ДОСЛІДЖЕННЯ СЕЧОГІННОЇ, НЕФРОПРОТЕКТОРНОЇ, ГІПОУРИКЕМІЧНОЇ ДІЇ ЯГЛИЦІ ЗВИЧАЙНОЇ (AEGOPODIUM PODAGRARIA L.) ЯК ОСНОВА ДЛЯ СТВОРЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
УДК 615.451.16:582.893:599.323.4:612.398.193:612.46]001.53

Товчига Ольга Володимирівна

ДОСЛІДЖЕННЯ СЕЧОГІННОЇ, НЕФРОПРОТЕКТОРНОЇ, ГІПОУРИКЕМІЧНОЇ ДІЇ ЯГЛИЦІ ЗВИЧАЙНОЇ (AEGOPODIUM PODAGRARIA L.) ЯК ОСНОВА ДЛЯ СТВОРЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Спеціальність 14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник: Штриголь Сергій Юрійович
доктор медичних наук, професор

Харків 2009 ЗМІСТ

ВСТУП

5

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ...

11

РОЗДІЛ 1. Біологічно активні речовини та препарати лікарських рослин світової флори з нефротропними й гіпоурикемічними властивостями (огляд літератури)..

11

1.1. Біологічно активні речовини та препарати рослинного походження з сечогінною та антидіуретичною дією.......

11

1.2. Біологічно активні речовини та препарати рослинного походження з нефропротекторною активністю....

20

1.3. Біологічно активні речовини та препарати рослинного походження, які впливають на обмін сечової кислоти.....

37

1.4. Перспективи використання яглиці звичайної для створення лікарських препаратів, що використовуються при захворюваннях нирок і порушеннях пуринового обміну.....

47

РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ..

51

Результати власних досліджень

РОЗДІЛ 3. Визначення гострої токсичності настойки та екстракту яглиці звичайної.....

61

РОЗДІЛ 4. Ренальні ефекти фармакологічних препаратів яглиці звичайної в інтактних тварин.....

63

4.1. Зміни видільної функції нирок під впливом екстракту яглиці..

63

4.2. Вплив настойки яглиці на стан видільної функції нирок...

71

4.3. Вплив екстракту та настойки яглиці на кровопостачання нирок......

76

РОЗДІЛ 5. Нефропротекторна дія екстракту яглиці звичайної у тварин із патологією нирок.......

79

5.1. Захисний ефект екстракту яглиці звичайної за умов етиленгліколевої інтоксикації....

79

5.2. Вплив екстракту яглиці звичайної на перебіг міоглобінуричної гострої ниркової недостатності.....

92

5.3. Нефропротекторна активність екстракту яглиці звичайної за умов ішемічної гострої ниркової недостатності......

104

5.4. Ренальні ефекти екстракту яглиці звичайної у тварин із гентаміциновою нефропатією......

118

РОЗДІЛ 6. Вплив фармакологічних препаратів яглиці звичайної на обмін сечової кислоти за умов експериментальної гіперурикемії......

128

РОЗДІЛ 7. Вплив фармакологічних препаратів яглиці звичайної на процес запалення та стійкість мембран in vitro.......

133

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ ДАНИХ.

139

ВИСНОВКИ.......

158

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ......

160

ДОДАТКИ..

199

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ артеріальна гіпертензія;
АДГ антидіуретичний гормон;
АПФ ангіотензинперетворюючий фермент;
АТ артеріальний тиск;
БАР біологічно активні речовини;
ВМС високомолекулярні сполуки;
ВФН видільна функція нирок;
ГНН гостра ниркова недостатність;
ЛПНГ - ліпопротеїди низької густини;
ЛР лікарська рослина;
МП модельна патологія;
НМС низькомолекулярні сполуки;
ПГ простагландини;
ПОЛ пероксидне окиснення ліпідів;
РААС ренін-ангіотензин-альдостеронова система;
ХНН хронічна ниркова недостатність;
ЦНС центральна нервова система;
ЦОГ циклооксигеназа;
ШКТ шлунково-кишковий тракт;
ШКФ швидкість клубочкової фільтрації;
NF-κB ядерний фактор транскрипції κB;
TGF трансформуючий фактор росту;
TNF фактор некрозу пухлин.

ВСТУП

Актуальність теми. Лікарські препарати, які виявляють нефропротекторну, діуретичну, урикозуричну, гіпоурикемічну дію, застосовуються при численних захворюваннях сечовидільної та серцево-судинної систем, порушеннях обміну речовин.
На хронічні захворювання нирок у світі страждають більш ніж 50 мільйонів пацієнтів [288]. Гломерулонефрит, АГ, ГНН мають тенденцію до хронізації, фіналом якої є падіння ШКФ та формування ХНН. Кількість хворих із термінальною ХНН, що потребують еферентної або замісної терапії гемодіалізу, перитонеального діалізу, трансплантації нирки які, до того ж, є високовартісними, складає від 10 до 2000 на 1 мільйон населення в різних країнах і невпинно зростає. Прогнозують дворазове збільшення чисельності хворих із ХНН кожні 7-10 років [30,36,272,288,343]. Хронічні хвороби нирок важливий фактор виникнення серцево-судинних захворювань та їх наслідків [30,153,288]. Отже, ХНН серйозна проблема для суспільства. Згідно з програмою ВООЗ та ООН «The Healthy People 2010», боротьба з хронічними захворюваннями нирок є одним із пріоритетних напрямків розвитку системи охорони здоров’я [343].
Все частіше виникає проблема корекції нефротоксичної дії лікарських засобів, несприятливих факторів довкілля [11,29,30,80,106]. В 2008 р. значний резонанс викликало масове ураження нирок у дітей в Китаї, спричинене меламіном складником молочної суміші [140].
Таким чином, існує потреба в лікарських препаратах нефропротекторної дії. Вони не є окремою, чітко окресленою фармакологічною групою. За різними механізмами такі засоби сповільнюють падіння ниркових функцій, тобто дозволяють поліпшити прогноз при ХНН, або зменшити вплив нефротоксичних факторів. Проте асортимент цих лікарських препаратів на сьогодні є обмеженим, вони використовуються недостатньо широко й навіть відсутні в стандарті лікування ГНН [36]. Зростає інтерес до рослинних нефропротекторів, які, згідно з усталеними поглядами, відрізняються багатогранною дією та високим ступенем безпечності [11,14,30,74,334,361]. Однак, незалежно від джерела отримання лікарського препарату, його ефективність і безпечність мають бути суворо доведені. Кількість фітопрепаратів, які відповідають цим вимогам, на теперішній час незначна. Бракує даних щодо механізмів впливу рослинних засобів на функцію нирок, взаємозв’язків між особливостями хімічного складу та фармакологічною активністю.
Чисельність лікарських препаратів (як синтетичних, так і рослинних) із селективним впливом на обмін сечової кислоти, що, до речі, тісно пов’язаний із станом ВФН, також є недостатньою. Гіпоурикемічні засоби представлені лише алопуринолом, а урикозуричні засоби на вітчизняному фармацевтичному ринку взагалі відсутні [27]. Застосування цих препаратів необхідне при порушеннях пуринового обміну, зокрема подагрі. Поширеність подагри зростає кількість хворих у країнах Європи та Північної Америки становить 1% населення. Це захворювання характеризується хронічним перебігом та суттєвим впливом на якість життя [59,240,258,281]. Зверх того, все більшого розповсюдження в сучасному світі набуває так звана «безсимптомна» гіперурикемія до 18% у деяких популяціях. Вона має велике значення не тільки у зв’язку з подагрою, оскільки залучена до патогенезу АГ та метаболічного синдрому «хвороб цивілізації» [59,224,225,250]. Підвищення рівня сечової кислоти в крові частий побічний ефект лікарських препаратів, наприклад тіазидових діуретиків, інозину, циклоспорину, протитуберкульозних та противірусних засобів [27,95,258]. Тому необхідність розширення асортименту гіпоурикемічних та урикозуричних засобів не викликає сумнівів.
В зазначених аспектах привертає увагу яглиця звичайна (Aegopodium podagraria L., російська назва сныть обыкновенная) лікарська рослина род. Селерові. Яглиця звичайна застосовується в народній медицині при хворобах нирок, ШКТ, порушеннях обміну речовин, як сечогінний засіб [49,67,77,291]. Латинська назва свідчить про давню історію використання рослини при подагрі. В сировині яглиці наявні різні групи БАР, серед яких фенольні сполуки (гідроксикоричні кислоти, їхні похідні, кумарини, флавоноїди), ефірна олія, мікро- та макроелементи. Тому в препаратів даної рослини можна очікувати широкий спектр біологічної активності, в т. ч. ренальні й метаболічні ефекти [4,4244,49,67,70,99,136,227]. Зростає інтерес фармакологів до яглиці звичайної досліджується протизапальна [292], антимікробна [91], дезінтоксикаційна, загальнозміцнювальна дія, можливість зменшувати токсичний вплив протипухлинних засобів [20]. Важлива перевага цієї рослини велика сировинна база [25,70]. Отже, фармакологічне вивчення яглиці звичайної з метою створення лікарських засобів є актуальним та перспективним.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету в рамках теми 0103 U 000478 «Фармакологічне дослідження біологічно активних речовин та лікарських засобів синтетичного та рослинного походження та їх застосування в медичній практиці».
Мета і завдання дослідження. Мета роботи виявлення закономірностей впливу фармакологічних препаратів яглиці звичайної на видільну функцію нирок та обмін сечової кислоти, встановлення їхньої порівняльної ефективності на різних за патогенезом моделях ураження нирок, а також з’ясування деяких механізмів дії та визначення гострої токсичності.
Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:
1. Визначити гостру токсичність фармакологічних препаратів яглиці звичайної (сухого екстракту, настойки).
2. Дослідити ренальні ефекти фармакологічних препаратів яглиці порівняно з відомими рослинними нефротропними засобами в інтактних тварин.
3. Провести скринінгове та подальше поглиблене дослідження нефропротекторної активності фармакологічних препаратів яглиці звичайної порівняно з відомими рослинними нефропротекторами на моделях первинно нефротоксичної (етиленгліколевої), міоглобінуричної, ішемічної ГНН та гентаміцинової нефропатії.
4. Встановити характер впливу фармакологічних препаратів яглиці звичайної на обмін сечової кислоти за умов моделі гіперурикемії.
5. Для уточнення можливих ланок механізму дії фармакологічних препаратів яглиці звичайної визначити їхній вплив на процеси запалення та ПОЛ, а також на стійкість мембран in vitro
Об’єкт дослідження пошук та створення лікарських засобів із рослинної сировини яглиці звичайної.
Предмет дослідження сечогінна, нефропротекторна, гіпоурикемічна активність фармакологічних препаратів яглиці звичайної.
Методи дослідження: фармакологічні (встановлення порівняльної ефективності досліджуваних препаратів на моделях етиленгліколевої, міоглобінуричної, ішемічної ГНН та гентаміцинової нефропатії, гіперури­кемії, спричиненої калію оксонатом, запалення, зумовленого карагеніном), токсикологічні (визначення гострої токсичності), фізіологічні (дослідження стану ВФН інтактних тварин в умовах водного навантаження та спонтанного діурезу, в т.ч. із визначенням показників обміну СК), біохімічні (показники ВФН, азотистого обміну, ПОЛ, модель осмотичного гемолізу in vitro), гістологічні (дослідження гістоструктури нирок, печінки, головного мозку), статистичні (параметричні та непараметричні, кореляційний аналіз).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено параметри гострої токсичності фармакологічних препаратів ЯЗ, охарактеризовано їхні нефротропні ефекти, проведено порівняльне дослідження нефропротекторної активності. Дана активність найбільш виражена в сухого екстракту надземної частини ЯЗ і виявляється на різних за патогенезом моделях ураження нирок. Вперше доведено урикозуричну, гіпоурикемічну, протизапальну дію препаратів ЯЗ. Наукову новизну роботи підтверджено двома патентами України на винахід № 76891 від 15.09.2006 та № 85892 від 10.03.2009 (додатки А, Б).
Практичне значення одержаних результатів. Експериментально встановлено, що сухий екстракт ЯЗ чинить виражену нефропротекторну активність на моделях етиленгліколевої, міоглобінуричної, ішемічної ГНН та гентаміцинової нефропатії, виявляє переваги перед хофітолом. Дана активність забезпечується нормалізацією парціальних функцій нирок та, меншою мірою, посиленням антиоксидантного захисту. Доведено, що фармакологічні препарати ЯЗ, насамперед настойка, виявляють гіпоурикемічну дію та чинять урикозуричний ефект, протидіють процесу запалення, що може бути основою протиподагричної дії. Планується впровадження засобу «Листя яглиці звичайної» у виробництво на ЗАТ «Ліктрави» (акт від 23.01.2009, додаток В). За результатами дисертаційної роботи видано інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я № 2022008, фрагменти роботи впроваджено в педагогічний процес кафедр експериментальної та клінічної фармакології з клінічною імунологією та алергологією Української медичної стоматологічної академії (акт впровадження від 01.03.2008, додаток Д), фармакології з медичною рецептурою Харківського державного медичного університету (акт впровадження від 25.02.2009, додаток Е), фармакогнозії та клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Національного фармацевтичного університету (акти впровадження від 02.03.2009 та 03.03.2009, додатки Ж, З).
Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто проведено інформаційно-патентний пошук, проаналізовано наукову літературу за темою дисертації, разом із науковим керівником визначені мета та завдання, обрані методи. Самостійно виконані усі серії експериментів (морфологічні дослідження проведено за допомоги начальника обласного Чернігівського патологоанатомічного бюро, головного патологоанатома управління охорони здоров'я обласної державної адміністрації В.О. Синиці). Разом із науковим керівником сформульовані висновки, написані оглядові статті.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації апробовані на Всеукраїнському науково-практичному семінарі «Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії» (м. Харків, 2004); VIНаціональному з’їзді фармацевтів України (м. Харків, 2005); III Національному з’їзді фармакологів України (м. Одеса, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні проблеми створення й удосконалення лікарських препаратів», присвяченій пам’яті проф. Г.П. Півненко (м. Харків, 2006); наукових конференціях студентів та молодих вчених НФаУ«Актуальні питання створення нових лікарських засобів» 2004, 2008, 2009 рр., засіданні регіонального відділення Асоціації фармакологів України (м. Харків, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 статей, з них 8 у профільних наукових журналах, рекомендованих ВАК України; 2 патенти України на винаходи, 1 інформаційний лист, 6 тез доповідей.
Об’єм та структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису об’єктів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, загальних висновків та переліку використаних джерел (378дже­рел, із яких 98 з кириличною графікою, 280 із латинською), 7 додатків. Робота викладена на 205 сторінках друкованого тексту, враховуючи 31 рисунок, 33 таблиці, 7 сторінок додатків

bibliography

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення важливої наукової задачі фармакології, яке полягає у доклінічному вивченні фармакологічних препаратів яглиці звичайної. Доведено сприятливий вплив даних препаратів на видільну функцію нирок, обмін сечової кислоти, процес запалення. Нефропротекторна активність екстракту яглиці звичайної проявляється на 4 моделях ураження нирок, що відрізняються за патогенезом. За вираженістю захисної дії екстракт не поступається хофітолу, а в більшості випадків і перевершує його. З огляду на доведену в експерименті ефективність, низьку токсичність та доступність рослинної сировини, створення лікарських препаратів нефрологічного та протиподагричного профілю на основі яглиці звичайної є перспективним.
1. Сухий екстракт надземної частини яглиці звичайної належить до практично нетоксичних (V клас токсичності, 5000<LD50<15000 мг/кг), а настойка надземної частини яглиці звичайної до відносно нешкідливих препаратів (VI клас токсичності, LD50>15000 мг/кг).
2. У інтактних тварин екстракт яглиці в дозі 1 г/кг посилює ШКФ та зберігає клубочково-канальцевий баланс. Екстракт в дозах 100 мг/кг та 1 г/кг збільшує салурез (більшою мірою екскрецію калію, вплив на виділення натрію залежить від дози та режиму функціонування нирки), чинить виражену гіпоазотемічну дію, яка не є дозозалежною.
3. Настойка яглиці в дозах 1 та 5 мл/кг чинить дозозалежну сечогінну (обумовлену пригніченням канальцевої реабсорбції) та урикозуричну дію в умовах спонтанного діурезу, виявляюючи переваги перед оліметином, а також зменшує вміст сечовини в крові. Вплив фармакологічних препаратів яглиці, особливо настойки, на ВФН частково обумовлений посиленням ниркового кровобігу. У гіпоазотемічній дії фармакологічних препаратів досліджуваної рослини беруть участь переважно екстраренальні механізми.
4. За результатами скринінгових досліджень на моделі етиленгліколевої інтоксикації найбільшу захисну активність за критерієм виживаності виявляє екстракт надземної частини яглиці звичайної в дозі 1 г/кг (виживаність 77,8%), який перевершує леспенефрил (0%) і корвітин (14,3%), не поступається хофітолу. Нефропротекторну активність екстракту яглиці підтверджено на моделях первинно нефротоксичної, міоглобінуричної, ішемічної ГНН та гентаміцинової нефропатії. Даний фітопрепарат в дозах 100 мг/кг та 1 г/кг збільшує виживаність тварин, забезпечує збереження концентраційної функції нирок, нормалізує їхню гістоструктуру, зменшує вираженість гіперазотемії та протеїнурії (дія в більшості випадків є дозозалежною). За вираженістю нефропротекторного ефекту екстракт не поступається хофітолу, а на моделі ішемічної ГНН значно перевершує його.
5. Настойка та екстракт яглиці звичайної співставимо з алопуринолом зменшують вираженість гіперурикемії, спричиненої в щурів калію оксонатом. Гіпоурикемічна дія настойки яглиці в дозі 1 мл/кг пов’язана із екстраренальними механізмами, а в дозі 5 мл/кг із впливом на ВФН (збільшенням ефективності ниркової екскреції сечової кислоти). В екстракту яглиці в дозі 1 г/кг наявні як екстраренальні, так і, меншою мірою, ниркові механізми гіпоурикемічної дії.
6. Фармакологічні препарати яглиці звичайної, особливо настойка в дозі 1 мл/кг, пригнічують розвиток карагенінового набряку в щурів. Протизапальна дія може долучатися до реалізації протиподагричної та нефропротекторної активності яглиці. Настойка яглиці також виявляє мембранопротекторний ефект на моделі осмотичного гемолізу.
7. Екстракт яглиці посилює антиоксидантний захист при ГНН, а саме активує ниркову каталазу в умовах етиленгліколевої ГНН та нормалізує вміст церулоплазміну в крові в умовах ішемічної ГНН. Проте вплив на процеси ПОЛ не є провідним механізмом нефропротекторної дії екстракту.
8. Створення нефропротекторних та протиподагричних лікарських препаратів на основі яглиці звичайної є перспективним.

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Абдельхак Шериф Фитохимическое изучение надземной части сныти обыкновенной / Абдельхак Шериф, О.В. Товчига, С.И. Степанова // Актуальні питання створення лікарських засобів : тез. доп міжвуз. студ. наук. конф., 13-14 квіт. 2004 р. Х., 2004. С. 48.
2. Абу Захер Кхалед Изучение биологической активности суммы катехинов илейкоантоцианидинов / Абу Захер Кхалед, Л.В. Деримедведь // Провизор. 2002. № 14. С. 3435.
3. Альтгаузен А.Я. Клиническая лабораторная диагностика / А.Я. Альтгаузен. М. : Медгиз, 1959. С. 116.
4. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений / В.А. Барабой. К. : Наук. думка, 1976. 260 с.
5. Берхин Е.Б. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена / Е.Б. Берхин, Ю.И. Иванов. Барнаул : Алтайское книжн. изд-во, 1972. 199 с.
6. Берхин Е.Б. Мочегонные средства / Е.Б. Берхин. М. : Медицина, 1967. 155 с.
7. Бранчевский Л.Л. Анализ механизмов экстренной регуляции гомеостатической функции почек : дис. д-ра мед. наук : 14.03.03 / Л.Л. Бранчевский. Куйбышев, 1980. 352 с.
8. Брюханов В.М. Влияние препаратов из листьев бадана на функцию почек в эксперименте / В.М. Брюханов, Л.М. Федосеева // Эксперим. и клин. фармакол. 1993. Т. 56, № 1. С. 3941.
9. Брюханов В.М. Влияние сбора лекарственных растений на течение экспериментальной почечной патологии / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, Е.М. Санаров // Нефрология. 2001. Т. 5, № 3. С. 94.
10.Вандер А. Физиология почек / А. Вандер. СПб. : Питер, 2000. 256 с.
11.Васильченко Е.А. Фитопрепараты для нефрологии: разработки ГНЦЛС и современные аспекты фармакотерапии заболеваний почек / Е.А. Васильченко // Фармаком. 1999. № 34. С. 7886.
12.Вдовиченко Ю.П. Перспективы применения Канефрона® H в акушерской практике / Ю.П. Вдовиченко // Здоров'я України. 2002. № 9. С. 45.
13.Вірогідний механізм мембраностабілізуючої дії сукцинату й малату / В.І. Малюк, Т.В. Рибальченко, І.В. Малюк та ін. // Фітотерапія. Часопис. 2005. № 2. С. 3843.
14.Вичкуткина Е.А. Создание фитосбора «Нефролен» с использованием рационального химико-фармакологического подхода: автореф. дис. ... на соискание учен. степени канд фарм. наук : спец. 15.00.02 "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", 14.00.25 "Фармакология, клиническая фармакология" / Е.А. Вичкуткина. Пермь, 2007. 27 с.
15.Влияние афобазола на содержание продуктов свободнорадикального окисления и активность каталазы в условиях ишемии головного мозга / И.В. Силкина, Т.А. Зенина, С.Б. Середенин, Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клин. фармакол. 2006. № 4. С. 4750.
16.Влияние изофлавоноидов на обмен кальция у крыс после овариэктомии / А.П. Левицкий, О.А. Макаренко, И.В. Ходаков и др. // Фармаком. 2006. № 3. С. 5456.
17.Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии / Б.Е. Вотчал. М. : Медицина, 1965. 414 с.
18.Георгиевский В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук. Новосибирск : Наука, 1990. 333 с.
19.Глушков С.И. Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия : автореф. дис. ... на соискание учен. степени д-ра мед. наук : спец. 14.00.20 "Токсикология", 03.00.04 "Биохимия" / С.И. Глушков. СПб, 2006. 44 с.
20.Гриднева Е.С. Микроскопическое исследование перспективных лекарственных растений флоры Сибири / Е.С. Гриднева, М.А. Ханина // Юбил. сборник научн. трудов, посв. 30-летию фарм. факультета Алтайского мед. университета, 5-7 октяб. 2005 г. Барнаул, 2005. С. 6672.
21.Гуляев В.Г. Влияние препаратов из леспедеци двуцветной на диурез, азотистый и липидный обмен у экспериментальных животных : автореф. дис. ... на соискание учен. степени канд фарм. наук : спец. 14.00.25 "Фармакология, клиническая фармакология" / В.Г. Гуляев. Владивосток, 1970. 19 с.
22.Гуляев В.Г. Гипоазотемическое и диуретическое действие леспефлана при острой почечной недостаточности / В.Г. Гуляев, Ю.И Иванов, С.Ф. Гуляева // Урология и нефрология. 1993. № 4. С. 3234.
23.Гуляев В.Г. Растительные флавоноиды препатата «Хофитол» и их влияние на некоторые стороны белкового, азотистого обмена и состояние тиолдисульфидной системы [Електронний ресурс] / В.Г. Гуляев, С.Ф. Лянцевич, П.В. Гуляев. Режим доступу: http://medi.ru/doc/181500.htm
24.Державна Фармакопея України / Державне п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». 1-е вид. Х. : РІРЕГ, 2001.
Доп. 1. 2004. С. 271273.
25.Діденко М.М. Визначення запасів лікарської сировини в умовах свіжої кленово-липової діброви Скрипаївського лісгоспу Мохначанського лісництва / М.М. Діденко, В.Л. Борисова, А.М. Салтиков // Наукові основи створення лікарських засобів : тез. доп міжвуз. студ. наук. конф., 14-15 квіт. 2005 р. Х., 2005. С. 70.
26.Диуретическое действие клеточных культур марены сердцелистной в эксперименте / Я.Ф. Зверев, О.В. Азарова, В.П. Булгаков и др. // Психо-фармакология и биологическая нефрология. 2007. Т. 7, № 7. С. 1-1703.
27.Довідник лікарських засобів / ред. В.Т. Чумак. К. : МОРІОН, 2007. 1216 с.
28.Доклінічні дослідження лікарських засобів : метод. рек. / ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанов. К. : Здоров’я, 2001. С. 292306.
29.Дудар І.О. Ренопротекція: що може лікар сьогодні ? / І.О. Дудар // Українська Медична Газета. 2006. № 2. С. 610.
30.Дударь И.А. Растительный препарат Хофитол в лечении пациентов с заболеваниями почек / И.А. Дударь // Doctor. 2001. № 6. С. 5456.
31.Експериментальний аналіз нефротоксичності препаратів гентаміцину різного виробництва / Ю.Ю. Лабузова, Н.Г. Аракелян, О.В. Товчига, С.Ю. Штриголь // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 16-17 квіт. 2008 р. Х., 2008. С. 205.
32.Жидоморов Н.Ю. Влияние фуросемида на внутрипочечную гемодинамику, выделительную функцию почек в зависимости от солевого режима / Н.Ю. Жидоморов, С.Ю. Штрыголь // Эксперим. и клин. фармакол. 2002. Т. 65, № 3. С. 2224.
33.Заморський І.І. Препарати кверцетину як перспективні засоби корекції гострої ниркової недостатності / І.І. Заморський, О.М. Горошко // Підготовка клінічних провізорів в Україні: досвід, проблеми та перспективи: матер. Всеукр. наук.-практ. конф, 3-4 жовт. 2007 р. Чернівці, 2007. С. 46.
34.Зосимов А.М. Дисертаційні помилки / А.М. Зосимов, В.П. Голік. Х. : ВД «ІНЖЕК», 2005. 215 с.
35.Зупанець І.А. Дослідження ефективності корвітину при нирковій недостатності у щурів / І.А. Зупанець, С.К. Шебеко, Д.С. Харченко // Клінічна фармація в Україні : матеріали VII Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 15-16 листоп. 2007 р. Х., 2007. С. 148149.
36.Іванов Д.Д. Гостра ниркова недостатність / Д.Д. Іванов // Therapia. 2008. №5 (26). С. 2224.
37.Иванов Ю.И. Обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах / Ю.И. Иванов, О.Н. Погорелюк. М. : Медицина, 1990. 217 с.
38.Исследование ренальных эффектов белково-полисахаридного комплекса из листьев сныти обыкновенной / О.О. Койро, О.В. Товчига, С.И. Степанова, С.Ю. Штрыголь // Клінічна фармація в Україні : матеріали VIII Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 6-7 листоп. 2008 р. Х., 2008. С. 66.
39.Канус И.И. Коррекция нарушений гипофизарно-надпочечниковой системы при экспериментальной ОПН / И.И. Канус // Здравоохранение Белоруссии. 1989. № 5. С. 3639.
40.Клінічна біохімія / О.П. Тимошенко, Л.М. Вороніна, В.М. Кравченко та ін.; за ред. О.П.Тимошенко. К. : ВД «Професіонал», 2005. 288 с.
41.Клінічний випадок масового отруєння сурогатом алкоголю (монометиловий ефір етиленгліколю) / О.В. Іващенко, В.М. Падалка, С.М. Недашківський та ін. // Ліки та життя : тез. доп. міжнар. медико-фармацевтичного конгресу, 21-24 лют. 2006 р. К., 2006. С. 78.
42.Ковальов В.М. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / В.М. Ковальов, О.І. Павлій, Т.І. Ісакова; за ред. проф. В.М. Ковальова. Х. : Прапор; вид-во НФАУ, 2000. 703 с.
43.Койро О.О. Вивчення мінерального складу листя та екстракту яглиці звичайної / О.О. Койро, С.І. Степанова, С.Ю. Штриголь // Мед. хімія. 2009. № 2. С. 116119.
44.Койро О.О. Кількісне визначення суми гідроксикоричних кислот у сировині яглиці звичайної / О.О. Койро, С.І. Степанова, С.Ю. Штрыголь // Журнал клінічної та лабораторної медицини. 2009. № 2. С. 1215.
45.Койро О.О. Макро- та мікроскопічне дослідження листків яглиці звичайної О.О. Койро, Т.М. Ґонтова, С.І. Степанова // Фітотерапія. Часопис. 2008. № 2. С. 6770.
46.Колб В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, В.С. Камышников. Минск : «Беларусь», 1982. 366 с.
47.Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М. : Высш. шк., 1990. 352 с.
48.Лебедев А.А. Фармакология почек / А.А. Лебедев. Самара : ИЦ «Книга», 2002. 103 с.
49.Лікарські рослини : енцикл. довід. / ред. А.М. Гродзинський. К. : Голов. ред. УРЕ, 1990. 544 с.
50.Лужников Б.А. Острые отравления: руководство для врачей / Б.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. М.: Медицина, 1989. 432 с.
51.Майзель (Михайлец) И.Б. Экспериментальное воспроизведение заболеваний органов мочеотделения / И.Б. Майзель (Михайлец) // Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований : ред. Н.В. Лазарев. Л. : Медгиз, 1954. С. 313325.
52.Машковский М. Д. Лекарственные средства : в 2 т. М. : Новая волна, 2003. Т. 1. 2003. 540 с. Т. 2. 2003. 608 с.
53.Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. дело. 1988. № 1. С. 1619.
54.Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / ред. проф. И.В. Саноцкий. М. : Медицина, 1970. С. 206.
55.Милованов Ю.С. Лечение почечной недостаточности / Ю.С. Милованов, А.Ю. Николаев. М. : МИА, 1999. 363 с.
56.Миші як об’єкт досліджень видільної функції нирок / С.Ю. Штриголь, О.В. Товчига, Н.Г. Аракелян та ін. // Клінічна фармація. 2008. № 3. С. 5660.
57.Надлежащая производственная практика лекарственных средств / ред. Н.А. Ляпунов и др. К. : МОРИОН, 1999. С. 508545.
58.Назаренко М.Е. Эффективность стандартизованного экстракта Ginkgo biloba (билобила) при почечной недостаточности в эксперименте : автореф. дис. ... на соискание учен. степени канд мед. наук : спец. 14.00.25 "Фармакология, клиническая фармакология" / М.Е. Назаренко. Курск, 2004. 20 с.
59.Насонова В.А. Современное учение о подагре / В.А. Насонова, В.Г. Барскова// Здоров’я України. 2005. № 20 (129). С. 66.
60.Нейропептиды регуляторы про- и антиоксидантного баланса и энергетического метаболизма при экспериментальной ишемии мозга / Н.З. Башун, Е.Ф. Радута, Ж.И. Балаш и др. // Лекарственные средства и биологически активные соединения : материалы междунар. конф., посвященной 40-летию НПЦ «Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси», 11-12 октября 2007 г. Гродно, 2007. С. 68.
61.Нефрологія / ред. Л.А. Пиріг. К. : Здоров’я, 1996. 278 с.
62.Носкова А.П. Влияние фуросемида и маннитола на выживаемость крыс при острой почечной недостаточности / А.П. Носкова // Фармакологическая регуляция функции почек : ред. А.А. Лебедев. Куйбышев, 1981. С. 4044.
63.Оспанова Т.С. Флавоноїдні препарати у патогенетичній терапії хронічного гломерулонефриту / Т.С. Оспанова, Ж.Д. Семидоцька, О.А. Халанський // Ліки. 1996. № 56. С. 1926.
64.Передерий В.Г. Роль диетического калия и препаратов калия в профилактике и лечении артериальной гипертензии и мозгового инсульта / В.Г. Передерий, Н.Н. Безюк // Здоров'я України. 2003. № 19. С. 2021.
65.Получение, анализ, исследование острой токсичности и ренальных эффектов настойки сныти обыкновенной (Aegopodium podagraria L.) / О.В. Товчига, С.Ю. Штрыголь, С.И. Степанова и др. // Запорожский мед. журн. 2005. № 1. С. 121124.
66.Практикум по биохимии / ред. С.Е. Северин, Г.А. Соловьева. М. : Изд-во МГУ, 1989. 509 с.
67.Практическая фитотерапия / Т.А. Виноградова, Б.Н. Гажев, В.М. Виноградов, В.К. Мартынов М. : ЭКСМО-Пресс; СПб. : Валери СПД, 2001. 640 с.
68.Применение леспенефрила в лечении и профилактике хронической почечной недостаточности / Н.А. Лопаткин, А.П. Данилков, В.В. Иващенко и др. // Московский мед. журн. 2001. № 2. С. 129132.
69.Применение Уролесана убеременных синфекцией мочевых путей / М.В. Макаренко, Д.А. Говсеев, В.Б. Панайтиди, И.Ю. Алауи // Репродуктивное здоровье женщины. 2002. № 1 (10). С. 2628.
70.Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование / отв. ред. П.Д. Соколов. Л. : «Наука», 357 с.
71.Ренальні ефекти алантоїну в мишей / О.В. Товчига, С.І. Степанова, С.Ю. Штриголь, Н.С. Чорна // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 17-18 трав. 2007 р. Х., 2007. С. 7980.
72.Садин А.В. Цереброваскулярные и ренальные эффекты церебролизина в зависимости от солевого режима / А.В. Садин, С.Ю. Штрыголь // Эксперим. и клин. фармакол. 2001. № 6. С. 3740.
73.Сезонная чувствительность почек крыс к урофиту / Е.А. Лукша, Л.Н. Новицкая, Т.А. Замощина и др. // Психофармакология и биологическая нефрология. 2007. Т. 7, № 7. С. 1-1774.
74.Сивак К.В. Фармакологическое изучение ряда растительных нефропротекторов: автореф. дис. ... на соискание учен. степени канд фарм. наук : спец. 14.00.25 "Фармакология, клиническая фармакология" / К.В. Сивак. СПб, 2007. 16 с.
75.Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии / ред. В.Н. Орехович. М. : Медицина, 1977. С. 6668.
76.Степанова С.И. Перспективы использования сухого экстракта сныти обыкновенной как источника биологически активных веществ / С.И. Степанова, С.Ю. Штрыголь, О.В. Товчига // Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії : матеріали Всеукр. наук.-практ. семінару, 26 листоп. 2004 р. Х., 2004. С. 426429.
77.Стогова Н. Сныть и бедренец против ста болезней / Н. Стогова. СПб.: Питер, 2006. 96 с.
78.Сумбаев В.В.Влияние некоторых антиоксидантов и кофеина на активность ксаниндегидрогеназы печени крысы in vitro / В.В. Сумбаев // Укр. біохім. журнал. 1999. Т. 71, № 3. С. 3943.
79.Сыров В.Н. Фармакотерапевтический эффект фитоэкдистероидов и неробола при токсическом поражении почек в эксперименте / В.Н. Сыров, З.А. Хушбактова // Эксперим. и клин. фармакол. 2001. № 4. С. 5658.
80.Таран О. Медикаментозні нефропатії / О. Таран, А. Таран // Ліки України. 2002. № 11. С. 911.
81.Тиктинский О.Л. Лечебное действие почечного чая и полевого хвоща при мочекислом диатезе / О.Л. Тиктинский, Ю.А. Баблумян // Урология и нефрология. 1983. № 1. С. 4750.
82.Товчига О.В. Вивчення гіпоурикемічних, урикозуричних та протизапальних властивостей препаратів Aegopodium podagraria L. / О.В. Товчига // Фармаком. 2008. № 2. С. 7782.
83.Товчига О.В. Влияние лекарственных растений на выделительную функцию почек / О.В. Товчига, С.Ю. Штрыголь // Эксперим. и клин. фармакол. 2009. № 3. С. 5059.
84.Товчига О.В. Дiуретичний ефект екстракту яглицi звичайної / О.В. Товчига, С.Ю. Штриголь, С.I. Степанова // Актуальні питання створення лікарських засобів : тез. доп. міжвуз. студ. наук. конф., 13-14 квіт. 2004 р. Х., 2004. С. 228.
85.Урбан А.С. Влияние экстракта бегонии краснолистной на показатели водно-электролитного и азотистого обмена в эксперименте / А.С. Урбан, А.С. Захаревский, Л.А. Мелентович // Вестн. Ивановской мед. акад. 1998. Т. 3. № 1. С. 5658.
86.Фитотерапия с основами клинической фармакологии / ред. В.Г. Кукес. М. : Медицина, 1999. 192 с.
87.Халматов Х.Х. Растения Узбекистана с диуретическим действием / Х.Х. Халматов. Ташкент: Медицина, 1979. 180 с.
88.Химико-фармакологические закономерности в действии растений семейства грушанковых / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, Е.М. Санаров и др. // Эксперим. и клин. фармакол. 1998. Т. 61, № 6. С. 5861.
89.Хофитол. Содержащиеся вещества: значение цинарина долгое время переоценивалось [Електронний ресурс] // Naturamed. 1995. № 7. Режим доступу до ресурсу : http://medi.ru/doc/181518.htm
90.Шейман Д.А. Патофизиология почки / Д.А. Шейман. М. : «Изд-во БИНОМ»; СПб. : «Невский диалект», 1999. 206 с.
91.Шиян С.М. Антимікробні властивості нової фітосубстанції із квітів сниті звичайної / С.М. Шиян, Л.Ф. Сілаєва // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, 16-17 квіт. 2008 р. Х., 2008. С. 229.
92.Штрыголь С.Ю. Анализ мочегонного действия суммы флавоноидов из листьев боярышника отогнуточашелистикового / С.Ю. Штрыголь, А.А. Титова // Актуальные проблемы фармакологии: тез. докл. науч. конф., посв. 50-летию Алтайского госуд. мед. университета, 16-17 сент. 2003 г. Барнаул, 2003. С.64.
93.Штрыголь С.Ю. Модуляция фармакологических эффектов при различных солевых режимах / С.Ю. Штрыголь. Х.: Ависта-ВЛТ, 2007. 360 с.
94.Штрыголь С.Ю. Острая почечная недостаточность: механизмы развития и экспериментальные модели / С.Ю. Штрыголь, Н.Г. Аракелян // Запорожский мед. журн. 2005. Т. 32, № 5. С. 150155.
95.Штрыголь С.Ю. Побочное действие диуретиков / С.Ю. Штрыголь // Провизор. 2003. № 19. С. 3033.
96.Штрыголь С.Ю. Сравнительное изучение противоотечной эффективности новой сользаменяющей смеси при экспериментальной недостаточности кровообращения : дис. канд. мед. наук : 14.00.25 / С.Ю. Штрыголь. Иваново, 1990. 165 с.
97.Экспрес-метод определения среднесмертельных доз химических веществ / Т.В. Пастушенко, Л.Б. Маруший, А.А. Жуков, Ю.А. Пилипенко // Гигиена и санитария. 1985. № 6. С. 4648.
98.Яковлєва Л.В. Дослідження механізму протизапальної дії нової вітчизняної мазі «Естан» на різних моделях гострого запалення / Л.В. Яковлєва, К.П. Бездітко // Клінічна фармація. 2008. №3. С. 3034.
99.A bioassay using Artemia salina for detecting phototoxicity of plant coumarins / T. Ojala, P. Vuorela, J. Kiviranta et al. // Planta Med. 1999. Vol. 65, № 8. P. 715718.
100. A novel antioxidant agent, astragalosides, prevents shock wave-induced renal oxidative injury in rabbits / X. Li, D. He, L. Zhang et al. // Urol. Res. 2006. Vol. 34, № 4. P. 277282.
101. Acteoside, a component of Stachys sieboldii MIQ, may be a promising antinephritic agent: effect of acteoside on crescentic-type anti-GBM nephritis in rats / K. Hayashi, T. Nagamatsu, M. Ito et al. // Jpn. J. Pharmacol. 1994. Vol. 65, № 2. P. 143151.
102. Acquired bartter-like syndrome associated with gentamicin administration / C.L. Chou, Y.H. Chen, T. Chau et al. // Am. J. Med. Sci. 2005. Vol. 329, № 3. P. 144149.
103. Administration of procyanidins from grape seeds reduces serum uric acid levels and decreases hepatic xanthine dehydrogenase/oxidase activities in oxonate-treated mice / Y. Wang, J. X. Zhu, L.D. Kong et al. // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2004. Vol. 94, № 5. P. 232237.
104. Aesculin possesses potent hypouricemic action in rodents but is devoid of xanthine oxidase/dehydrogenase inhibitory activity / L. Kong, J. Zhou, Y. Wen et al. // Planta Med. 2002. Vol. 68, № 2. Р. 175178.
105. Aged garlic extract attenuates gentamicin induced renal damage and oxidative stress in rats / P.D. Maldonado, D. Barrera, O.N. Medina-Campos et al. // Life Sci. 2003. Vol. 73, № 20. P. 25432556.
106. Ali B.H. Agents ameliorating or augmenting experimental gentamicin nephrotoxicity: some recent research / B.H. Ali // Food Chem. Toxicol. 2003. Vol. 41, № 11. P. 14471452.
107. Ali B.H. The effect of treatment with the medicinal plant Rhazya stricta decne on gentamicin nephrotoxicity in rats / B.H. Ali // Phytomedicine. 2002. Vol.