СИСТЕМНА ІМУННА ВІДПОВІДЬ НА HELICOBACTER PYLORI У ХВОРИХ НА ПЕПТИЧНУ ВИРАЗКУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ ТА ЇЇ КОРЕКЦІЯ

brief description

МІНІСТЕРСТВО НАУКИ ТА ОСВІТИ УКРАЇНИ
СУМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КИРИЧЕНКО Наталія Миколаївна
УДК: 616.342-085.375:612.017.1

СИСТЕМНА ІМУННА ВІДПОВІДЬ НА HELICOBACTER PYLORI У ХВОРИХ НА ПЕПТИЧНУ ВИРАЗКУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ ТА ЇЇ КОРЕКЦІЯ

14.01.36 гастроентерологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
ОРЛОВСЬКИЙ Віктор Феліксович

Суми 2008

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ........4
ВСТУП..................................................5
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО СТАН ІМУНІТЕТУ У ХВОРИХ НА ПЕПТИЧНУ ВИРАЗКУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ, АСОЦІЙОВАНУ ІЗ HELICOBACTER PYLORI
1.1. Клітинний імунітет при пептичній виразці дванадцятипалої кишки хелікобактерної етіології......11
1.2. Роль цитокінів у патогенезі пептичної виразки дванадцятипалої кишки, асоційованої із Helicobacter pylori...........................................20
1.3. Імуномодулятори у комплексній терапії пептичної виразки дванадцятипалої кишки............................................30
РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1. Загальна характеристика обстежених хворих.........38
2.2. Методи дослідження
2.2.1. Дослідження слизової оболонки гастродуоденальної зони та визначення Helicobacter pylori..........................................44
2.2.2. Імунологічні методи дослідження.........47
2.2.3. Методи статистичної обробки результатів...........47
РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ ТА МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЇ ЗОНИ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД СТУПЕНЮ ЗАСІЯНОСТІ HELICOBACTER PYLORI
3.1. Клінічні прояви пептичної виразки дванадцятипалої кишки у залежності від ступеня засіяності слизової оболонки Helicobacter pylori..49
3.2. Результати морфологічного та морфометричного дослідження слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на пептичну виразку...............................................................................................................53
РОЗДІЛ 4. СТАН КЛІТИННОГО ІМУНІТЕТУ ТА ЦИТОКІНОВОЇ РЕГУЛЯЦІЇ У ХВОРИХ НА ПЕПТИЧНУ ВИРАЗКУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ, АСОЦІЙОВАНУ ІЗ HELICOBACTER PYLORI
4.1. Стан клітинного імунітету у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки........................................................................................63
4.2. Стан цитокінової регуляції у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки........................................................................................69
РОЗДІЛ 5. КЛІНІЧНІ, ІМУНОЛОГІЧНІ ТА МОРФОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ РІЗНИХ СХЕМ ЗАСТОСОВАНОГО ЛІКУВАННЯ У ХВОРИХ НА ПЕПТИЧНУ ВИРАЗКУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ
5.1. Клінічна ефективність різних схем лікування............................................74
5.2. Вплив різних схем лікування на показники клітинного імунітету у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки....................................................80
5.3. Вплив різних схем лікування на рівень цитокінів периферійної крові у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки......................................97
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ...................105
ВИСНОВКИ.........................................................................................................120
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.........................................................................122
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ..........................................................123

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ антральний гастрит
АХТ антихелікобактерна терапія
ДПК дванадцятипала кишка
ІКК імунокомпетентні клітини
ІЛ інтерлейкін
ІРІ імунорегуляторний індекс
НК натуральні кілери
ПВ пептична виразка
ПО поліоксидоній
СО слизова оболонка
Th1 Т-хелпер першого типу
Th2 Т-хелпер другого типу
ФІ функціональний інтервал
ФНП-a фактор некрозу пухлин-a
ХГ хронічний гастрит
ШКТ шлунково-кишковий тракт
CD3 Т-клітини
CD4 Т-хелпери
CD8 Т-супресори
CD16 натуральні кілерні клітини
CD19 В-клітини
CD11b міжклітинна молекула адгезії (сімейство Intα)
CD54 міжклітинна молекула адгезії (сімейство IgSF)
CD71 рецептор до трансферину
CD95 маркер готовності до апоптозу

ВСТУП

Актуальність теми. Останнім часом відмічається висока захворюваність на пептичну виразку (ПВ) [24, 63, 87, 134]. Так, поширеність ПВ за останні 6 років зросла на 19,6 % і склала 2677,9 на 100 тис. дорослого населення України проти 2239,7 у 1997 році. Показник захворюваності на цю патологію за цей час знизився на 4,9 % і становив 173,7 на 100 тис. населення. Поширеність хронічного гастриту (ХГ) і дуоденіту (ХД) збільшилась на 30 %, а захворюваність - на 14,8 %. Зросла смертність внаслідок хвороб органів травлення. Так, у 2001 році цей показник складав 3,2 % на 10 тис. населення, у 2002 році 3,7 %, а у 2005 році сягнув 8,6 %, що значною мірою пояснюється обтяженням перебігу захворювань органів травлення, значним відсотком ускладнень [87, 118]. Провідна роль у виникненні роз΄ятрень слизової оболонки (СО) гастродуоденальної зони належить персистенції Helicobacter pylori (Нр), яка не лише сприяє виникненю ПВ, а насамперед є причиною її рецидивування [26, 37, 82, 98, 123].
Запровадження у широку лікарняну практику сучасних методів діагностики інфекції Нр, адекватне лікування згідно схем ерадикаційної антихелікобактерної терапії, дозволило знизити частоту рецидивів, зменшити кількість ускладнень [33, 54, 95, 113, 114, 164, 208, 239, 244]. Але, на жаль, в етіології, патогенезі та лікуванні ПВ залишається багато невирішених питань. Так, досі залишається незрозумілим, які зрушення в імунному захисті макроорганізму у цілому і, які дефекти імунітету слизових оболонок (СО) призводять до персистенії цієї інфекції, який вклад цих порушень, у тому числі викликаних самою Нр-інфекцією, у процеси загоєння виразкових дефектів [56, 76, 77, 135]. У той же час, відсутні однозначні дані про залежність вираженості системних імунних зрушень від ступеню обсіменіння Нр та запальних змін СО гастродуоденальної зони. Тому, при з΄ясуванні конкретних механізмів виразкоутворення, вивчення функціональної взаємодії між виразністю запального процесу у СО, викликаною персистенцією Нр, та станом імунної системи є одним із перспективних напрямків досліджень, а удосконалення лікування захворювань, асоційованих із інфекцією Нр, має важливе практичне значення.
Все частіше спостерігається резистентність бактерій до антибіотиків, складнішою стає ерадикація Нр при використанні стандартних схем лікування, ефективність яких складає в середньому 65-87 % [111, 113, 114, 121, 127, 142, 207, 220, 225]. Тому існує думка, що для підвищення ефективності антибактеріальної терапії, попередження рецидивів захворювання та зниження частоти ускладнень необхідно проводити корекцію імунної відповіді з використанням імуномодулюючих засобів [11, 27, 34, 43, 49, 52, 114].
Враховуючи значимість ролі імунних зрушень при розробці патогенетично обгрунтованого підходу до лікування гастродуоденальної патології, зумовленої наявністю Нр-інфекції, нашу увагу привернула можливість використання у комплексній терапії імуномодулятору поліоксидонію (ПО) (реєстраційне посвідчення МОЗ України № Р.12.01/04023 від 03.12.01 року). У літературі ми не знайшли повідомлень щодо використання ПО у хворих на ПВ.
Зв'язок роботи із науковими програмами, планами, темами
Дисертація є частиною планової науково-дослідної роботи медичного інституту Сумського державного університету «Вивчення стану здоров’я дитячого та дорослого населення Сумської області в умовах впливу соціальних, економічних та екологічних факторів» (державний реєстраційний номер 0101U002098).
Мета і завдання дослідження
Підвищення ефективності лікування хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки, асоційовану з персистенцією Helicobacter pylori, шляхом включення до комплексної терапії імуномодулюючого препарату поліоксидонію.
Для реалізації поставленої мети визначені такі завдання:
1. Охарактеризувати клінічний перебіг та морфологічні зміни слизової оболонки шлунка (СОШ) та дванадцятипалої кишки (ДПК) при ПВ ДПК залежно від ступеня засіяності Нр.
2. Визначити особливості клітинного імунітету у хворих на ПВ ДПК залежно від ступеня засіяності Нр.
3. Дослідити зміни вмісту в крові інтерлейкіну-8 (ІЛ-8), фактору некрозу пухлин α (ФНП-α), інтерлейкіну-4 (ІЛ-4) залежно від ступеня засіяності Нр.
4. Оцінити взаємозв’язок між клінічними проявами, змінами клітинного імунітету, цитокіновою регуляцією та морфологічним станом гастродуоденальної зони.
5. Дослідити клініко-патогенетичну ефективність та обґрунтувати доцільність застосування ПО в комплексному лікуванні хворих на ПВ ДПК, зумовлену наявністю інфекції Hр.
Об’єкт дослідження 136 хворих на ПВ ДПК, 25 здорових осіб.
Предмет дослідження показники клітинного імунітету, цитокінової регуляції у хворих на ПВ ДПК залежно від ступеня засіяності та морфологічних змін СО гастродуоденальної зони, їх зміна під впливом комплексного лікування з застосуванням ПО.
Методи дослідження: загальноприйняті клінічні, лабораторні та інструментальні для діагностики ПВ ДПК; гістологічний та уреазний тест для визначення наявності та ступеню засіяності Hр; морфологічний для визначення ступеня активності гастриту та дуоденіту; імуноферментний - для визначення рівня цитокінів ІЛ-4, ІЛ-8, ФНП-α в сироватці крові; непрямий імунофлуоресцентний - для фенотипування лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+, CD11b+, CD16+, CD19+, CD71+, CD54+, CD95+) крові; статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів
Набуло подальшого розвитку вивчення ролі імунної системи в патогенезі ПВ ДПК шляхом комплексного дослідження змін із боку клітинного імунітету та продукції цитокінів, що дозволило встановити дефіцит Т-лімфоцитів загальних, Т-хелперів і Т-супресорів, натуральних кілерів (НК) та гіперекспресію молекул адгезії лімфоцитів периферійної крові, підвищену продукцію ІЛ-8 і ФНП-α. Виразність даних змін була в прямопропорційній залежності від ступеня засіяності Нр та морфологічних змін СО гастродуоденальної зони.
Доведено необхідність визначення експресії молекул адгезії CD11b+, CD54+ лімфоцитів периферійної крові, рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-8, ФНП-α) як маркерів вираженості активності запального процесу і оцінки прогнозу захворювання та лікування.
На підставі виявленого у хворих на ПВ ДПК із ІІІ ступенем засіяності Нр у фазу ремісії збереження дефіциту Т-лімфоцитів, клітин із цитотоксичними ефектами (CD8+, CD16+), підвищеного рівня експресії молекул адгезії (CD11b+, CD54+), ФНП-α, ІЛ-8 доведена доцільність та розроблені показання до застосування ПО в комплексному лікуванні цієї групи хворих.
Встановлено позитивний вплив ПО на клінічні симптоми (зменшення клінічних проявів на 2-3 дні раніше, порівняно з базовою терапією, і стабілізація стану у віддалені терміни) та частоту загострень (зменшення на 58,7% протягом першого року спостережень), стан клітинного імунітету (нормалізація вмісту Т-лімфоцитів, Т-супресорів, НК, молекул адгезії), продукцію цитокінів (зниження рівнів ІЛ-8, ФНП-α та підвищення ІЛ-4 у сироватці крові).
Практичне значення одержаних результатів
Пропонується як критерії прогнозування перебігу ПВ ДПК вивчати рівень ІЛ-8, експресії молекул адгезії CD11b+, CD54+, оскільки при значенні CD11b+, вищому за 50%, CD54+, вищому за 60%, та ІЛ-8, вищому за 100 пг/мл, існує ризик виникнення рецидиву захворювання.
Обґрунтована необхідність визначення вмісту ІЛ-8, ФНП-α та рівня експресії молекул адгезії CD11b+, CD54+, які є маркером активності запального процесу СО гастродуоденальної зони, у хворих на ПВ ДПК із ІІІ ступенем засіяності Нр для оцінки ефективності проведеного лікування.
Із метою підвищення клінічної ефективності лікування хворих на ПВ ДПК із ІІІ ступенем обсіменіння Hр та нормалізації зрушень із боку клітинного імунітету, цитокінового профілю та профілактики виникнення рецидивів захворювання, розроблена і апробована схема комплексної терапії з застосуванням ПО.
Результати досліджень впроваджено у роботу обласної клінічної лікарні м. Суми, обласного диспансеру радіаційного захисту населення м. Суми, обласної клінічної лікарні м. Херсон, 10-ї міської клінічної лікарні м. Запоріжжя. Основні положення дисертаційної роботи включено у програму навчання студентів і лікарів-інтернів на кафедрі внутрішньої медицини медичного інституту Сумського державного університету, кафедрі терапії та гастроентерології Запорізької академії післядипломної освіти МОЗ України.
Особистий внесок здобувача
Дисертація є особистою роботою здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація за темою дисертації, доведені пріоритетність, доцільність і необхідність здійснення роботи, визначено мету, завдання, обсяг та методи дослідження, якими вона досконало оволоділа, пройшовши стажування та отримавши сертифікат з використання імунофлуоресцентного та імуноферментного методів. Автором самостійно проведено формування груп хворих, клінічні та імунологічні обстеження, первинну обробку результатів клінічних, лабораторних, імунологічних та інструментальних досліджень. Дисертантом проведено статистичний аналіз результатів, написані всі розділи роботи, забезпечено їх впровадження в медичну практику та відображено в опублікованих працях. Спільно з науковим керівником сформульовані висновки та практичні рекомендації.
Робота виконана на базі гастроентерологічного відділення Сумської обласної клінічної лікарні та терапевтичного відділення Сумського обласного спеціалізованого диспансеру радіаційного захисту населення. Дослідження імунологічних та біохімічних показників здійснювалось у лабораторії обласного спеціалізованого диспансеру радіаційного захисту населення м. Суми. Автор вдячна співробітникам даних підрозділів за надану допомогу.
Апробація результатів дисертації
Результати дисертаційного дослідження оприлюднені на першій Всеросійській конференції „Физиология иммунной системы” (Сочи, 2003), XV з΄їзді терапевтів України (Київ, 2004), 78-й Підсумковій науковій конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004), науково-практичній конференції „Щорічні терапевтичні читання: роль медичної науки у вирішенні проблем внутрішніх хвороб” (Харків, 2007), на щорічних підсумкових науково-практичних конференціях Медичного інституту Сумського державного університету (2003, 2004, 2005, 2006, 2007), обласних терапевтичних конференціях.
Публікації
Основні положення дисертації опубліковані в 11 наукових працях, у тому числі 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень (із них самостійних робіт 2, виконаних у співавторстві 2, в яких фактичний матеріал, основні положення і висновки належать здобувачу) і 7 тез доповідей.

bibliography

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі клінічних, інструментальних, гістологічних, імунологічних досліджень розкриті імуноморфологічні аспекти перебігу ПВ ДПК залежно від ступеня інфікованості Hр, на підставі чого патогенетично обґрунтовано доцільність призначення імуномодулятора ПО у хворих із ІІІ ступенем обсіменіння та із ризиком виникнення рецидиву й підтверджено його клініко-імунологічну ефективність.
1. Клінічні прояви ПВ ДПК та показники інтрагастральної рН-метрії не мають чіткої залежності від ступеня засіяності Нр та самостійно не можуть бути прогностичними критеріями перебігу захворювання та результатів лікування. Встановлена наявність прямого пропорційного зв΄язку між ступенями активності антрального гастриту і дуоденіту та ступенями засіяності Нр.
2. Особливостями клітинного імунітету у хворих на ПВ ДПК є зниження в крові кількості Т-лімфоцитів загальних, Т-супресорів, Т-хелперів, натуральних кілерів, В-лімфоцитів, рецептора до трансферину CD71+ та підвищення експресії молекул адгезії CD11b+, CD54+ та маркера готовності до апоптозу CD95+. Ці зміни максимально виражені у хворих із ІІІ ступенем засіяності Нр.
3. У хворих на ПВ ДПК збільшення вмісту прозапальних цитокінів ІЛ-8, ФНП-α відбувається в міру зростання ступеня засіяності Нр. Найвищий їх рівень характерний для хворих із ІІІ ступенем засіяності Нр. Рівень ІЛ-4 підвищується лише при І та ІІ ступенях засіяності Нр, що характерно для напруження імунітету, а у хворих з ІІІ ступенем засіяності його рівень знижується, що характеризує його виснаження.
4. Встановлено прямопропорційний зв’язок між ступенем активності антрального гастриту та експресією молекул адгезії CD11b+, CD54+ (r=0,47, р<0,001; r=0,68, р<0,001), вмістом ІЛ-8 (r=0,76, р<0,001) та ФНП-α (r=0,72, р<0,001), що підтверджує їх участь в розвитку запального процесу і патогенезі ПВ ДПК.
5. Доцільність призначення поліоксидонію зумовлена збереженням Т-лімфопенії, дефіциту Т-супресорів, натуральних кілерів, підвищеної експресії CD11b+, CD54+ та збільшеним вмістом у крові ФНП-α і ІЛ-8 після проведення антихелікобактерної терапії за ліквідації клінічних проявів у хворих із ІІІ ступенем засіяності, що сприяє персистенції Нр, збереження запалення слизової оболонки гастродуоденальної зони та підвищує ймовірність рецидивування захворювання.
6. Клінічна ефективність комплексної терапії з застосуванням ПО полягає в більш вираженій позитивній динаміці клінічних проявів із ліквідацією больового і диспепсичного синдромів на 2-3 дні раніше та ендоскопічних симптомів із зменшенням їх частоти на кінець місячного терміну від початку лікування на 52,70%, у співставленні з групою порівняння.
7. Клінічна ефективність комплексної терапії з застосування ПО забезпечується тим, що його використання у хворих на ПВ ДПК сприяє підвищенню кількості Т-лімфоцитів, цитотоксичних Т-клітин, натуральних кілерів, В-лімфоцитів, рівня ІЛ-4 і зниженню рівня експресії CD11b+, CD54+, CD95+, вмісту ІЛ-8, ФНП-α у крові.
8. Розроблена та апробована схема лікування хворих на ПВ ДПК з ІІІ ступенем засіяності Нр із застосуванням поліоксидонію в комплексній терапії, що сприяє підвищенню частоти ерадикації Нр до 90,60% випадків та зменшенню частоти рецидивів протягом першого року спостереження до 9,50% у співставленні з групою порівняння: 64,0% та 68,2%, відповідно.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ПВ ДПК із ІІІ ступенем засіяності Hр потрібно визначати вміст ІЛ-8, ФНП-α та рівень експресії молекул адгезії CD11b+, CD54+, які є маркерами активності запального процесу слизової оболонки гастродуоденальної зони, для прогнозування перебігу захворювання і оцінки ефективності проведеного лікування, оскільки при значенні CD11b+, вищому за 50%, CD54+, вищому за 60% та ІЛ-8, вищому за 100пг/мл, є ризик виникнення рецидиву захворювання.
2. Для раннього виявлення імунодефіциту у хворих на ПВ ДПК рекомендується визначати експресію CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD71+ CD95+ на лімфоцитах периферичної крові та рівні ІЛ-8, ФНП-α у сироватці крові.
3. Із метою підвищення клінічної ефективності лікування хворих на ПВ ДПК із ІІІ ступенем засіяності Hр, нормалізації зрушень із боку клітинного імунітету (Т-клітинного дефіциту, низького вмісту НК, гіперекспресії адгезивних молекул), цитокінового профілю (підвищена продукція ФНП-α, ІЛ-8) та профілактики виникнення рецидивів захворювання в комплексну терапію рекомендується включати ПО по 6 мг внутрішньом΄язово: 5 ін΄єкцій через 1 день та 5 ін΄єкцій 1 раз кожних 3 дні.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Аббас Алі Катарнех, Орловський В.Ф. Вплив циклоферону на імунний
стан хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки в поєднанні із бронхіальною астмою // Запорізький мед. журнал. 2005. - № 2. С. 21-23.
2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: Монография. М.: Медицина, 1990. 344 с.
3. Андерсен Л., Норгард А., Беннедсен М. Клеточный иммунный ответ организма на инфекцию Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. - 1999. - № 2. - С. 22-26.
4. Антихеликобактерные эффекты мелатонина / Н.К. Малиновская, С.И. Рапопорт, Н.И. Жернакова и др. Клин.мед. 2007. - № 3. С. 40-43.
5. Анциферова М.А., Александров Г.А., Казаков А.А. Использование модели осложненного течения раневого процесса для изучения возможности местного применения провоспалительных цитокинов // Мед. иммунология. 2002. - № 2. С. 346-347.
6. Анциферова М.А., Казаков А.А., Александров Г.А. Местные и системные эффекты интерлейкина 8 // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 2. С. 65.
7. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения // Клин. медицина. 2000. - № 1. С. 5-10.
8. Аруин Л.И. Helicobacter pylori: каким образом один возбудитель вызывает разные болезни // Экспер. гастроэнтерол. 2004. - № 1. С. 36-41.
9. Аруин Л.И., Исаков В.А. Оценка обсемененности слизистой оболочки желудка Нр и активности хронического гастрита // Архив патологии. 1995. № 3. С. 75-76.
10. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника: Монография. - М.: Триада-Х, 1998. 483 с.
11. Арутюнян В.М., Григорян Э.Г. Эффективность применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных хроническим гастритом и язвенной болезнью // Клин. мед. - 2003. - № 5. С. 33-35.
12. Барчук М.А. Особливості перебігу виразкової хвороби та шляхи оптимізації протигелікобактерної терапії у осіб призивного віку: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02. К., 2002. 20 с.
13. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2001. 656 с.
14. Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии человека // Успехи соврем. биол. 1994. Т. 114, № 6. С. 741-753.
15. Бухарин О.В., Кириллов В.А. О некоторых механизмах персистенции Helicobacter pylori // Журн. микробиол. 2002. - № 2. С. 89-94.
16. Васильева Г.И., Иванова И.А., Токавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно - и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно и нейтрофилокинами // Иммунология. 2000. - № 5. С. 11-16.
17. Використання ендогенних факторів імунітету в лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori / І.І. Гриценко, Ю.А. Гайдар, Л.М. Мосійчук та ін. Гастроентерологія: Зб. наук. пр. Дніпропетровськ, 2000. Вип. 30. С. 389-392.
18. Викторов Ю.Н. Влияние озонотерапии на уровень биоаминов слизистой желудка и иммунный статус больных язвенной болезнью: Автореф. дис. ... канд. Мед. наук: 14.00.16 / Морд. гос. ун-т. им. Н.П. Огарева. Саранск, 2004. 19 с.
19. Викторов Ю.Н., Исмукова М.В. Магнитотерапия и иммунный статус периферической крови у больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки // Материалы научно-практической конференции «Социально-гигиенические и эпидемиологические проблемы сохранения и укрепления злоровья военнослужащих и населения». Нижний Новгород, 2003. С. 175-178.
20. Влияние иммунного статуса больных язвенной болезнью на течение заболевания / Э.А. Кондрашина, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова, А.Ю. Барановский. - Цитокины и воспаление. Т. 1, № 2. 2002. С. 140-141.
21. Влияние иммуномодулятора полиоксидония на биологические свойства микроорганизмов / Д.А. Кириллов, И.Н. Чайникова, Н.Б. Перунова и др. Журн. микробиол. 2003. - № 4. С. 74-78.
22. Возраст и эрадикационное лечение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / О.Н. Минушкин, Д.В. Володин, И.В. Зверков и др. Тер. арх. 2007. - № 2. С. 22-26.
23. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на Helicobacter pylori при язвенной болезни / В.Д. Пасечников, Е.А. Машенцева, Н.В. Журбина и др. - Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 3. С. 41-45.
24. Государственный доклад о состоянии здоровья населения РФ в 2003 г. // Здравоохр. Рос. Федерации. 2005. - № 4. С. 15-20.
25. Гриценко И.И., Степанов Ю.М. Апоптоз: биологическая суть и клиническое значение. Роль растворимого Fas- антигена в оценке предраковых изменений желудка // Сучасна гастроентерологія. 2000. - № 2. С. 5-10.
26. Гриценко І.І., Будзак І.Я. Роль пілоричного хелікобактеріозу у генезі ерозивно-виразкових роз΄ятрень слизової оболонки гастродуоденальної зони // Сучасна гастроентерологія. 2002. - № 1. С. 10-15.
27. Гриценко І.І., Щербиніна М.Б., Кудрявцева В.Є. Застосування автоцитокінів у комплексному лікуванні пептичної виразки шлунка // Сучасна гастроентерологія. 2001. - № 3. С. 46-50.
28. Давтян Т.Л., Искандарян Ж.К., Голоян А.А. Модуляция вирусами активности цитокинов и хемокинов // Нейрохимия. 2002. - № 1. - С. - 235-236.
29. Дегтярева И.И., Харченко Н.В. Язвенная болезнь: Монография. К.: Здоров΄я, 1995. 330 с.
30. Деякі особливості апоптозу у хворих на виразкову хворобу / Н.В. Харченко, К.А. Ігрунова, М.А. Барчук та ін. Зб. наук. пр. Співробітників КАПО. Київ, 2001. Вип. 10, кн. 1. С. 832-837.
31. Епишин А.В., Маркив И.М. Состояние иммунитета у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (обзор литературы) // Врач. дело. 1998. - № 9. С. 13-16.
32. Ефективність потрійної антихелікобактерної терапії у хворих з пептичною виразкою дванадцятипалої кишки залежно від ступеня обсіменіння Helicobacter pylori слизової оболонки шлунка / В.Г. Передерій, С.М. Ткач, В.В. Тищенко та ін. - Укр. хіміотерапевт. журн. 2001. - № 4. С. 24-28.
33. Єрмолаєв Д.М. Вплив комплексної терапії на показники імунного гомеостазу при виразковій хворобі // Врачебная практика. 2002. - № 3.
С. 86-88.
34. Єрмолаєв Д.М. Застосування ехінацеї пурпурової в комплексній терапії виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр. Київ Луганськ Харків, 2003. Вип. 5, № 51. С. 231-238.
35. Ермолаєв Д.Н. Изучение интерлейкинового дисбаланса на амбулаторном этапе у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Український медичний альманах. 2002. Т. 5, № 1. С. 56 -58.
36. Звягинцева Т.Д., Ермолаев Д.Н. Изучение состояния иммунитета у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на амбулаторном этапе // Сучасна гастроентерологія. 2002. - № 3. С. 47-49.
37. Ивашкин В.Т., Лапина Т.П. Лечение язвенной болезни: новый век новые достижения новые вопросы // Рус. мед. журн. 2002. - № 4. С. 1-4.
38. Изучение клеточных и молекулярных механизмов взаимодействия иммуномодулятора полиоксидония с клетками иммунной системы человека / В.А. Дьяконова, В.В. Бураков, Г.В. Шаронов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2004. - № 3. С. 145-152.
39. Ильина Е.А. Патогенетические особенности язвенной болезни при обострении и ремиссии: клинико-эндоскопические, морфологические и иммунологические аспекты: Автореф. дис. к. мед. наук: 14.00.05, 14.00.36 / Сам. гос. мед. ун-т. Самара, 2005. 23 с.
40. Иммунный ответ к Н. pylori и его связь с динамикой хронического гастрита и кругооборотом эпителиальных клеток в антруме и теле желудка / Т. Воробьева, Х.-И. Маароос, П. Сиппонен и др. // Материалы V съезда научного общества гастроэнтерологов России. Москва, 2005. С. 60-61.
41. Иммунологические и патогенетические аспекты клинического приминения имунофана при язве двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого возраста / В.И. Буторов, Ю.П. Осояну, С.И. Буторов, В.В. Максимов // Тер. арх. 2007. - № 2. С. 18-22.
42. Иммуномодулирующие и микробицидные эффекты полиоксидония в терапии ВИЧ-инфекции / Т.Н. Кузина, Л.П. Сизякина, М.В. Андреева и др. - Иммунология. 2002. - № 6. С. 346-349.
43. Иммуномодулирующая терапия вифероном в коррекции нарушений мембранного потенциала нейтрофильных гранулоцитов при осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Нестерова И.В., Роменская В.А., Капранова Н.П., Рожкова Г.Г. // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 47-51.
44. IL-1α и мембранный потенциал нейтрофильных гранулоцитов у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом / В.А. Роменская, И.Н. Швыдченко, Л.В. Ломтатидзе и др. - Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. С. 142.
45. Іванова Л.М., Ліпатнікова Г.С. Рівень цитокінів у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки // Внутрішня медицина. 2007. - № 3. С. 125-127.
46. Іванова Л.М., Ліпатнікова Г.С. Порушення факторів неспецифічного захисту у хворих на пептичну виразку у сполученні з дисбіозом кишечнику // Імунологія та алергологія. 2006. - № 4. С. 125.
47. Калинин А.В., Хазанов А.И. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. M.: Медицина, 2002. Т. 3. 363 с.
48. Капчак В.О. Ефективність комбінації циклоферону та етонію в комплексній терапії хворих на хронічний гастродуоденіт та її вплив на клініко-імунологічні показники // Пробл. екологіч. та медич. генетики і клініч. іммунології: Зб. наук. праць. Київ Луганськ Харків, 2001. Вип. 2, № 34. С. 72-78.
49. Капчак В.О. Ефективність комплексної терапії хворих на хронічний гастродуоденіт: Автореф. дис канд. мед. наук: 14.01.02 / Луганський держ. мед. університет. Луг., 2001. 20 с.
50. Карпов О.И. Фармакоэкономическая составляющая эрадикации Н. pylori // Качеств. клин. практика. 2003. - № 1. С. 52-55.
51. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. - № 2. - С. 77-79.
52. Клеточно-опосредованный иммунный ответ на Helicobacter pylori / В.Д. Прокопенко, В.Н. Нелюбин, В.П. Мудров и др. - Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. - 2001.- № 5. - С. 25-30.
53. Клініко-імунологічні особливості виразкової хвороби дванадцятипалої кишки при комплексній терапії з включенням ехінацеї пурпурної / О.М. Матущак, Р.Я. Дутка, З.А. Гельнер и др. - Гастроентерологія: Зб. наук. пр. Дніпропетровськ, 2000. Вип. 30. С. 265-269.
54. Клинико-фармакоэкономическое обоснование модификации схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний / В.Б. Гриневич, Б.Х. Самедов, Ю.П. Успенский, И.В. Губонина // Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2004. - № 2. С. 1-8.
55. Кондрашина Э.А. Клинико-иммунологические особенности различных вариантов течения язвенной болезни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / С.-Петерб. мед. акад. последиплом. образования. СПб., 2004. 23 с.
56. Кононов А.В. Helicobacter pylori: революція в гастроэнтерологии // Сб. научн. тр. под редакцией В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. М.: Триада-Х, 1999. С. 46-53.
57. Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - № 2. С. 15-22.
58. Кудрявцева В.Є., Мосійчук Л.М., Татарчук О.М. Експресія маркерів активації на лімфоцитах у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки // Гастроентерологія: Зб. наук. пр. Дніпропетровськ, 2004. Вип. 35. С. 78-84.
59. Липатникова А.С. Особенности иммунного статуса у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Загальна патологія та патологічна фізіологія. 2007. Т. 1, № 2. С. 34-37.
60. Ліпатнікова А.С. Вплив імунофану на цитокіновий профіль у хворих на пептичну виразку у сполученні з дисбіозом кишечнику // Імунологія та алергологія. 2007. - № 3. С. 117.
61. Лопатина В.А., Ширшев С.В. Коррекция полиоксидонием показателей иммунного статуса и уровня кортизола при рецидивирующем обструктивном синдроме у детей // Мед. иммунология. 2003. Т. 5, № 3-4. С. 230-231.
62. Маев И.В., Гаджиева М.Г., Овчинникова Н.И. Иммунные нарушения при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Клин. мед. 2004. - № 12. С. 4-9.
63. Маев И.В., Самсонова А.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной консервативной терапии // Гастроэнтерология. 2004. Т. 6, № 1. С. 10-15.
64. Мастернак Ю.А., Лусс Л.В. Влияние полиоксидония на показатели иммунного статуса лиц пожилого возраста // Иммунология. 2002. - № 6. С. 343-346.
65. Матковська Н.Р. Роль туморнекротизуючого фактору альфа та інтерлейкіну-10 в патогенезі виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Архів клін. мед. 2006. - № 1. С. 43-45.
66. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники: Монография. М.: Лен. отд., 1969. 423 с.
67. Мудров В.П., Нелюбин В.Н. Особенности провоспалительной цитокиновой регуляции иммунного ответа на Helicobacter pylori-инфекцию // Иммунолия. 2004. - № 6. С. 364-367.
68. Мягкова Л.П., Белокриницкий Д.В., Алекперов Р.Т. Клинико-иммунологическая характеристика язвенной болезни // Клин. мед. 1988. - № 6. С. 75-80.
69. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Тер. архив. 2001. - № 8. С. 43-46.
70. Неверова М.Ф. Факторы местной и общей иммунной защиты у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1993. 45 с.
71. Нейко Є.М., Матковська Н.Р. Ефективність комплексного лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки із застосуванням гастронорму, езомепразолу і тривіту-Se-KB // Науковий вісник Ужгородського університету. 2006. Вип. 28. С. 1-5.
72. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства // Иммунолгия. 2002. - № 6. С. 329-333.
73. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1, № 3. С 18-28.
74. Опыт применения иммуномодулятора ликопида при язвенной болезни / Н.В. Кирика, Н.И. Бодруг, И.В. Буторов и др. - Клин. мед.- 2003. - № 11. С. 59-62.
75. Орзиев З.М., Нурбаев Ф.Э., Рахимова Г.Ш. Значение уровня инфицирования слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori в оптимизации суточной дозы антигеликобактерных средств // Клин. мед. 2003. - № 10. С. 34-36.
76. Орловський О.В. Корекція цитокінової регуляції у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки ускладнену кровотечею за допомогою імунофану // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 1.- С. 18-21.
77. Орловський О.В. Клітинний імунітету хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки ускладнену шлунково-кишковою кровотечею та його корекція імунофаном // Гастроентерологія: Зб. наукових праць. Дніпропетровськ, 2006. Вип. 37. С. 539-544.
78. Особенности иммунного статуса и продукции цитокинов у детей с Helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологией / И.П. Козлова, А.С. Симбирцев, В.А. Александрова, Е. А. Варюшина // Цитокины и воспаление. Т. 1, № 2. 2002. С. 140.
79. Особенности местного и системного иммунного воспаления у больных с гастродуоденальными язвами / Н.М. Калинина, Т.М. Дунязина, Н.И. Давыдова, Э.А. Кондрашина // Материалы научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения П.М. Альбицкого „Механизмы типовых патологических процессов”. СПб., 2003 // Медициский академический журнал. 2003. Т. 3, № 3. С. 40-41.
80. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Н. pylori-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью / Э.А. Кондрашина, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова и др. - Цитокины и воспаление. Т. 1, № 4. 2002. С. 3-11.
81. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию Helicobacter pylori // Клин. мед. 2000. - № 11. С. 9-13.
82. Пасиешвили Л.М., Моргулис М.В. Состояние и роль цитокинового звена иммунитета в становлении и прогрессировании заболеваний пищеварительного канала // Сучасна гастроентерологія. 2004. - № 3. С. 8-11.
83. Патогенез синдрома вторичной иммунологической недостаточности и подходы к его лечению / О.В. Москалец, Ф.Н. Палеев, А.А. Котова и др. - Клин. мед. - 2002. - № 11. С. 18-23.
84. Патогенетическое значение системных иммунологических нарушений при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori / В.И. Чернявский, С.В. Бирюкова, Ю.Л. Волянский и др. - Клиническая антибиотикотерапия. 2002. - № 4. С. 11 14.
85. Передерий В.Г., Ткач С.М., Швец О.В. Современные представления о лечении язвенной болезни с точки зрения принципов доказательной медицины // Сучасна гастроентерологія. 2002. - № 2. С. 79-81.
86. Петришин Ю.С., Шалько І. В. Сучасні аспекти лікування виразкової хвороби // Сучасна гастроентерологія. 2002. - № 3. С. 18-20.
87. Петречук Л.М., Скирда І.Ю. дослідження епідеміології хвороб органів травлення та деякі питання диспансерізації у міській поліклініці. Гастроентерологія: Зб. наук. пр. Дніпропетровськ, 2005. Вип. 36. С. 17-22.
88. Пинеген Б.В. Полиоксидоний новое поколение иммуномодулятора с известной структурой и механизмом действия // Аллергия, астма и клин. иммунология. 2000. - № 1. С. 27-28.
89. Пинчук В.Г., Глузман Д.Ф. Иммунноцитохимия и моноклональные антитела в онкогематологии: Монография. К.: Нaукова думка, 1990. 200с.
90. Полиоксидоний препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, А.В. Некрасов и др. - Иммунология. 2000. - № 5. С. 24-28.
91. Попов Е.А., Назаров В.Е. Влияние применения рондолейкина на показатели фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови у больных с различными вариантами течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 2. С. 37-38.
92.