ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДОЦІЛЬНОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ СУСПЕНЗІЇ НАНОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМУ ЯК СОРБЦІЙНОГО ЗАСОБУ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Національний медичний університет імені. О.О. Богомольця
Кафедра фармакології та клінічної фармакології

На правах рукопису

НІЦАК Оксана Вікторівна

УДК 615. 22+615. 274:
616. 127092. 902:615. 33. 099

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДОЦІЛЬНОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ СУСПЕНЗІЇ НАНОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМУ ЯК СОРБЦІЙНОГО ЗАСОБУ

14. 03. 05 фармакологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук

Науковий керівник:
ЧЕКМАН Іван Сергійович,
членкореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор

Київ 2009

ЗМІСТ

ЗМІСТ

2

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. ПРЕПАРАТИ НАНОДИСПЕРСНОГО КРЕМНЕЗЕМУ ЯК ЗАСОБИ ЕФЕРЕНТНОЇ ТЕРАПІЇ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

12

1.1. Нанотехнології та нанопрепарати: застосування в медичній практиці

12

1.2. Методи еферентної терапії в клінічній практиці

16

1.3. Нанодисперсний кремнезем: фізикохімічні властивості

21

1.4. Лікарські засоби на основі нанодисперсного кремнезему в медичній практиці

25

1.5. Стабілізація водних суспензій нанодисперсного кремнезему

35

РОЗДІЛ 2. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

38

2.1. Обґрунтування вибраного напряму досліджень

38

2.2. Експериментальні тварини

39

2.3. Вивчення параметрів гострої токсичності

39

2.4. Моделювання патологічних станів

40

2.5. Біохімічні методи

41

2.6. Газохроматографічне визначення вищих жирних кислот

43

2.7. Визначення осмотичної резистентності еритроцитів

46

2.8. Фізикохімічні методи

46

2.9. Визначення імунологічних показників

47

2.10. Дослідження сорбційної активності кремнійвмісних сорбентів відносно мікроорганізмів

48

2.11. Статистичні методи

49

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ПРОВЕДЕНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

51

3.1. Вивчення фізикохімічних властивостей суспензії нанодисперсного кремнезему

51

3.1.1. Вплив полімерних сполук на реологічні властивості водної суспензії нанодисперсного кремнезему

51

3.1.2. Вплив полімерних сполук на адсорбційні властивості нанодисперсного кремнезему щодо білків

56

3.2. Антитоксичні властивості суспензії нанодисперсного кремнезему

63

3.2.1. Дослідження гострої токсичності суспензії нанодисперсного кремнезему

63

3.2.2. Вплив суспензії нанодисперсного кремнезему на гостру токсичність натрію фториду, натрію нітриту

65

3.2.3. Вплив суспензії нанодисперсного кремнезему на гостру токсичність протитуберкульозних препаратів

71

3.3. Дослідження гепатопротекторної дії суспензії нанодисперсного кремнезему при гострій інтоксикації етанолом та ізоніазидом

76

3.3.1. Вплив суспензії нанодисперсного кремнезему на біохімічні показники крові

76

3.3.2. Вплив суспензії нанодисперсного кремнезему на вміст жирних кислот в тканинах печінки та еритроцитах

80

3.3.3. Вплив суспензії нанодисперсного кремнезему на осмотичну резистентність еритроцитів

86

3.3.4. Вплив суспензії нанодисперсного кремнезему на імунологічні показники крові

90

3.4. Дослідження сорбційної активності дії суспензії нанодисперсного кремнезему відносно мікроорганізмів

94

АНАЛІЗ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

101

ВИСНОВКИ

115

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

117

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АВВМ активовані вуглеводневі матеріали
АлАТ аланінамінотарнсфераза
АсАТ аспартатамінотрансфераза
БСА бичачий сироватковий альбумін
ВДК високодисперсний кремнезем
ГП глутатіонпероксидаза
ГПТ глютамілтранспептидаза
КУО колонієутворюючі одиниці
ЛД50 доза, що спричиняє загибель 50% тварин
МПА - м´ясо-пептонний агар
МЦ метилцелюлоза
НАД нікотинаміддинуклеотид
НАДФ нікотинаміддинуклеотид фосфат
НАД-Н нікотинаміддинуклеотид відновлений
НСТ-тест тест з нітросинім тетразолієм
ПВП полівінілпіролідон
ПВС полівініловий спирт
ПЕО400 поліетиленоксид (М. м. = 400)
ПЕО1500 поліетиленоксид (М. м. = 1500)
ПЕО4000 поліетиленоксид (М. м. = 4000)
ПНЖК поліненасичені жирні кислоти
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
САЛ сироватковий альбумін людини
СКН сферичний карбонат насичений
ТГ тригліцериди
ФІ фагоцитарний індекс
ФЧ фагоцитарне число

ВСТУП
1.1. Актуальність теми. Нанотехнології (з грецької nanos карлик) нова галузь науки та виробництва, що розвивається з вибухоподібною швидкістю. Перші дослідження у сфері нанотехнологій дозволили закласти основу для принципово нових розробок у різних галузях народного господарства, в тому числі промисловості, біології, медицині, фармакології, фармації, генній інженерії, технологіях зв`язку та робототехніці. Це зумовлено тим, що мініатюризація забезпечує ефективне та краще функціонування механічних, хімічних і біологічних компонентів наноструктур. Результати проведених досліджень показали наявність у частинок з нанометричними розмірами інших властивостей порівняно з макрооб`єктами [176]. Вивчення цих унікальних характеристик дасть змогу розробити нові підходи і технології у медицині, лікознавстві, сільському господарстві та інших напрямках діяльності людини [118, 116].
Протягом останніх десятиліть у світі значно зросла кількість шкідливих факторів зовнішнього середовища, які виникли внаслідок недотримання світових екологічних стандартів при розробці та впровадженні промислових й аграрних технологій. До цього слід додати часом недоцільне та надмірне застосування лікарських препаратів (кількість яких постійно збільшується), паління, алкоголізм, наркоманію. Знешкодження більшості отруйних речовин, що надходять в організм, відбувається в печінці, тому очевидним і необхідним є створення ефективних засобів для виведення шкідливих і потенційно токсичних сполук з гепатопротекторними властивостями [79, 148, 200].
Методи еферентної терапії (від лат. effero виношу, виводжу), спрямовані на прискорену елімінацію з організму ксенобіотиків та шкідливих метаболітів, дедалі частіше застосовують у комплексному лікуванні хворих з різноманітними гострими та хронічними захворюваннями. Метод ентеросорбції ґрунтується на зв’язуванні токсичних речовин шляхом сорбції, іонного обміну або комплексоутворення при контакті ксенобіотиків із сорбентами синтетичними або природними препаратами різної будови, та їх виведенні з організму [98, 163, 181].
Інститутом хімії поверхні ім. О.О. Чуйка НАН України спільно з Вінницьким національним медичним університетом ім. М.І. Пирогова розроблено та впроваджено в медичну практику новий препарат сорбційнодетоксикаційної дії ентеросорбент „Силікс” на основі синтетичного аморфного нанодисперсного кремнезему. Завдяки великій активній поверхні (200400 м2/г ) та гідрофільним властивостям нанодисперсний кремнезем має високу адсорбційну активність стосовно води, білків, екзо та ендотоксинів, мікроорганізмів. Відсутність пор забезпечує швидкий перебіг процесів адсорбції. Цей препарат відзначається високою адсорбційною активністю щодо мікроорганізмів (до 1010 мікробних тіл на 1 г) та білків, у тому числі мікробних токсинів (300800 мг на 1 г). Водопоглинаюча здатність крізь напівпроникну мембрану сягає 500%. Нанодисперсний кремнезем активний при місцевому лікуванні гнійних ран та гнійносептичних вогнищ, а також застосовується при захворюваннях шлунковокишкового тракту [52, 69, 85].
Зважаючи на збільшення випадків ураження печінки при медикаментозній терапії та зловживанні алкоголем [111, 208, 248], є доцільним дослідження ефективності застосування ентеросорбентів, зокрема нанодисперсного кремнезему, для зменшення побічної дії лікарських засобів та підвищення результативності лікування. Даний препарат застосовують у вигляді водної суспензії, оскільки висока дисперсність порошку заважає точному дозуванню і зумовлює незручності у застосуванні, частинки нанодисперсного кремнезему можуть потрапити в дихальні шляхи та спричинити подразнення. Недоліком такої суспензії є низька седиментаційна стійкість, тому було запропоновано розробити стабілізовану водну суспензію нанодисперсного кремнезему, яка є більш універсальною та зручною при проведенні терапевтичних заходів.
1.2. Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах науководослідної тематики кафедри фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету МОЗ України імені О.О. Богомольця за темою "Вивчення ефективності метаболічних препаратів для корекції побічної дії протитуберкульозних лікарських засобів" (№ Держреєстрації 01106 U004555) та Інституту хімії поверхні ім. О.О. Чуйка НАН України за темою "Закономірності адсорбційної взаємодії та хімічних перетворень на поверхні дисперсних оксидів, суспензіях біоактивних молекул, полімерів, клітин та мікроорганізмів" (№ Держреєстрації 0103U006286).
1.3. Мета роботи. Експериментальне обгрунтування доцільності застосування стабілізованої водної суспензії нанодисперсного кремнезему в якості детоксикуючого засобу з гепатопротекторною дією.
1.4. Для досягнення мети вирішувалися такі завдання:
1. Визначити оптимальний стабілізатор для підвищення седиментаційної стійкості суспензії нанодисперсного кремнезему.
2. Дослідити сорбційні властивості отриманої суспензії нанодисперсного кремнезему, порівняно з вихідним препаратом „Силікс”.
3. Вивчити вплив суспензії нанодисперсного кремнезему на гостру токсичність препаратів різної хімічної структури та з різним механізмом дії: натрію фториду, натрію нітриту, протитуберкульозних лікарських засобів (ізоніазиду, піразинаміду, етамбутолу).
4. З´ясувати вплив суспензії нанодисперсного кремнезему на біохімічні показники і вміст жирних кислот у крові щурів у разі інтоксикації ізоніазидом та етиловим спиртом.
5. Встановити дію суспензії нанодисперсного кремнезему на імунологічні показники та осмотичну резистентність еритроцитів при інтоксикації ізоніазидом та етиловим спиртом.
6. Дослідити сорбційну активність суспензії нанодисперсного кремнезему щодо Staphilococcus aureus, Proteus vulgaris, Escherichia coli та Candida albicans.
1.5. Об’єкт дослідження. Токсичні пошкодження печінки, викликані ендогенними та екзогенними факторами.
1.6. Предмети дослідження. Седиментаційна стійкість та адсорбційна активність суспензії нанодисперсного кремнезему, антитоксична і гепатопротекторна дія суспензії нанодисперсного кремнезему при експериментальному алкогольному та медикаментозному гепатиті; сорбція мікроорганізмів.
1.7. Методи дослідження. Для розв’язання поставлених завдань були застосовані фармакологічні, біохімічні, фізикохімічні, імунологічні та статистичні методи дослідження.
1.8. Наукова новизна одержаних результатів. При виконанні дисертаційної роботи вперше:
1) розроблено та обґрунтовано склад водної суспензії нанодисперсного кремнезему, що містить 5% нанодисперсного кремнезему та 0,5% поліетиленоксиду ПЕО400;
2) встановлено захисний вплив суспензії нанодисперсного кремнезему при інтоксикації препаратами з різним механізмом дії: натрію фторидом, натрію нітритом, протитуберкульозними засобами (ізоніазидом, піразинамідом, етамбутолом);
3) з´ясовано, що суспензія нанодисперсного кремнезему запобігає змінам біохімічних показників при інтоксикації ізоніазидом та етиловим спиртом, зокрема сприяє нормалізації активності амінотрансфераз та вмісту білірубіну і жирних кислот; проведені імунологічні дослідження довели підвищення неспецифічного імунітету при застосуванні розробленої суспензії;
4) суспензія нанодисперсного кремнезему виявляє високу сорбційну активність щодо тесткультур мікроорганізмів (Staphilococcus aureus, Proteus vulgaris, Escherichia coli та Candida albicans).
1.9. Практичне значення одержаних результатів. У результаті проведених досліджень встановлено антитоксичну та гепатопротекторну активність суспензії нанодисперсного кремнезему, стабілізованої поліетиленоксидом (ПЕО400). Отримані експериментальні результати є частиною доклінічного дослідження суспензії нанодисперсного кремнезему. Одержано патенти України на корисну модель №30690 „Застосування препарату на основі високодисперсного кремнезему як антитоксину” (зареєстрований у Державному реєстрі патентів України 11 березня 2008 р.) і № 34589 „Спосіб корекції ліпідних порушень при патології печінки” (зареєстрований в Державному реєстрі патентів України 11 серпня 2008 р.)
1.10. Впровадження результатів досліджень. Окремі фрагменти дисертаційної роботи запроваджені у навчальний процес кафедри фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету імені О.О.Богомольця (протокол №37 від 18.06.2008 р.), кафедри фармакології Кримського державного медичного університету імені С.І. Георгієвського (протокол №35 від 28.08.2008 р.), кафедри клінічної фармації з курсами фармакології та клінічної фармакології ІваноФранківського державного медичного університету (протокол №37 від 18.06.2008 р.), кафедри фармакології з клінічною фармакологією Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (протокол №13 від 11.06.2008 р.), кафедри фармакології Луганського державного медичного університету (протокол №22 від 10.06.2008 р.), кафедри клінічної фармації та клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова (протокол №15 від 25.06.2008 р.), кафедри фармації Буковинського державного медичного університету (протокол №1 від 29.08.2008 р.). На основі здійснених доклінічних досліджень запропоновано рідку лікарську форму суспензію нанодисперсного кремнезему.
1.11. Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентноінформаційний пошук, проаналізовано наукову літературу за темою дисертації, визначено мету і завдання досліджень, опрацьовано моделі, самостійно здійснено експериментальні дослідження, статистичну обробку отриманих даних та оформлено їх у вигляді таблиць і рисунків, сформульовано висновки дисертації. Дослідження жирнокислотного складу ліпідів тканин печінки та еритроцитів, імунологічних показників, осмотичної резистентності еритроцитів здійснено за допомогою науководослідної групи хроматографії (завідувач лабораторії канд. біол. наук Т.С. Брюзгіна), лабораторії імунології (завідувач лабораторії доктор мед. наук, професор В.Г. Бордонос) та науководослідної групи патофізіології і експериментальної фармакології (старший науковий співробітник канд. біол. наук Л.І. Антоненко) Інституту проблем патології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. Визначення антимікробної активності проводилося в Інституті мікробіології імені Д.К. Заболотного НАН України. Дисертантка щиро вдячна всім за методичну та консультативну допомогу.
1.12. Апробація результатів дисертації. Результати роботи обговорені на засіданні кафедри фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.
Матеріали дисертаційної роботи доповідались на 60й Ювілейній науковопрактичній конференції студентів та молодих учених з міжнародною участю «Актуальні проблеми сучасної медицини» (2729 вересня 2006 р., м. Київ), ІІІ Національному з’їзді фармакологів України (1720 жовтня 2006 р., м. Одеса), VI International Congress of Medical Science (1013 may 2007, Sofia, Bulgaria), VII Всеукраїнській науковопрактичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (1516 листопада 2007 р., м. Харків), ІІ Міжнародній конференції «Актуальні проблеми біоінженерії, біоінформатики, телемедицини» (1517 листопада 2007 р., м. Київ), X Українській науковопрактичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (2223 квітня 2008 р., м. Київ), І (62) Міжнародному науковопрактичному конгресі студентів та молодих вчених «Актуальні проблеми сучасної медицини» (57 листопада 2008 р., м. Київ).
1.13. Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 22 праці, серед яких 4 у фахових наукових журналах, акредитованих ВАК України; отримано 2 деклараційні патенти.

bibliography

ВИСНОВКИ

У роботі проведене теоретичне узагальнення і запропоноване нове рішення наукової проблеми ефективного лікування отруєнь ксенобіотиками. Експериментально обгрунтовано доцільність застосування стабілізованої суспензії нанодисперсного кремнезему як детоксикуючого засобу з гепатопротекторною дією.
1. Експериментально обгрунтовано оптимальний склад суспензії, що містить (на 100 г препарату): нанодисперсний кремнезем 5 г; поліетиленоксид400 0,5 г; вода очищена до 100 мл.
2. Запропонована суспензія нанодисперсного кремнезему, стабілізована поліетиленоксидом ПЕО-400, за сорбційними властивостями не поступається вихідному препарату „Силікс” і є нетоксичною при внутрішньошлунковому введенні.
3. Суспензія нанодисперсного кремнезему знижує токсичність потенційно отруйних речовин: введення за 30 хв. до натрію нітриту в 1,86 та в 2,34 рази через 30 хв. після натрію нітриту; натрію фториду в 1,25 та 1,5 рази відповідно. Зменшувалась токсичність і протитуберкульозних препаратів: ізоніазиду в 1,26 за 30 хв. до введення і в 1,3 рази після введення; піразинаміду в 1,58 та 1,25 рази відповідно; етамбутолу в 1,43 та 1,25 рази відповідно.
4. Біохімічні дослідження свідчать, що ураження печінки щурів ізоніазидом та етиловим спиртом супроводжується підвищенням активності аланін-, аспартатамінотрансферази і лужної фосфатази, концентрації білірубіну та холестерину. Спостерігалися також зміни жирнокослотного складу ліпідів в гепатоцитах і еритроцитах за рахунок збільшення вмісту насичених жирних кислот та зниження суми поліненасичених жирних кислот. Суспензія нанодисперсного кремнезему при застосуванні після ізоніазиду та етанолу проявляє нормалізуючий ефект щодо біохімічних показників в сироватці крові та гепатоцитах.
5. У щурів з експериментальним алкогольним та медикаментозним гепатитом зменшується кількість фагоцитуючих клітин, що вказує на пригнічення неспецифічного імунітету. Спостерігається також збільшення проникності мембран еритроцитів на 24,5 та 23,4% відповідно. Суспензія нанодисперсного кремнезему сприяє зростанню кількості фагоцитуючих клітин та підвищенню їх активності. Мембраностабілізуючий ефект при введенні суспензії нанодисперсного кремнезему не спостерігався.
6. Суспензія нанодисперсного кремнезему має високу сорбційну активність стосовно тесткультур мікроорганізмів: P. vulgaris і C. albicans (90,7 та 99,7% відповідно), E. Coli (77,7%) та S. aureus (97,7%), що перевищує препарати порівняння силікс й ентеросгель.

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Адгезия патогенной микрофлоры на кремнийорганических сорбентах / А.В. Григорьев, В.А. Знаменский, В.М. Бондаренко [и др. ] // Сборник работ по применению препарата энтеросгель в медицине. — Ч. I. — М.,2002. — С.19 — 27.
2. Аксёнов В.А. Научная обоснованность применения эфферентных методов / В.А. Аксёнов // Терапевтический архив. — 1998. — № 12. — С. 66 — 70.
3. Андрух В.С. Силлард П в лечении аллергических заболеваний у детей / В.С. Андрух // Провізор. — 2000. — № 24. — С. 20 — 23.
4. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — № 6. — С. 4 — 9.
5. Бабак О.Я. Современные представления о лекарственно—индуцированном поражении печени / О.Я. Бабак // Здоров’я України. — 2007. — №20(1). — С. 34 — 36.
6. Базарнова М.А. Клінічна лабораторна діагностика. Практичні заняття з клінічної біохімії / М.А. Базарнова — Київ,1994. — 432 с.
7. Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Бертрама Г. Катцунга. — СПб: Бином — Невский Диалект, 1998. — 670 с.
8. Башкирова Ю.В. Экспериментальные и клинические аспекты применения энтеросорбции при хроническом токсическом гепатите / Ю.В. Башкирова // Бюллетень СО РАМН. — 2007. — Т. 124, №2. — С. 72 — 76.
9. Белоусов Е.Ю. Нанотехнология на пути продления жизненных процессов в организме / Е.Ю. Белоусов, Н.И. Оболенцев, А.Н. Белоусов // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 2005. — №3. — С. 5 — 7.
10. Беляева О.А. Применение энтеросорбента Энтеросгель в комплексной терапии различных заболеваний печени / О.А. Беляева, В.Г. Семенов // Мистецтво лікування. — 2005. — № 2. — С. 72 — 73.
11. Бондар С.А. Ентеросорбція в комплексному лікуванні хворих на багатоформну ексудативну еритему / С.А. Бондар, І.Н. Ляшенко, М.Б. Луцюк // Журн. дерматол. та венерол. — 2001. — № 4 (14). — С. 40 — 41.
12. Бондар С.А. Один з підходів комплексної реабілітації хворих на нейродерміт / С.А. Бондар, І.Н. Ляшенко, Т.І. Труніна // Укр. журн. дермат., венерол., космет. — 2003. — №3(10). — С. 21 — 23.
13. Бондарчук С.В. Експериментальне вивчення сорбції іонів заліза у присутності ентеросорбенту силікс / С.В. Бондарчук // Укр. журн. гематології та трансфузіології. — 2005. — №1(5). — С. 21 — 23.
14. Бондарчук О.И. Внутриполостное применение силикса для лечения гнойно—воспалительных процессов / О.И. Бондарчук // Клін. хірургія. — 2005. — №7 — С. 29 — 31.
15. Бондарчук О.І. Застосування препарату Силікс для надання допомоги постраждалим при надзвичайних ситуаціях / О.І. Бондарчук, К.В. Курищук // Надзвичайна ситуація. — 2005. — Т. 92, № 6. — С. 46 — 48.
16. Буеверов А.О. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктологии. — 2005. — Т. 15, № 5. — С. 4 — 9.
17. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова [и др.]. — Х. : Мегаполис, 2002. — 784 с.
18. Вивчення взаємодії серцево—судинних препаратів з високодисперсним кремнеземом / Л.П. Головкова, Н.Г. Стукалина, А.О. Светенцова [та ін.] // Ліки. — 2000. — №3 — 4. — С. 92 — 95.
19. Використання сорбентів в акушерсько—гінекологічній та хірургічній практиці / О.А. Андієць, В.В. Андієць, Л.В. Регаль [та ін.] // Клінічна та експериментальна патологія. — 2002. — Т. 1, №1. — С. 107 — 112.
20. Влияние энтеросорбции на показатели иммунологической реактивности и антитоксической резистентности у детей с пиелонефритом / О.И. Осадчая, И.В. Багдасарова, Б.С. Шейман [и др. ] // Нова медицина. — 2003. — № 3. — С. 68 — 69.
21. Выдыборец С.В. Синдром экзогенной метаболической интоксикации при железодефицитной анемии (ЖДА) и возможные пути его фармакологической коррекции / С.В. Выдыборец, С.Н. Гайдуков // Проблеми гематології і переливання крові. — 2002. — №1. — С. 16 — 17.
22. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. — М. : Миклош, 2007. — 602 с.
23. Гацький О.О. Вивчення гемолітичних властивостей високодисперсного кремнезему та його модифікованих форм in vitro / О.О. Гацький, І.І. Геращенко, М.Б. Луцюк // Вісник морфології. — 2004. — Т.10, №2. — С. 257 — 260.
24. Гепатопротекторні властивості полівітамінної композиції метаболічної дії за умов введення щурам ізоніазиду / Л.Г. Бережна, В.М. Коваленко, Г.М. Шаяхметова [та ін. ] // Медична хімія. — 2005. — Т. 7. — №3. — С. 61 — 64.
25. Герасимов И.Г. Кинетика реакции восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами крови человека / И.Г. Герасимов, О.А. Калуцкая // Цитология. — 2000. — Т. 42,№ 2. — С. 160 — 165.
26. Геращенко І.І. Кількісний опис взаємодії нанорозмірного кремнезему з еритроцитами / І.І. Геращенко, В.М. Гунько, О.О. Гацький // Медична хімія. — 2007. —Т. 9, № 2. — С. 99 — 102.
27. Геращенко І.І. Спосіб оцінки якості ентеросорбенту кремнеземового походження за показником активності адсорбції / І.І. Геращенко, А.Г. Піотровська, Т.М. Матвієнко // Фармацевтичний журнал. — 1995. — №3. — С. 72 — 74.
28. Геращенко І.І. Фізико — хімічне обгрунтування, розробка та вивчення нових лікарських засобів на основі високодисперсного кремнезему : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. фарм. наук: спец. "Фармацевтична хімія" / І.І. Геращенко — Х., 1997. — 40 с.
29. Геращенко И.И. Силикс — отечественный сорбент многоцелевого назначения / И.И. Геращенко // Провизор. — 2005. — №9. — С. 22 — 23.
30. Геращенко И.И. Сравнительное изучение сорбционной активности кремнеземсодержащих фаз различной природы по отношению к белку / И.И. Геращенко, Е.В. Тертышная, Н.Б. Луцюк // Укр. хим. журнал. — 1992. — Т. 58.,№6. — С. 460 — 462.
31. Гичка С.Г. Газохроматографический метод определения липидных показателей крови при ИБС / С.Г. Гичка, Т.С. Брюзгина, Г.М. Вретик // Укр. кард. журн. — 1998. — № 7 — 8. — С. 50 — 52.
32. Голубчиков М.В. Статистичний огляд захворюваності населення України на хвороби печінки та жовчовивідних шляхів / М.В. Голубчиков, Л.П. Головкова, Н.Г. Стукалина [та ін.] // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. — 2000. — №2. — С. 53 — 55.
33. Гордиенко С.М. Туберкульоз. Оценка ситуации / С.М. Гордиенко // Здоров`я України. — 2004. — №22. — С. 16—17.
34. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификация, диагностика и лечение / Н.Б. Губергриц — Донецк: ООО «Лебедь», 2002. — 164с.
35. Губський Ю.І. Моделювання процесів окислення ізоніазиду та інших протитуберкульозних засобів / Ю.І. Губський, Л.В. Гайова, Л.С. Бобкова // Мед. хімія. — 2004. — Т.6, №4. — С. 8—13.
36. Гула Н.М. Порушення ліпідних мембран як основа розвитку патологій та мішень для створення нових ліків / Н.М. Гула // Лікування та діагностика. — 1998. — №4 — С. 7 — 8.
37. Гундерманн К.Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов. / К.Й. Гундерманн // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2002. — № 2. — C. 45 — 48.
38. Гунько В.М. Влияние природы и состояния поверхности высокодисперсных оксидов кремния, алюминия и титана на их сорбционные свойства / В.М. Гунько // Теорет. эксперим. химия. — 2000. — №36. — С. 1 — 29.
39. Дашевський А.М. Науково—експериментальне обгрунтування створення іммобілізованих лікарських препаратів / А.М. Дашевський, В.Є. Буцька // Фармац. журн. — 1995. — N2. — С. 91 — 95.
40. Доклинические исследования лекарственных средств: [Метод. рекоменд.] / Под ред. А.В.Стефанов. — К: Авиценна, 2002. — 568 с.
41. Досвід застосування полісорбу для лікування гнійно—запального ураження і рани / В.О. Шапринський, О.І. Бондарчук, Т.А. Кадощук [та ін.] // Клін. хірургія. — 2002. — № 11 — 12. — С. 78 — 79.
42. Дослідження взаємодії еритроцитів з поверхнею ентеросорбенту «Силікс», модифікованою водорозчинними полімерами / Л.С. Андрійко, О.Л. Габчак, В.І. Зарко [та ін.] // Фармацевт. журн. — 2007. — № 1. — С. 83 — 87.
43. Доусон Р. Сравочник биохимика / Р. Досон, У. Елиот, К. Джонс. — М.:Мир,1991. — 554 с.
44. Ентеросорбент силікс: властивості та застосування в дерматології / Бондар С.А., Ляшенко І.Н., Луцюк М.Б. [та ін.] // Укр. журн. дермат., венер., космет. — 2004. — №3. — С. 40 — 44.
45. Епідеміологія туберкульозу у світі, сучасні підходи до організації протитуберкульозних заходів / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, В.Г. Матусевич [та ін.] // Укр. пульмон. журн. — 2003. — № 4. — С. 5 — 10.
46. Ершов Ю.А. Общая химия / Ю.А. Ершов. — [4—е изд. ] — М. : «Высшая школа», 2003. — 565 с.
47. Ефективність застосування ентеросорбенту Силард П в лікуванні синдрому діабетичної ступні ІІІ — ІV ступеня / В.О. Шідловський, І.І. Чонка, А.І. Прокопчук [та ін. ] // Галицький лікарський вісник. — 1999. — №3. — С. 46.
48. Засипка Л.Г. Проблеми забруднення овочевої продукції нітратами / Засипка Л.Г. // Проблеми харчування. — 2008. — № 3 — 4. — С. 62 — 63.
49. Зейтц Г.В. Алкогольная болезнь печени / Г.В. Зейтц // Рос. журн. гастроэнтер., гепат. и колопрокт. — 2001. — Т. 11, № 4. — С. 62 — 63.
50. Земсков В.С. Комплексное лечение острого деструктивного панкреатита / В.С. Земсков, И.А. Ковальская, Е.А. Крюгина // Врачебное дело. — 2000. — №1. — С. 65 — 68.
51. Змушко Е.И. Медикаментозные осложнения / Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров — СПб: Питер, 2001. — 448 с.
52. Іващенко О.В. Комплесне лікування хворих з гострими отруєннями з застосуванням нового ентеросорбенту силікс / О.В. Іващенко, В.Ф. Струк // Сучасні проблеми токсикології. — 2005. — №2. — С. 49 — 51.
53. Изменение реологических свойств и осмотический резистентности эритроцитов при активации свободно радикальных процессов / Е.В. Ройтман, И.И. Дементьева, О.А. Азизова [и др.] // Клин. лаб. диагностика. — 2003. — №3. — С. 42—43.
54. Інструкція по використанню. Силікс. Реєстр. № Р. 07. 02 /05110
55. Ильченко А.В. Иммобилизация некоторых алкалоидов на поверхности дисперсных кремнезёмов: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. хим. наук / А.В. Ильченко— К., 1992. — 20 с.
56. Интраплевральная сорбционная детоксикация в комплексе лечения острой деструктивной пневмонии у детей / Б.А. Кравчук, П.П. Сокур А.В. Макаров [и др.] // Клиническая хирургия. — 1993. — №2. — С. 39 — 42.
57. Калинин А.В. Алкогольная болезнь печени / А.В. Калинин // Фарматека. — 2005. — № 1. — С. 48 — 54.
58. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени / А.В. Калинин // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — № 4. — С. 8—14.
59. Каркищенко Н.Н. Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева. — Ростов—на—Дону: Феникс, 2001. — 383 с.
60. Клиническое применение препарата Энтеросгель у больных с патологией органов пищеварения : [метод. рекомендации для врачей] / Под ред. И. А. Маева, Ю. Н. Шевченко, А. Б. Петухова. — М. : МЗ РФ. — 2000. — 90 с.
61. Козинець Г.П. Модулююча дія аплікаційної сорбції на розвиток раневого процесу при опіках / Г.П. Козинець // Шпитальна хірургія. — 2000. — №4. — С. 75 — 79.
62. Козлов Р.С. Современные аспекты рациональной антибиотикотерапии / Р.С. Козлов // Здоров´я України. — 2007. — №11—12 — С. 47.
63. Колпакова Т.А. Влияние энтеросорбента СУМС—1 на фармакокинетику изониазида и перекисное окисление липидов у больных туберкулезом легких с лекарственным поражением печени / Т.А. Колпакова, М.А. Колпаков, Ю.В. Башкирова // Проблемы туберкулеза. — 2001. — № 3. — С. 34 — 36.
64. Коршак В.В. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений / В.В. Коршак, М.И. Штильман — М. : Наука, 2001 — 281 с.
65. Костроміна В.П. Профілактика небажаних реакцій під час лікування туберкульозу органів дихання у дітей / В.П. Костроміна // Здоров’я України. — 2008. — №4(1). — С. 62 — 63.
66. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: технология лекарственных форм — М.,2006. — 201 с.
67. Кремнеземы в медицине и биологии / Под ред. акад. НАН Украины А. А. Чуйко. — Киев — Ставрополь, 1993. — 260 с.
68. Курдиш И.К. Особенности взаимодействия микроорганизмов с высокодисперсным кремнезёмом / И.К. Курдиш, А.А. Чуйко // Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния. — К. : Наукова думка, 2003. — С. 153 — 167.
69. Курищук К.В. Ентеросорбент силікс, властивості та клінічне застосування. Інститут хімії поверхні НАН України / К.В. Курищук, О.О. Пентюк, В.К. Погорєлий. — К., 2003. — 21 с.
70. Лікування хворих на екзему та псоріаз з приєднанням в комплекс терапевтичних засобів ентеросорбенту силларду П / І.Н. Ляшенко, С.А. Бондар, Т.І. Труніна [та ін.] // Вісник Вісн. Вінницького держ. мед. ун—ту. — 1999. — № 3 (2). — С. 377 — 379.
71. Лопатин Н.А. Эфферентные методы в медицине / Н.А. Лопатин, Ю.М. Лопухин. — М. : Медицина, 1989. — 300 с.
72. Лопаткина Т.О. Лекарственные поражения печени / Т.О. Лопаткина, Е.П. Бурневич // Врач. — 2003. — №12. — С. 18 — 21.
73. Лось Г.Н. Комплексное лечение детей с функциональными заболеваниями пищеварительного тракта с применением препарата силикс / Г.Н. Лось // Современная педиатрия. — 2004. — №4(5). — С. 55 — 56.
74. Луцюк М.Б. Еферентна терапія при застосуванні силіксу в гастроентерології / М.Б. Луцюк // Здоров’я України. — 2005. — №5(114). — С. 28.
75. Луцюк Н.Б. Возможные механизмы терапевтического действия высокодисперсного кремнезема / Н.Б. Луцюк, А.А. Пентюк, А.А. Чуйко // Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния / К. : Наукова думка, 2003. — С. 361 — 371.
76. Ляшенко І.Н. Ентеросорбція в системі лікування хворих на кропив’янку / І.Н. Ляшенко, С.А. Бондар, С.К Псюк // І з’їзд алергологів України : матеріали наук. праць. — 2002. — С. 100.
77. Ляшенко І.Н. Функціональний стан імунної системи у хворих на герпетиформний дерматит Дюринга та їх лікування ентеросорбентом силлардом П і аглютеновою дієтою / І.Н. Ляшенко, С.А. Бондар, М.Б. Луцюк // Дерматовенер. космет. сексопат. — 2003. — № 1 — 4 (6). — С. 111 — 113.
78. Лысиков Ю. А. Применение сорбционных технологий в хирургической практике / Ю.А. Лысиков // Сборник работ по применению препарата энтеросгель в медицине. — Ч. I. — М.,2002. — С. 13 — 16.
79. Лысиков Ю. А. Технологии энтеросорбции при заболеваниях печени / Ю.А. Лысиков // Клинический отчет Института питания РАМН. — М., 2002. — 28 с.
80. Макуха Н.Т. Использование энтеросорбента силикс в лечении детей с крапивницей и атопическим дерматитом / Н.Т. Макуха, Я.В. Соколова // Современная педиатрия. — 2005. — №3(8). — С. 221 — 222.
81. Маркелов Д.А. Сравнительное изучение адсорбционной активности медицинских сорбентов // Д.А. Маркелов, О.В. Москалюк, І.І Геращенко / Хим.—фарм. журн. — Москва, 2008. — Т. 42, №7. — С. 30 — 33.
82. Машковский М.Д. Лекарственные средства : в 2 т. / М. Д. Машковский. — [14—е изд.] — Москва: ООО "Издательство Новая Волна", 2000. — 608 с.
83. Маянский А.Н. Механизм и диагностические возможности реакции восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами человека / А.Н. Маянский, Е.А. Пазюк, Т.П. Макарова // Казанский мед. журн. — 1981. — Т. 2, № 4. — С. 64 — 68.
84. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский — Новосибирск: Наука. — 1989. — 340 с.
85. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния (под ред.А.А.Чуйко). // К: Наукова думка.— 2003.— 416 С.
86. Мещишен І.Ф. Біохімічний довідник для медика / І.Ф. Мещишен, В.П. Пішак. — Чернівці: Медакадемія, 2003. — 124 с.
87. Минцер О.П. Метод обработки медицинской информации / О.П. Минцер, В.Н. Угаров, В.В. Власов // — К: Вища школа,1991. — 271с.
88. Митина Н.С. Адсорбция смесей неионогенных полимеров из водных растворов частицами аэросила / Н.С. Митина, А.А. Баран // Укр. хим. журн. — 1990. — Т. 56, № 6. — С. 578 — 582
89. Михайленко В.М. Канцерогени в харчових продуктах: звідки і що робити? / В.М. Михайленко; П.М. Михайленко // Здоров’я України. — 2007. — №20(1). — С. 34 — 36.
90. Мишин В.Ю. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуальных режимах химиотерапии. / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, В.Я. Гергерт. — М., 2004. —208 с.
91. Мороз А.С. Медична хімія / А.С. Мороз, Д.Д. Луцевич, Л.П. Яворська — Вінниця: Нова книга,2006. — 775 с.
92. Москалюк О.В. Клініко—фармакологічні властивості кремнієвих сполук / О.В. Москалюк, Л.І. Казак, І.С. Чекман // Вісн. Нац. мед. ун—ту, 2006. — №1. — С. 131 — 134.
93. Наносеребро: технологии получения, фармакологические свойства, показания к применению / И.С. Чекман, Б.А. Мовчан, М.И. Загородный [та ін.] // Мистецтво лікування. — 2008. — №6. — С. 26 — 28.
94. Нікітін І.О. Корекція ентеросгелем імунологічних зрушень в організмі дітей хворих на вірусний гепатит "А" / І.О. Нікітін, Л.І. Алексеенко, Л.А. Волянська // Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці : наук.—практ. конф., 3—5 лист. 1999. — Київ,1999. — С. 59.
95. Николаев В.Г. Метод гемокарбоперфузии в эксперименте и клинике / В.Г. Николаев — К. :Наукова думка,1984. — 360 с.
96. Палий И.Г. Применение детоксиканта Энтеросгель для лечения заболеваний органов желудочно—кишечного тракта (краткий обзор данных научных исследований) / И.Г. Палий, И.Г. Резниченко // Нова медицина. — 2004. — № 4. — С. 43 — 34.
97. Пайкуш В.А. Порівняльна характеристика кремнійвмісних ентеросорбентів при застосуванні у дітей з онкозахворюваннями / В.А.Пайкуш, Р.П.Козак, Г.С.Гаврилишин // Практична медицина. — 2004. — №4. — С. 43 — 45.
98. Палий И.Г. Роль энтеросорбции в лечении заболеваний печени / И.Г. палий // Здоров’я України. — 2009 — №10. — С. 65.
99. Пентюк А.А. Токсикологические исследования силикса / А.А. Пентюк, Н.Б. Луцюк // Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния / К. : Наукова думка, 2003. — С. 180 — 202.
100. Пентюк А.А. Применение силикса при атеросклерозе / А.А. Пентюк, Т.Л. Полеся // Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния. — К. : Наукова думка, 2003. — С. 273 — 297.
101. Пентюк О.О. СИЛІКС у комплексному лікуванні кишкових токсикозів у дітей першого року життя / О.О Пентюк, Л.В. Пипа, В.Р. Теньга // Здоров’я України.— 2005. — № 8 (117).— С.50.
102. Пентюк О.О. Порівняльне вивчення радіозахисної активності високодисперсного кремнезему та комбінованого препарату, створеного на його основі / О.О. Пентюк, М.Н. Якубовський // Фармацевтичний журнал. — 1996. — №3. — С. 70 — 72.
103. Перельман М.И. Лечение лекарственно—резистентного туберкулеза / М.И. Перельман, Г.Б. Соколова, С.Е. Борисов // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — Т. 48, №6. — С. 28 — 36.
104. Піскун Р.П. Вплив запального процесу на ферментні системи, що метаболізують ксенобіотики в печінці щурів / Р.П. Піскун, Г.П. Петровська, О.І. Смірнова // Український біохімічний журнал —2006. — Т. 2. — С .100—102.
105. Піскун Р.П. Про можливість корекції морфофункціональних змін печінки при експериментальному атеросклерозі / Р.П. Піскун, А.В. Білошицька // Вісник Вінницького національного медичного університету. — 2007. — № 11(2). — С. 796 — 798.
106. Піскун Р.П. Структурні зміни тонкого кишечника при токсичному ураженні фосфамідом та в умовах корекції високодисперсним кремнеземом / Р.П. Піскун // Здобутки клінічної та експериментальної медицини. — 2006. — № 2 (6). — С. 154 — 157.
107. Поглинальна активність засобів детоксикації відносно деяких основних протитуберкульозних препаратів / К.І. Бардахівська, Н.М. Гуріна, А.С. Шаламай [та ін.] // Український пульмонологічний журнал. — 2009. — № 2. — С. 72 — 74.
108. Показники здоров'я населення та використання ресурсів охорони здоров'я України за 2002 рік. Статист. довідник / під ред. А.В. Підаєва. — К., 2003. — 134 с.
109. Полеся Т.Л. Экспериментальные исследования гиполипидемического действия и безвредности энтеросорбента — полисорба: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. биол. наук / Т.Л. Полеся— М., 1992. — 23 с.
110. Полимеры в фармации / Под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. — М.: Медицина, 1985. — 256 с.
111. Полунина Т.Е. Лекарственные п