Зенков // Успехи совр. биологии. 1993. Т. 113. № 4. C. 442-453.
100. Меркульева Н. С. Кратковременная стимуляция мелькающим светом зрительной коры котят / Н. С. Меркульева, Ф. Н. Макаров // Колосовские чтения: мат. V Междунар. конф. по функц. нейроморфологии, 24 мая 2006 г. СПб., 2006. Т. 129, № 2. С. 61-62.
101. Моругова Т. В. Влияние лекарственных средств на свободнорадикальное окисление / Т. В. Моругова, Д. Н. Лазарева // Эксперим. и клин. фармакология. 2000. Т. 63, № 1. С. 71-75.
102. Мусаева Д. М., Иоврузова Ш. И. Влияние антиоксидантов на интенсивность процессов перекисного окисления липидов при хронической интоксикации // Фундаментальные проблемы фармакологии: Сб. тез. Рос. науч. общ. фармакологов 2003