ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ ПОХІДНИХ ГЕРМАНІЄВИХ СОЛЕЙ ДИФОСФОНОВИХ КИСЛОТ З БІОЛІГАНДАМИ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ГОДОВАН Владлена Володимирівна

УДК 547.419.5:577.164.15:616.36

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ НОВИХ ПОХІДНИХ
ГЕРМАНІЄВИХ СОЛЕЙ ДИФОСФОНОВИХ КИСЛОТ
З БІОЛІГАНДАМИ

14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант чл.-кор. АМНУ, д. мед. наук, професор, з.д.н.т. України КРЕСЮН Валентин Йосипович

Одеса 2008

ЗМІСТ
стор.

Перелік умовних позначень, символів, одиниць, скорочень і термінів ...

7

ВСТУП ....

8

РОЗДІЛ 1. ОБГРУНТУВАННЯ ДОЦІЛЬНОСТІ СИНТЕЗУ І ФАРМАКОЛОГІЧНОГО ВИВЧЕННЯ ПОХІДНИХ ГЕРМАНІЄВИХ СОЛЕЙ ДИФОСФОНОВИХ КИСЛОТ З БІОЛІГАНДАМИ (огляд літератури) ...

15

1.1. Фармакологічна характеристика германійвмісних сполук

15

1.2. Дифосфонові кислоти та їхні похідні: фармакологічні властивості ....

32

1.3. Переваги створення лікарських засобів на основі комплексонів ...

38

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.....

49

2.1. Методики синтезу і вивчення фізико-хімічних властивостей похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів ...

49

2.2. Вивчення нешкідливості нових БАР ....

50

2.3. Оцінка специфічної фармакологічної активності синтезованих БАР .......

52

2.4. Біохімічні методи дослідження ......

63

2.5. Біофізичні методи дослідження .

72

2.6. Фармакокінетичні методи дослідження ....

72

2.7. Морфологічні методи дослідження ....

73

2.8. Статистичні методи дослідження ...

74

РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ ТА ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОКСІЕТИЛІДЕНДИФОСФОНАТОГЕРМАНАТІВ .....

75

3.1. Синтез і фізико-хімічні властивості нових похідних класу оксіетилідендифосфонатогерманатів ..

75

3.2. Вивчення нешкідливості оксіетилідендифосфонатогерманатів ..

81

3.2.1. Гостра токсичність нових БАР ..

81

3.2.2. Токсичність при повторних введеннях нових БАР ..

83

3.3. Загальні фармакологічні властивості нових БАР .

85

РОЗДІЛ 4. ВПЛИВ ПОХІДНИХ ОКСІЕТИЛІДЕНДИФОСФОНАТОГЕРМАНАТІВ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ .

91

4.1. Експериментальний аналіз вазодилататорної дії похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів

92

4.1.1. Вазодилататорна активність нових БАР in vitro ..

93

4.1.2. Вазодилататорна активність нових БАР in vivo ..

96

4.2. Експериментальне вивчення протиаритмічних властивостей похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів ...

99

4.2.1. Протиаритмічна активність нових БАР in vitro

100

4.2.2. Протиаритмічна активність нових БАР in vivo

112

4.3. Вплив МІГУ-6 на метаболізм міокарда при експериментальній міокардіодистрофії ...

117

4.3.1. Вплив МІГУ-6 на показники енергетичного обміну серцевого м’яза щурів при міокардіодистрофії ..

117

4.3.2. Тканинне дихання та окиснювальне фосфорилювання у мітохондріях серця тварин при міокардіодистрофії та застосуванні МІГУ-6 .

126

4.3.3. Вплив МІГУ-6 на активність АТФ-аз мітохондрій міокарда щурів при міокардіодистрофії .

133

ГЛАВА 5. ВИВЧЕННЯ МЕМБРАНОПРОТЕКТОРНОЇ АКТИВНОСТІ СИНТЕЗОВАНИХ БАР НА ТЛІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ГЕПАТИТУ .

143

5.1. Галактозаміновий гепатит як модель вивчення морфофункціональних порушень клітинних мембран ....

144

5.2. Вплив оксіетилідендифосфонатогерманатів на виживаність тварин на тлі введення галактозаміну порівняно з тетрахлорметаном .

164

5.3. Вплив нових БАР на активність маркерних ферментів печінки на тлі галактозамінового гепатиту ..

168

5.4. Порівняльна фармакологічна активність нових БАР та їх складових .

179

5.5. Морфологічна картина печінки щурів|пацюк| при галактозаміновому|гострий| гепатиті та його корекції новими БАР ...

186

5.6. Корекція ПОЛ при токсичному гепатиті похідними оксіетилідендифосфонатогерманатів

191

5.7. Вплив нових БАР на стан системи антиоксидантного захисту клітини при галактозаміновому гепатиті ..

200

5.7.1. Стан ферментативної складової АОС при експериментальному гепатиті на тлі корекції новими БАР .

201

5.7.2. Стан неферментативної складової АОС при експериментальному гепатиті на тлі застосування нових БАР..

208

5.8. Вплив похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів на фосфоліпідний склад мембран при токсичному ураженні печінки

220

5.8.1. Вплив нових БАР на фосфоліпідну компонента мембран еритроцитів при галактозаміновому гепатиті ..

221

5.8.2. Динаміка фосфоліпідної компоненти печінки при її токсичному ураженні та застосуванні нових БАР

243

РОЗДІЛ 6. ОСОБЛИВОСТІ ФАРМАКОКІНЕТИКИ СИНТЕЗОВАНИХ БАР, ВИЯВЛЕНІ НОВИМИ МЕТОДАМИ ПОЗАМОДЕЛЬНОГО АНАЛІЗУ ...........................................

268

6.1. Фармакокінетичний аналіз розподілу в організмі тварин похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів

269

6.1.1. Обґрунтування застосування нового підходу до визначення параметрів розподілу БАР між кров'ю, органами і тканинами організму .......

269

6.1.2. Позамодельний аналіз процесів розподілу нікогерму ..

273

6.1.3. Порівняльна кількісна оцінка тропності до тканин тварин похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів на підставі позамодельного аналізу їхньої фармакокінетики

281

6.1.4. Оцінка процесів зв’язування нових БАР в організмі тварин......

289

6.1.5. Аналіз фармакокінетики нових БАР, що грунтується на оцінці статистичних моментів їхнього розподілу в організмі тварин ....

294

6.1.6. Оцінка складності кінетичних моделей процесів розподілу похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів на підставі нового комбінованого підходу до позамодельного аналізу тканинної фармакокінетики ..

309

6.1.7. Розробка критеріїв тканинної доступності БАР та їхня оцінка у похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів

325

6.2. Вивчення процесів виведення з організму тварин нових БАР за допомогою нових методів позакамерного аналізу ..

346

6.2.1. Кінетика екскреції оксіетилідендифосфонатогерманатів при їхньому одноразовому введенні щурам .....

347

6.2.2. Розробка нового математичного апарату для визначення основних параметрів процесу виведення БАР.

350

6.2.2.1. Аналітична і графічна інтерпретація величини MRT процесу виділення БАР з екскреційного компартменту ........

352

6.2.2.2. Обґрунтування методів регресійного аналізу дослідних даних, які дозволяють обчислити величину кількості виведеної сполуки при нескінченній експозиції (В0-¥) ....

354

6.2.2.3. Обґрунтування методу регресійного аналізу дослідних даних, що дозволяє обчислювати величину MRT ..

356

6.2.3. Визначення параметрів екскреції похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів з використанням розроблених методів ....

358

6.3. Порівняльний аналіз фармакокінетичних параметрів похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів ...

366

РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ .

373

ВИСНОВКИ

398

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ..

402

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
AUC площа під фармакокінетичною кривою концентрації речовини
AUMC початковий момент кривої розподілу речовини
MRT середній час утримання речовини
VAR дисперсія концентрації ЛЗ в часі
Wai критерій тканинної доступності ЛЗ
АГ артеріальна гіпертензія
АДФ аденозиндифосфат
АКТ артеріальний кров’яний тиск
АЛТ аланінамінотрансфераза
АМФ аденозинмонофосфат
АН аденіловий пул
АНС універсальний флуоресцентний зонд, який несе від’ємний заряд
АОА антиоксидантна активність
АОС антиоксидантна система
АРЗ антирадикальний захист
АСТ аспартатамінотрансфераза
АТФ аденозинтрифосфат
БАР біологічно активні речовини
В0-¥ кількість виведеної БАР при нескінченній експозиції
ГГТ g-глутамілтрансфераза
ГМК гладком'язовй компонент
ДАТ діастоличний артеріальний тиск
ДК дієнові кон’югати
ЕКГ електрокардіограма
ІХС ішемічна хвороба серця
КА коефіцієнт Аткінсона
КР рівноважна константа розподілу ЛЗ
ЛЗ лікарський засіб
ЛФ лужна фосфотаза
ЛФХ лізофосфатидилхолін
МДА малоновий діальдегід
НА нікотинамід
НАД - нікотинамідаденіндинуклеотид
НК нікотинова кислота
ОЕДФ оксіетилідендифосфонова кислота
ПД потенціал дії
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
ПРЕ перекисна резистентність еритроцитів
САТ систолічний артеріальний тиск
СОД супероксиддисмутаза
СПА сумарна пероксидазна активність плазми
СФМ сфінгомієлін
ФЕА фосфатидилетаноламін
ФЗ флуоресцентні зонди
ФЛ фосфоліпіди
ФНА гідрофобний флуоресцентний зонд
ФС фосфатидилсерин
ФФК фосфатні кислоти
ФХ фосфатидилхолін
ХС холестерин
ЧСС частота серцевих скорочень

ВСТУП

Актуальність теми. Сучасні досягнення біології і медицини незаперечно свідчать про те, що одним із провідних патогенетичних механізмів розвитку цілого ряду захворювань є порушення морфофункціонального стану клітинних мембран [1-5]. З одного боку, це є детермінуючим фактором, а з другого наслідком тих змін, що виникають в організмі. Доведена універсальність механізмів пошкодження мембран при різних патологічних станах диктує нагальну необхідність пошуку і створення лікарських засобів (ЛЗ) з мембранопротекторною дією [4, 5].
Бурхливий розвиток германієорганічної хімії наприкінці ХХ і на початку ХХI століть, широке застосування сполук германію у промисловій індустрії та медицині стали поштовхом для вивчення властивостей цього металу не тільки як екологічно небезпечного чинника, але й як найважливішої ланки біогеоценозів [6-11]. Разом із тим, встановлено, що значна кількість германію міститься у соєвих бобах, часнику, пшениці, чаї тощо; чимало германію у ба­гатьох цілющих травах, таких як чага, алое, женьшень [12-14]. Доклінічні та клінічні випробування різних ор­ганічних і комплексних германійвмісних сполук показали, що вони позитивно впливають на організм, маючи різносторонні фармакодинамічні властивості, у тому числі протипухлинну, імуномодулюючу, противірусну, нейро-, кардіо-, гепатопротекторну, антигіпоксичну, детоксикаційну, мембра­нопротек­торну та ін. [11, 15-23]

bibliography

У дисертації наведено нове вирішення актуальної проблеми фармакології та медицини, яке полягає у теоретичному й експериментальному обґрунтуванні доцільності практичного застосування нового вітчизняного класу БАР в ряду похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів як безпечних і потенційно високоефективних мембранопротекторних лікарських засобів для спрямованої корекції морфофункціональних змін у клітинних мембранах у комплексному лікуванні хвороб серця, печінки.
1. Теоретично обгрунтовано і прицільно синтезовано новий ряд БАР — похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів із різними біолігандами: нікотиновою кислотою — нікогерм (МІГУ-4), її метаболітом нікотинамідом — гермамід (МІГУ-5) і елементом магнієм — гермакорд (МІГУ-6). Подано їхню фармакопейну характеристику.
2. Всі БАР є малотоксичними сполуками. При внутрішньоочеревинному введенні щурам ЛД50 становила для нікогерму — 339,0 мг/кг маси, гермаміду — 560,5, гермакорду — 373,0. Їхня нешкідливість також доведена за даними вивчення підгострої, субхронічної і хронічної токсичності, кумулятивних, місцевоподразнювальних і алергізуючих властивостей.
3. Вивчення вазодилататорної активності нових БАР in vitro показало, що тільки гермакорд чинив вірогідно виразний судинорозширювальний ефект (у середньому на 38,3±5,2 %, концентрація 10-4 М/л). Встановлено його ендотелійзалежну природу. Дослідження in vivo антигіпертензивної дії синтезованих сполук у гострому експерименті на нормотензивних тваринах і на моделі стійкої сольової артеріальної гіпертензії у щурів виявили їхню виразну активність, проте найбільший дилататорний ефект був притаманний гермакорду, при застосуванні якого гіпертензія практично не розвивалася.
4. У дослідах in vitro було доведено, що гермакорд також мав виразну антиаритмічну активність, основу якої становить властивість дозозалежно подовжувати потенціал дії за рахунок фази реполяризації (тривалість τ2), не впливаючи при цьому на деполяризацію міокарда. Оптимальна ефективність розвивається при концентраціях 10‑610‑5 М/л. Паралельно гермакорд впливав на пейсмейкерну активність, що приводило до нормалізації ритму скорочень. На моделі аконітинової аритмії було встановлено, що усі БАР відновлювали серцевий ритм у щурів, однак найефективнішу протиаритмічну дію мав гермакорд. Його профілактичне введення було удвічі ефективнішим, ніж лікувальне. При застосуванні гермакорду на тлі сольової дієти тривалість аритмій у тварин на 14-ту добу зменшувалась удвічі, а на 28-му — майже утричі, при цьому зовсім не наставала фібриляція шлуночків.
5. Вивчення профілактичного та лікувального впливу гермакорду дозами 1/10 і 1/20 ЛД50 на метаболізм міокарда на моделі ізадринової міокардіодистрофії з наступним 7-денним фізичним навантаженням показало, що він істотно запобігає пригніченню тканинного дихання, окиснювального фосфорилювання та їхнього спряження у мітохондріях серцевого м’яза щурів, що, в свою чергу, запобігає зменшенню синтезу макроергічних фосфатів, дискоординації активності мітохондріальних АТФ-аз і, зрештою, пошкодженню мембран мітохондрій кардіоміоцитів, що вказує на його високу фармакологічну активність як у профілактиці, так і в лікуванні міокардіодистрофії.
6. За даними флуоресцентного зондування мембран еритроцитів, вивчення їхньої фосфоліпідної компоненти, морфогістологічних досліджень печінки та виживаності тварин доведено, що галактозамінова модель ураження печінки призводить до менш виразних жорстких і незворотних негативних змін, ніж тетрахлорметанова, тому вона є найбільш адекватною для вивчення гепатопротекторних властивостей нових БАР і встановлення їхніх механізмів дії. Скринінгові дослідження обґрунтували оптимальний дозовий режим уведення сполук: за 7 діб до і 7 після застосування гепатотоксину дозою 1/20 ЛД50.
7. На тлі галактозамінового гепатиту профілактично-лікувальне введення синтезованих БАР виявило їх виразний гепатопротекторний ефект. Виживаність тварин досягала 100 %; сполуки запобігали або істотно зменшували активність ферментів цитолізу та холестазу, виразність морфогістохімічних змін печінки. Відновлення цих показників до рівня контролю відбувалось у 2-5 разів швидше, ніж у групі нелікованих тварин. Найбільш ефективним був нікогерм.
8. Порівняльне вивчення гепатозахисної активності складових компонентів (ОЕДФ, германію, НК, НА, магнію), відповідними еквімолярними до структури синтезованих сполук дозами, на тлі галактозамінового гепатиту продемонструвало, що хоча окремі компоненти, на основі яких синтезовані БАР, зменшували глибину виявів порушення активності маркерних ферментів печінки, однак вони значно не впливали на фармакологічну активність комплексних молекул оксіетилідендифосфонатогерманатів. Ці дані дозволили стверджувати, що фармакологічні ефекти синтезованих БАР пов’язані з дією усієї молекули.
9. Гепатопротекторний ефект синтезованих сполук на тлі токсичного гепатиту реалізувався за рахунок пригнічення пероксидації ліпідів, активації як ферментативної, так і неферментативної складових антирадикального захисту, запобігання збільшенню вмісту загального холестерину, зменшенню вмісту загальних фосфоліпідів, нормалізації коефіцієнта холестерин/фосфоліпіди в мембранах еритроцитів і гепатоцитів. Водночас вони істотно запобігали змінам співвідношення окремих фракцій фосфоліпідів (збільшенню вмісту важкоокиснюваних фракцій ЛФХ і СФМ та зменшенню вмісту легкоокиснюваних — ФХ, ФЕА, ФС, а також ФФК). Ці дані підтверджують, що синтезованим БАР притаманна виразна мембранопротекторна активність, за силою якої вони розташовуються таким чином: нікогерм > гермамід > гермакорд > гептрал.
10. У скринінгових дослідженнях на моделях «оцтових корчів», карагенінового і зимозанового асептичного запалення встановлено, що гермаміду і гермакорду притаманна аналгезуюча активність, а найбільш перспективними і потенційними протизапальними засобами є нікогерм і гермамід, що може бути корисним при лікуванні запальних захворювань, у тому числі печінки, серця.
11. Запропоновано нові методи позамодельного аналізу параметрів розподілу ліків у організмі та їхнього виведення, які дозволяють на мінімальній кіль­кості досліджуваних об’єктів вірогідно і точно провести узагальнюючу оцінку їхнього фармакокінетичного профілю. Було встановлено, що синтезовані БАР швидко надходять у системний кровотік, досить швидко обмінюються з кров’ю; для них характерна висока доступність до тканин організму, відсутність незворотного зв’язування у тканинах, повне виведення з організму протягом 5 діб тощо. Одержані дані позитивно характеризують їхні фармако- і токсикологічні властивості та демонструють, що фармакологічно активною є або сама молекула сполук, або їхні метаболіти. Фармакокінетичні властивості синтезованих БАР не тільки підтверджуються їхньою фармакологічною активністю, але й мають прогностичну значущість.
12. Результати досліджень з вивчення токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей нових похідних германієвих солей дифосфонових кислот із біолігандами дозволяють рекомендувати для клінічних випробувань гермакорд як потенційний кардіопротектор з антигіпертензивною і протиаритмічною активністю, а нікогерм — як ефективний і безпечний гепатопротекторний засіб.

1. Геннис Р.Б. Биомембраны. Молекулярная структура и функции.- М.: Мир, 1997. - 622 с.
2. Нарушение ультраструктуры митохондриального аппарата кардиомиоцитов крыс со спонтанной гипертензией (SHR) / Ю. В. Постнов, Л. Е. Бакеева, В. Г. Цыпленкова, А. Ю. Постнов // Кардіологія.- 2000.- № 1.-С. 66-63.
3. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и незапрограммированная смерть клетки // Соровский образовательный журнал.- 2000.- Т. 6, № 9.- С. 2-9.
4. Болдырев А.А. Матриксная функция биологических мембран // Соровский образовательный журнал.- 2001.- Т. 7, № 7.- С. 2-8.
5. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial Substrate Metabolism in the Normal and Failing Heart // Physiol. Rev.- 2005.- V. 85, N 3.- P. 1093-1129.
6. Germanium myopathy: clinical and experimental pathological studies / Higuchi I., Izumo S., Kuriyama M. et al. // Acta Neuropathol (Berl). -1989. -Vol.79, №3. -P.300-304.
7. Germanium poisoning: clinical symptoms and renal damage caused by long-term intake of germanium / Obara K., Saito T., Sato H. et al. // Jpn. J. Med. -1991. -Vol.30, №1. -P.67-72.
8. Wedeen R.P. Occupational and environmental renal disease // Semin Nephrol. -1997. -Vol.17, №1. -P.46-53.
9. Goodman S. Germanium the health and life enhancer. - N. Y.: Dell Publishing, 1998. 245 p.
10. Lukevics, E. Ignatovich L. 32Ge Biological Activity of Organogermanium Compounds / Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents.- John Wiley & Sons, Ltd, 2005. P. 279-295.
11. Automated 2D IR spectroscopy using a mid-IR pulse shaper and application of this technology to the human islet amyloid polypeptide / Shim S.H., Strasfeld D.B., Ling Y.L., Zanni M.T. // Proc Natl Acad Sci U S A. -2007. -Vol.6, №4. -P.155-161.
12. Asai K. Miracle Cure: Organic Germanium / Tokyo: Japan Publications, Inc. 1980. -47 p.
13. Биологическая активность соединений германия / Лукевиц Э.Я., Гар Т.К., Игнатович Л.М. и др.- Рига: Зинатне, 1990.- 191 с.
14. Massey P.B. Dietary supplements // Med Clin North Am. -2002. -Vol.86, №1. -P.127-47.
15. Hongo R. Clinical usage of the new hepatoprotector Securion: Review.- Masao Ohrishi Medical Information depatment, 1998.- 32 p.
16. Новые биологически активные вещества на основе германия / Кресюн В.И., Сейфуллина И.И., Волошенков Б.А., Годован В.В. // Праці наук. конф. Вчені України вітчизняній фармації”.- Харків, 2000.- С. 44.
17. Воронков M.Г., Нурбеков M.K., Расулов M.M. Гепатопротекторная активность 1-этоксилитрана и 1-изопропоксигерманата // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. -2002. -Vol.134, №4. -P.342-344.
18. Germanium oxide inhibits the transition from G2 to M phase of CHO cells / Chiu S.J., Lee M.Y., Chen H.W., et al. // Chem Biol Interact. -2002. -Vol. 141, №3. -P.211-28.
19. Germane facts about germanium sesquioxide: I. Chemistry and anticancer properties / Kaplan B.J., Parish W.W., Andrus G.M., et al. // J. Altern Complement Med. -2004. -Vol. 10, № 2. -P. 337-44.
20. Anti-inflammatory effect of germanium-concentrated yeast against paw oedema is related to the inhibition of arachidonic acid release and prostaglandin E production in RBL 2H3 cells / Lee J.H., Kim K.W., Yoon M.Y., et al. // Auton Autacoid Pharmacol. -2005. -Vol. 25, № 4. -P. 129-134.
21. Бабенко М.Н., Сейфуллина И.И., Ткаченко В.Н. Изучение возможных путей детоксикации при остром отравлении динитроортокрезолом и применении координационного соединения германия с никотинамидом // Одеський медичний журнал. - 2005. - №4 (90). - С. 18-20.
22. Внукова М.О. Фармакологічна корекція гепатотоксичності протитуберкульозних засобів координаційною сполукою германію з нікотинамідом // Військова медицина України. - 2007. - №1-2. - С. 41-47.
23. Скринінг і порівняльна оцінка ефективності засобів детоксикації серед координаційних сполук германію з біолігандами при синдромі тривалого розчавлювання / Лук’янчук В.Д., Сейфулліна І.Й., Рисухіна Н.В. та ін. // Одеський медичний журнал. - 2007.- №1. - С. 15-19.
24. Дятлова Н.М., Темкина В.Я., Попов К.И. Комплексоны и комплексонаты металлов.- М.: Химия, 1988.- 544 с.
25. Акбаров А.Б., Харитонов Ю.Я., Исламов М.Н. Бионеорганические аспекты особенностей взаимосвязи типа состав-строение-специфическая активность биокомплексов // Журн. неорган. химии.- 1993.- Т. 38, № 2.- С. 312-326.
26. Metal ion coordination of macromolecular bioligands / Burger K., Illes J., Gyurcsik B., et al. // Carbohydr Res. -2001. -Vol. 332, № 2. -P. 197-207.
27. Thiele D.J. Integrating trace element metabolism from the cell to the whole organism // J Nutr. -2003. -Vol.133, №5 Suppl 1. -P.1579S-80S.
28. Kelleher S.L., Lonnerdal B. Molecular regulation of milk trace mineral homeostasis // Mol Aspects Med. -2005. -Vol.26, №4-5. -P.328-39.
29. Фосфоросодержащие комплексоны / М. И. Кабачник, Н. М. Дятлова, -М.; Знание, 1989. -29с.
30. Сейфуллина И.И. Растворяющие и комплексообразующие функции органических кислот в направленном синтезе координационных соединений: Дис д-ра хим. наук.- Одесса, 1990.- 350 с.
31. Оксиэтилидендифосфоновая кислота и её применение // Кабачник М.И., Дятлова Н.М., Медведь Т. Е. и др. / Хим. прм.- 1995.- № 4.- С. 14-18.
32. Юрьева Э.А., Матковская Т.А. О биофосфонатах как о лекарственных соединениях (по материалам международного конгресса в Нидерландах, 2001) // Российский вестник перинаталогии и педиатрии.- 2001.-№ 3.-С. 59-60.
33. Константинова М.М. Новые поддерживающие средства (противорвотные, бифосфонаты, колониестимулирующие факторы) // Практическая онкология.- 2002.- Т. 3, № 4.- С. 309-319.
34. Bonnick S.L. Osteoporosis in men and women // Clin Cornerstone. -2006. -Vol.8, №1. -P.28-39.
35. Monoglycosyl, diglycosyl, and dinucleoside methylenediphosphonates: direct synthesis and antiviral activity / Grison C., Joliez S., De Clercq E., Coutrot P. // Carbohydr Res. -2006. -Vol. 341, № 9. -P. 1117-1129.
36. Glorieux F.H. Experience with bisphosphonates in osteogenesis imperfecta // Pediatrics. -2007. -Vol. 119, N 2.- S. 163-165.
37. Sunyecz J.A., Derman R. Update on the use of bisphosphonates in the management of postmenopausal osteoporosis by obstetricians-gynecologists // Obstet Gynecol Surv. -2007. -Vol.62, №6. -P.407-416.
38. Bone resorption and renal calcium reabsorption in renal cell carcinoma-bearing mice: the effects of bisphosphonate / Weissglas M., Lowik C., Schamhart D., et al. // B.J.U. Int. -2007. -Vol.99, №6. -P.1530-1533.
39. Кресюн В.И., Годован В.В., Кресюн Н.В. Гепатопротекторные свойства нового класса координационных соединений германия // Науковий вісник Ужгородського університету - серія "Медицина". - 1999. - Вып. 10. - С. 99-100.
40. van Voorst F., Vereyken I.J., de Kruijff B. The high affinity ATP binding site modulates the SecA-precursor interaction // FEBS Lett. -2000. -Vol. 486, №1. - P.57-62.
41. Мембраностабилизирующие препараты в детской терапевтической практике / Юрьева Э.А., Длин В.В., Османов И.М. и др. // Российский медицинский журнал.- 2001.- № 2.- С. 15-17.
42. Мегдятов Р.С., Решетняк В.К. Хоженко Е.В. Влияние ксидифона на патогенез невралгии тройничного нерва.- М., 2002.-142 с.
43. Головенко Н.Я. Физико-химическая фармакология.- Одесса: Астропринт, 2004.- 720 с.
44. Головенко Н.Я., Кравченко И.А. Биохимическая фармакология пролекарств.- Одесса: Экология, 2007.- 357 с.
45. Минделл Э. Как правильные витамины и минеральные вещества могут изменить вашу жизнь. Энциклопедия витаминов и питания: Пер. с англ. - М.: «Медицина и питание», ТЕХЛИТ, 2000. - С. 37-39, 83-85.
46. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии / Кукес В.Г., Ребров В.Г., Стародубцев А.К. и др. // Под ред. Тутельяна В.А. - М: Палея-М, 2001.- 560 с.
47. Guyton J.R. Niacin in cardiovascular prevention: mechanisms, efficacy, and safety // Curr Opin Lipidol. -2007. -Vol.18, №4. -P.415-420.
48. Nagalski A., Bryla J. Niacin in therapy // Postepy Hig Med Dosw (Online). -2007. -Vol. 61.- P. 288-302.
49. Review of Ge detectors for gamma spectroscopy / Alexiev D., Reinhard M.I., Mo L., Rosenfeld A.R., Smith M.L. // Australas Phys Eng Sci Med. -2002. -Vol. 25, № 3. -P.102-109.
50. Stein A. Materials science: germanium takes holey orders // Nature. -2006. -Vol.441, №7097. -P.1055-1056.
51. Zyubin A.S., Mebel A.M., Lin S.H. Optical Properties of Oxygen Vacancies in Germanium Oxides: Quantum Chemical Modeling of Photoexcitation and Photoluminescence // J. Phys. Chem. A. -2007. -Vol. 12, N 4.- P. 112-115.
52. Большая Советская Энциклопедия.- М.: Советская Энциклопедия, 1971.- Т.6. - С. 359-360.

54. Гар Т.К., Миронов В.Ф. Биологическая активность соединений германия: Обзор. инф. Сер. «Элементоорганические соединения и их применение».- М.: НИИТЭХИМ, 1982.- 25 с.
55. Burton J.D. Stable forms of methylated germanium in seawater // Nature.-1985.- V. 313, N 24.- P. 269-270.
56. Rinkevich B. Does germanium interact with radular morphogenesis and biomineralization in the limpet Lottia gigantea? // Comp. Biochem. Physiol., C.: Comp. Pharmacol. Toxicol.-1986.- V.83C, N 1.- P. 137-141.
57. Эльхонес Н.М., Аверьянова В.П., Маслов В.Н. Германий и его соединения. Области освоенного и возможного применения.- М.: ВИНИТИ, 1959.- 29 с.
58. Гар Т.К., Миронов В.Ф. Герматраны и их аналоги // Металлоорг. химия.- 1988.- Т.1, № 2.- С.260-276.
59. Fujishima A., Honda K. Electrochemical photolysis of water at a semiconductor electrode // Nature. -1972. -Vol.238 -P.37-38.
60. Goossens A. Low-cost solar cells with solid-state nanocomposites of TiO2, GeO2 and CuInS2 // 13th International Conference on Solid Films and Surfaces. - San Carlos de Bariloche, Argentina, 2006. -P.115.
61. Asai K. Organic germanium: A medical godsend.- Tokyo: Kogakusha Ltd., 1977.- 154 p.
62. Thayer J.S. Germapharmaca: some recent studies on biological active organogermanium compounds // Appl. Organomet. Chem.-1987.-V.1.- P.227-234.
63. Determination of germanium in some plants and animals / Hara S., Hayashi N., Hirano S. // Z. Naturforsch. - 1990.- V. 45, N 11-12.- 1250-1251.
64. Pat. 54-152678 Jpn. (1979). Germanium colloid production for food or fertilizer / Yamada H. (Япония).- C.A. 1980.- V. 93.- 69108 d.
64. Координационные соединения металлов в медицине / Крисс Е.Е., Волченскова И.И., Григорьева А.С. и др. - К.: Наукова думка, 1986. - 216 с.
66. Годован В.В. Новые соединения никотиновой кислоты при экспериментальной патологии печени // Праці наук.-практ. конф. "Досягнення сучасної фармації в медичну практику". - Харків, 1996. - С. 271-272.
67. Координационные соединения германия как эффекторы синтеза и активности ферментов / Сейфуллина И.И., Марусенко Е.Э., Батракова О.А. и др. // XX Международная Чугаевская конференция.- Ростов-на-Дону.-2001.- С. 401.
68. Schroeder H.A., Balassa J.J. Abnormal trace metals in man: germanium // J.Chronic Diseases.-1967.- V.20, N 4.- P. 211-224.
69. Park M.K., Han D.S., Lim B.R. Determination of total organic carbon in water by flame ionization detector // Soul Taehakkyo Yakhak Nonmunjip. (Korea).- 1979.- V. 4.- P. 100-108.
70. Uthus E.O., Seaborn C.D. Deliberations and evaluations of the approaches, endpoints and paradigms for dietary recommendations of the other trace elements // J Nutr. -1996. -Vol.126, №9 -P.2452S-2459S.
71. Analgesic effect of novel organogermanium compounds, Ge-132 / M. Hachisu, H. Takahashi, T. Koeda, Y. Sekizawa // J. PharmacobioDyn.- 1983.- V. 6, №11.- P. 814-820.
72. Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд., перераб., исп.- М.: изд-во Новая Волна, 2006.- 1200 с.
73. Sato I., Yuan B.D., Nishimura T., Tanaka N. Inhibition of tumor growth and metastasis in association with modification of immune response by novel organic germanium compounds // J Biol Response Mod. -1985. -Vol.4, №2. -P.159-168.
74. Сейфуллина И.И., Марусенко Е.В., Илюхин А.Б. Синтез, свойства и строение комплексов германия с этилентриаминпентауксусной кислотой // Журнал неорганической химии.- 1998.- Т. 43, № 10.- С. 1628-1631.
75. Okuda S., Kiyama S., Oh Y. Persistent renal dysfunction induced by chronic intake of germanium-containing compounds // Current Therapeutic Research. -1987. -Vol.41, №1. -P.265-275.
76. Germanium-induced nephropathy: report of two cases and review of the literature / Matsusaka T., Fujii M., Nakano T., et al. .// Clin Nephrol. -1988. -Vol. 30, № 6. -P.341-345.
77. Germanium dioxide-induced nephropathy: a new type of renal disease / Sanai T., Okuda S., Onoyama K., et al. // Nephron. -1990. -Vol. 54, №1. -P.53-60.
78. Germanium dioxide induces mitochondria-mediated apoptosis in Neuro-2A cells / Lin C.H., Chen S.S., Lin Y.C., et al. // Neurotoxicology. -2006. -Vol. 27, № 6. -P.1052-1063.
79. Yim S.Y., Lee I.Y., Kim T.S. Enzyme histochemical study of germanium dioxide-induced mitochondrial myopathy in rats // Yonsei Med J. -1999. -Vol. 40, № 1. -P.69-75.
80. Role of mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA mutations in age-related hearing loss / Yamasoba T., Someya S., Yamada C., et al. // Hear Res. -2007. -Vol. 226, № 1-2. -P.185-193.
81. Cochlear damage due to germanium-induced mitochondrial dysfunction in guinea pigs / Yamasoba T., Goto Y., Komaki H., et al. // Neurosci Lett. -2006. -Vol. 395, № 1. -P.18-22 .
82. Schauss A.G. Nephrotoxicity and neurotoxicity in humans from organogermanium compounds and germanium dioxide // Biol Trace Elem Res. -1991. -Vol.29, №3. -P.267-280.
83. Kong X. Organic germanium: its toxic effect and function in medical care // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -1993. -Vol. 73, № 8. -P.454-456.
84. Tao S.H., Bolger P.M. Hazard assessment of germanium supplements // Regul Toxicol Pharmacol. -1997. -Vol. 25, № 3. -P.211-219.
85. Accumulation of germanium in the tissues of a long-term user of germanium preparation died of acute renal failure / Nagata N., Yoneyama T., Yanagida K., et al. // J Toxicol Sci. -1985. -Vol. 10, №4. -P.333-341.
86. Taylor A., Dickson F., Dobrota M. Effects of germanium health supplements in the rat // Clinical Chemistry. -1991. -Vol.37, №6. -P.985.
87. A case of inorganic germanium poisoning with peripheral and cranial neuropathy, myopathy and autonomic dysfunction / Iijima M., Mugishima M., Takeuchi M., et al. // No To Shinkei. -1990. -Vol.42, №9. -P.851-856.
88. Toxicity of an organic Germanium compound: deleterious consequences of a "natural remedy" / Raisin J., Hess B., Blatter M., et al. // Schweiz Med Wochenschr. -1992. -Vol.122, №1-2. -P.11-113.
89. Lukevics E., Ignatovich L.M. Toxicity of Organogermanium Compounds // The Chemistry of Organic Germanium, Tin and Lead Compounds. -2003.-Vol. 43, № 1. -P.857-863.
90. Nephrotoxicity of germanium compounds: report of a case and review of the literature / Takeuchi A., Yoshizawa N., Oshima S., et a.l. // Nephron. -1992. -Vol. 60, № 4. -P.436-442.
91. Renal failure caused by long-term use of a germanium preparation as an elixir / Okada K., Okagawa K., Kawakami K., et al. // Clin. Nephrol. -1989. -Vol. 31, № 4. -P.219-224.
92. Zaijun L., Jiaomai P., Jan T. Spectrophotometric method for determination of germanium in foods with new color reagent trimethoxylphenylfluorone // Analytica Chimica Acta. -2001. -Vol.445, №1. -P.153159.
93. Pan J., Chen Y., Yan H. Chromagenic reagents and their application in spectrophotometric analysis.- Shanghai Science and Technology Press, Shanghai, 1981. - 416 p.
94. Wendei Z., Xincheng W. Physical Testing and Chemical Analysis / In.: Chem. Anal. (Китай). -1997, -Vol.33, №4. -170 p.
95. Induction of interferon and activation of NK cells and macrophages in mice by oral administration of Ge-132, an organic germanium compound / Aso H., Suzuki F., Yamaguchi T., et al. // Microbiol Immunol. -1985. -Vol. 29, № 1. -P.65-74.
96. Antiarthritic and immunoregulatory activity of spirogermanium / DiMartino M.J., Lee J.C., Badger A.M., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1986. -Vol. 236, № 1. -P.103-110.
97. Mochizuki H., Kada T. Antimutagenic effect of Ge-132 on gamma-ray-induced mutations in Escherichia coli B/r WP2 trp- // Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med. -1982. -Vol.42, №6. -P.653-659 .
98. Li A.P., Dahl A.R., Hill J.O. In vitro cytotoxicity and genotoxicity of dibutyltin dichloride and dibutylgermanium dichloride // Toxicol Appl Pharmacol. -1982. -Vol.64, №3. -P.482-485.
99. Kada T., Mochizuki H., Miyao K. Antimutagenic effects of germanium oxide on Trp-P-2-induced frameshift mutations in Salmonella typhimurium TA98 and TA1538 // Mutat Res. -1984. -Vol. 125, №2. -P.145-151.
100. Inhibition by germanium oxide of the mutagenicity of cadmium chloride in various genotoxicity assays / Han C., Wu G., Yin Y., Shen M. // Food Chem Toxicol. -1992. -Vol. 30, № 6. -P.521-524.
101. Modifying role of trace elements on the mutagenicity of benzo(a)pyrene / Olson B., McDonald J., Noblitt T., et al. // Mutat Res. -1995. -Vol. 335, № 1. - P.21-26.
102. Effects of germanium oxide and other chemical compounds on phenylmercury acetate-induced genotoxicity in cultured human lymphocytes / Lee C.H., Lin R.H., Liu S.H., Lin-Shiau S.Y. // Environ Mol Mutagen. -1998. -Vol. 31, № 2. -P.157-162.
103. Antimicrobial activity of organogermanium derivatives / Sijpesteijn A.K., Rijkens F., Van D.E.R., Kerk G.J., Manten A. // Nature. -1964. -Vol.201, №7.- P. 36.
104. Игнатенко М.А. Противоопухолевая активность кремний- и германийорганических соединений // Хим.-фарм. журн.- 1987.- Т. 21, № 4.- С. 402-408.
105. Pat. 55-167222 Jpn. (1980). Organic germanium polymers as therapeutic agents / Sato T. (Япония).- C.A.- 1981.-V. 94.-185729b.
106. Pat. 4309412 US (1982). Organogermanium-containing organic polymers and its use the treatment of liver disorders / A. Ishikawa, Y. Ishida, S. Ikegami (США).- РЖ Хим.- 1982.-21028П.
107. Pat. 3514659 Ger. (1985). Organogermanium compounds useful as antioxidants / N.Kakimoto, M. Namiki, T. Osawa, K. Miyao (Япония).- C.A.- 1986.- V. 105.-191402b.
108. Yang M.K., Kim Y.G. Protective role of germanium-132 against paraquat-induced oxidative stress in the livers of senescence-accelerated mice // J Toxicol Environ Health A. -1999. -Vol.58, №5. -P.289-297.
109. Kagoshima M., Kodaira H., Onishi T. Study of general pharmacological effects of germanium compounds // J. Med. Pharm. Sci.- 1986.- V. 15, N 5.- P. 1491-1496.
110. Hepatoprotective effect of propagermanium on Corynebacterium parvum and lipopolysaccharide-induced liver injury in mice / Yokochi S., Ishiwata Y., Hashimoto H., et al. // Scand J Immunol. -1998. -Vol. 48, № 2. -P.183-191.
111. An anti-inflammatory drug, propagermanium, may target GPI-anchored proteins associated with an MCP-1 receptor, CCR2 / Yokochi S., Hashimoto H., Ishiwata Y., et al. // J. Interferon Cytokine Res. -2001. -Vol. 21, № 6. -P.389-398.
112. Central action of sanumgerman in mice / Kleinrok Z., Lekim D., Jagiello-Wojtowicz E. et al // Pol. J.Pharmacol.Pharm.- 1986.-V.38, N 3.- P.299-307.
113. Kleinrok Z., Lekim D., Jagiello-Wojtowicz E. Central action of sanumgerman administered orally in mice // Acta Physiol. Pol.- 1988.- V. 39, N 4.- P. 244-253.
114. Suppression and acceleration of experimental amyloidosis in mouse model / Suzuki T., Ishikawa S., Motoyama T., Oboshi S. // Acta Pathol Jpn. -1980. -Vol. 30, № 4. -P.557-564.
115. Propagermanium suppresses macrophage-mediated formation of coronary arteriosclerotic lesions in pigs in vivo / Shimokawa H., Eto Y., Miyata K., et al. // J Cardiovasc Pharmacol. -2003. -Vol.41, №3. -P.372-380.
116. Uthus E.O., Seaborn C.D. Deliberations and evaluations of the approaches, endpoints and paradigms for dietary recommendations of the other trace elements // J. Nutr.- 1996.- V. 126, N 9 Suppl.- P. 2452-2459.
117. Миронов В.Ф., Берлинер Е.М., Гар Т.К. Взаимодействие трихлоргермана с акриловой кислотой и ее производными // Журн. общ. химии. -1967. -Т. 37, № 4.- С. 962.
118. Pat. 53-7960 Jpn. (1978). Organic germanium sesquioxide polymers / Asai K., Kakimoto N. (Япония).- C.A.-1978.-V. 82.-112654r.
119. Wakabayashi Y. Effect of germanium-132 on low-density lipoprotein oxidation and atherosclerosis in Kurosawa and Kusanagi hypercholesterolemic rabbits // Biosci Biotechnol Biochem. -2001. -Vol. 65, № 8. -P.1893-1896.
120. Goodman S. Therapeutic effects of organic germanium // Med Hypotheses. -1988. -Vol. 26, № 3. -P.207-215.
121. Kaplan B.J., Andrus G.M., Parish W.W. Germane facts about germanium sesquioxide: II. Scientific error and misrepresentation // J Altern Complement Med. -2004. -Vol.10, №2. -P.345-348.
122. Pat. 61-145108 Jpn. (1986) Drinking water desinfection / Someya N. (Япония).- C.A. 1987.- V. 106.- 45704f.
123. Pat. 54-55744 Jpn. (1979) Water for preservation of foods / Hirakawa M., Taguchi K. (Япония).- C.A.-1979.- V. 91.- 89889w.
124. Pat. 54-55742 Jpn. (1979). Preservation of foods and oils / Hirakawa M., Taguchi K. (Япония).- C.A.-1979.- V. 91.- 89890w.
125. Germanium and silver resistance, accumulation and toxicity in microorganisms: Review / R.M. Slawson, M.I. Van Dyke, H. Lee, J.T. Trevors // Plasmid.- 1992.- V. 27, N 1.- P. 72-79.
126. Pat. 53-118587 Jpn. (1978). Algae containing germanium / Komatsu T., Miyao K. (Япония).- C.A.-1979.-V. 90.- 85307m.
127. Pat. 54-21992 Jpn. (1979). Germanium-containing organic polymer / Ishikawa A., Ishida Y., Ikegami S. et al. (Япония).- C.A.- 1980.-V. 92.-644n.
128. Pat. 57-75913 Jpn. (1982). Bath preparations, containing germanium / Akazawa H. (Япония).- C.A.- 1982.-V. 97.-60832k.
129. Pat. 58-28256 Jpn. (1983). Germanium-rich sprout vegetables / Kondo K., Kondo A., Kondo K. (Япония).- C.A.- 1983.-V. 98.-159390k.
130. Pat. 61-161297 Jpn. (1986). Production of germanium-rich plants materials / Takahara J. (Япония).- C.A.- 1987.-V. 106.-3035h.
131. Pat. 5354 Eur. (1986). Increasing the germanium content in vegetables for maintaining freshness / Kakimoto N., Sarai T., Sasaki Y. (Япония).- C.A.- 1987.-V. 106.-4048b.
132. Pat. 54-2393 Jpn. (1979). Microbial cells containing germanium and selenium / Yamada K., Watanabe N., Karakawa T. (Япония).- C.A.-1979.- V. 90.- 184927v.
133. Pat. 61-092807 Jpn. (1986). Production of germanium rich Basidoimycotes mycelia for therapeutic use / Watari S., Kakimoto N. (Япония).- C.A.-1986.-V. 104.-223633a.
134. Pat. 62-29521 Jpn. (1987). Fungicides, pharmaceuticals containing germanium compounds / Kawai F. (Япония).-C.A.- 1987.-V. 106.-162604j.
135. The influence of coordinational germanium compounds on the activity of a number of glycosidases / Sakamoto S., Nakamoto Y., Amano M., et al. // Mikrobiol Z. -2007. -Vol. 69, № 3. -P.11-18.
136. Kaars S.A. Induction of cytochrome formation and stimulation of oxidative dissimulation by hemic in Streptococcus lactis and Leuconostoc mesenteroides // A. van Leeuwenhoek J. Microbiol. Serol.- 1970.- V. 36, N 3.- P. 335-348.
137. Khallow K.I., Sulayman K.D., al-Ubaidi E.A. Preparation and antibacterial evaluation of some nitrone derivatives with Ge(IV) and Sn(IV) chloride complexes // Boll Chim Farm. -2003. -Vol. 142, № 5 . -P.223-225.
138. Mrema I.E.K., Slavik M., Davis I. Spirogermanium: a new drug with antimalarial activity against chloroquine-resistant plasmodium falciparum // Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. Toxicol.- 1983.- V. 21, N4.- P. 167-171.
139. Pat. 61-132162 Jpn. (1986). Chlorella and Spirulina containing organogermanium in health food / Mori T. (Япония).- C.A.- 1986.-V. 105.-151863w.
140. Pat. 51-26281 Jpn. (1976). Solid medium for mushroom for medical component extraction / Iizuka C. (Япония).- C.A.-1976.- V. 85.- 43840w.
141. Pat. 60-16932 Jpn. (1985). Antinicotinic smoke suppressants/ Mitsui T. (Япония).- C.A.- 1978.-V. 103.-27286e.
142. Yomizawa S., Suguro N., Kagoshima M. Studies on general pharmacological effects of some germanium compounds // Oyo Yakuri.- 1978.- V. 16, N 4.- P. 671-682.
143. Pat. 46-2964 Jpn. (1971). Organogermanium compounds / Asai K., Makabe K. (Япония).- С.A.- 1971.-V. 74.- 125852p.
144. Kopf-Maier P., Janiak C., Schumann H. Antitumor properties of organometallic metallocene complexes of tin and germanium // J. Cancer Res. Oncol.-1988.- V.114, N 5.- P.502-506.
145. Jao S.W., Lee W., Ho Y.S. Effect of germanium on 1,2-dimethylhydrazine-induced intestinal cancer in rats // Dis. Colon Rectum.-1990.- V. 33, N 2.- P. 99-104.
146. Modifying responses of alkyl sulfide, indole-3-cabinol and germanium in a rat multi-organ carcinogenesis model / J.J. Jang, K.J. Cho, Y.S. Lee, J.H. Bay // Carcinogenesis.- 1991.- V. 12, N 4.- P. 691-695.
147. Kuwabara M. Immunotermotherapy and related TNS induction in mice // J. Vet. Med. Sci.-1993.-V. 55, N 3.- P. 471-473.
148. Multidisciplinary treatment of head and neck cancer using BCG, OK-432 and Ge-132 as biologic response modifiers / Fukazawa H., Ohashi Y., Sekiyama S. et al // Head Neck.-1994.- V.16, N 1.- P. 30-38.
149. Pat. 59-16825 Jpn. (1984). Organogermanium polymers as neoplasm inhibitors / Sato R. (Япония).- C.A.- 1984.-V. 100.-151044b.
150. The effect of Ge, Si and Sn phthalocyanine photosensitizers on cell proliferation and viability of human oesophageal carcinoma cells / Seotsanyana-Mokhosi I., Kresfelder T., Abrahamse H., Nyokong T. // J Photochem Photobiol B. -2006. -Vol.83, №1. -P.55-62.
151. Brutkiewicz R.R., Suzuki F. Biological activities and antitumor mechanism of an immunopotentiating organogermanium compound Ge-132 // In vivo.- 1987.- N 1.- P. 189-204.
152. Prevention of pulmonary metastasis of Lewis lung carcinoma and activation of murine macrophages by a novel organic germanium compound, PCAGeS / Sato I., Nishimura T., Kakimoto N. et al. // J. Biol. Res. Modif.- 1988.- Vol.7, N 1.- P. 1-5.
153. Pat. 54-147932 Jpn. (1989). Anticancerogenic carboxyethylgermanium sesquioxide / Kakimoto N. (Япония).- C.A.- 1990.-V. 92.- 185931v.
154. Sato H., Iwaguchi T. Antitumor activity of new organogermanium compound Ge-132 // Gan to Kagaku Ryoho.- 1979.- V. 6, N 1.- P. 79-83.
155. Antitumor effect in mice of an organic germanium compound (Ge-132) when different administration methods are used / Aso H., Shibuya E., Suzuki F., et al. // Gan To Kagaku Ryoho. -1985. -Vol. 12, №12. -P.2345-2351.
156. Loren K. The Report on Germanium / 2nd Ed. by Karl Loren. -Life Extension Educational Service, 1987. -82 p.
157. Биологическая активность липосахарида Ralstonia solanacearum ICMP 7859 и его модифицированных производных / Варбанец Л.Д., Сейфуллина И.И., Рыбалко С.Л. и др. // Микробиол. журн. - 1998. - 60, № 4. - С.80-87.
158. Protection against concanavalin A-induced murine liver injury by the organic germanium compound, propagermanium / Ishiwata Y., Yokochi S., Hashimoto H., et al. // Scand J Immunol. -1998. -Vol.48, №6. -P.605-614.
159. DNA binding specificity and cytotoxicity of novel antitumor agent Ge132 derivatives / Shangguan G., Xing F., Qu X., et al. // Bioorg Med Chem Lett. -2005. -Vol.15, №12. -P.2962-2965.
160. Preventive effect of germanium dioxide on the inhibition of gap junctional intercellular communication by TPA / Kang K.S., Yun J.W., Yoon B., et al. // Cancer Lett. -2001. -Vol.166, №2. -P.147-153.
161. Antiviral activity of carboxyethylgermanium sesquioxide (Ge-132) in mice infected with influenza virus / Aso H., Suzuki F., Ebina T., Ishida N. // J. Biol. Response Mod. -1989. -Vol.8, №2. -P.180-189.
162. Serkedjieva J., Manolova N. Plant polyphenolic complex inhibits the reproduction of influenza and herpes simplex viruses // Basic Life Sci. -1992. -Vol.59, № 2.- P. 705-715.
163. Nagahama N., Okada M., Minamishima Y. Protective effects of Ge-132 (an organic germanium compounds) on murine cytomegalovirus infection // Chemotherapy.- 1987.- V. 35, N 7.- P. 546-550.
164. Umezawa J., Komijama K. Suppressive effect of organogermanium Ge-132 on vaccine virus infection // Ipaku to Seibutsugaku.- 1987.- V. 114, N 6.- P. 392-395.
165. Pat. 35-255722 Jpn. (1996). Organogermanium compounds / Kakimoto N. (Япония).- C.A.- 1997.-V. 81.-2336529s.
166. Hirayama C., Suzuki H., Ito M., Okumura M., Oda T. Propagermanium: a nonspecific immune modulator for chronic hepatitis B // J Gastroenterol. -2003. -Vol.38, №6. -P.525-32.
167. Studies on the antiviral activity of propagermanium with immunostimulating action / Ishiwata Y., Suzuki E., Yokochi S., et al.// Arzneimittelforschung. -1994. -Vol. 44, № 3. -P.357-361.
168. Pat. 45-216722 Jpn. (1997). Organogermanium compounds / Kakimoto N. (Япония).- C.A.- 1997.-V. 48.-2157629b.
169. Клінічна імунологія та алергологія: підручник / Дранник Г.М., Бажора Ю.І., Кресюн В.Й., Годзієва І.М.- Київ: Здоров’я.- 2006.- 886 с.
170. Effects of interferon and its inducers on neutrophil chemiluminescence / Takahashi I., Fukumoto M., Inagaki N. et al. // Gan to Kagaku Ryoho.- 1984.- V. 11, N 7.- P. 1439-1443.
171. Subacute and chronic intraperitoneal toxicity of carboxyethylgermanium sesquioxide (Ge-132) in rats / Sugiya Y., Sugita T., Sakamaki S. et al. // Oyo Yakuri.- 1996.- V. 32, N 1.- P. 93-111.
172. Kobayashi H., Komuro T., Furue H. Effect of combination immunotherapy with organogermanium compounds, Ge-132, and antitumor agents on C57B4/6 mice bearing Lewis Lung carcinoma (3LL) // Gan to Kagaku Ryoho.- 1986.- V. 13, N 8.- P. 2588-2593.
173. Bai M., Geng L., Sun L. Biologically active organogermanium compounds and their synthesis // Huaxue Tongbao.- 1987.- V. 11.- P. 23-28.
174. Induction of interferon production by natural killer cells by an organogermanium compounds, Ge 132 / Arai S., Tomita I., Munakata T. et al. // Int. J. Immunother.- 1987.- V. 3, N 2.- P. 97-103.
175. Suzuki F., Brutkiewicz R.R., Pollard R.B. Cooperation of lymphokines and macrophages in expression of antitumor activity of carboxythylgermanium sesquioxide // Anticancer Res.- 1987.- V. 6, N 2.- P. 177-182.
176. Kidd P.M. Germanium (Ge-132): homeostatic normalizer and immunostimulant. A review of its preventive and therapeutic efficacy // Int. Clin. Nutr. Rev.- 1987.- V. 7, N 1.- P. 11-191.
177. Immunomodulatory activity and non-specific suppressor cell generation by spirogermanium in murine and rat models of cell-mediated immunity / Bandger A.M., DiMartino M.J., Swift B.A., Mirabelli C.K. // Immunopharmacology.- 1988.- N 16.- P. 33-43.
178. Ho C.C., Chern Y.F., Lin M.T. Effects of organogermanium compound 2-carboxyethyl germanium sesquioxide on cardiovascular function and motor activity in rats // Pharmacology. -1990. -Vol.41, №5. -P.286-291.
179. Pat. 60-16997 Jpn. (1987). Organogermanium compounds and its use as an opioid peptidase inhibitor / Kakimoto N., Katayama T., Nasato T., Ohnishi T. (Япония).- C.A.- 1988.-V. 103.-22787j.
180. Inhibitory effects of Ge-132 (carboxythylgermanium sesquioxide) derivatives on enkephalindegrading enzymes / Komuro T., Kakimoto N., Katayama T., Harato T. // Biotechnol., Appl. Biochem.- 1986.- V. 8, N 5.- P. 379-386.
181. Protective effect of an organic germanium compound on warm ischemia and prolonged kidney preservation / Masaki Y., Kumano K., Iwamura M. et al. // Transplant. Proc.- 1989.- V. 21, N 1.- P. 1250-1251.
182. Effect of carboxyethylgermanium sesquioxide on cultured normal neonatal rat myocardial cells and cells injured by isoproterenol / Chen Y.Q., Tian B., Li X.M et al // Yao Hsueh Hsuen Pao.- 1992.- V. 27, N 7.- P. 481-485.
183. Pat. 60-11494 Jpn. (1995). Organogermanium compounds as anticancer, antiinflammatory and antiinfective agents / Yano T., Sasajima K. (Япония).- C.A.- 1995.-V. 103.-71513a.
184. Влияние изопропоксисилатрана и изопропоксигерматрана на пролиферативно-репаративную функцию соединительной ткани / Мансурова Л.А., Воронков М.Г., Слуцкий Л.И. и др. // Докл. СССР.- Т. 262, N 6.- С. 1505-1506.
185. Effect of germanium-132 on galactose cataracts and glycation in rats / Unakar N.J., Johnson M., Tsui J. et al // Exp. Eye Res.- 1995.- V. 61, N 2.- P. 155-164.
186. Effect of organic germanium compound on experimantal osteoporosis in rats / Fujii A., Kuboyama N., Yamane J. et al // Gen. Pharmacol.- 1993.- V. 24, N 6.- P. 1527-1532.
187. Rice L., Wheeler J.W., Geschickter C.F Synthesis of 4,4-diakyl-4-4germacyclohexanone and 8,8-diakyl-8-germanspiro-8(4.5) decanes // J. Heterocyclic. Chem. -1984. Vol.11, №1. -P.1041-1047.
188. Badger A.M., Mirabelli C.K., DiMartino M. Generation of suppressor cells in normal rats by treatment with spirogermanium, a novel heterocyclic anticancer drug // Immunopharmacology. -1985. -Vol.10, №3. -P.201-207.
189. Синтез, нейротропная и противоопухолевая активность ряда герматранов, гермсесквиоксанов и их оловоорганических аналогов / Лукевиц Э., Германе С., Зидермане