Розробка складу та технології комбінованої мазі для лікування гнійно-запальних захворювань шкіри на першій фазі ранового процесу

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Доровський Віктор Олександрович

УДК: 615.454.1.22:615.262.1

Розробка складу та технології комбінованої мазі для лікування гнійно-запальних захворювань шкіри на першій фазі ранового процесу

15.00.01 Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Тихонов Олександр Іванович
академік Української АН,
доктор фармацевтичних наук, професор,
заслужений діяч науки і техніки України

Харків-2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ............................................................................................ 5
ВСТУП...................................................................................................... 6
РОЗДІЛ 1. проблема лікування гнійних ран на сучасному етапі..................................................................................................... 11
1.1. Етіологія гнійних запальних захворювань шкірних покривів................................................................................................... 11
1.2. Джерела зараження і патогенез ГЗЗ. 14
1.3. Обґрунтування вживання сучасних мазей........................................................................................................ 16
ВИСНОВКИ............................................................................................ 27
РОЗДІЛ 2. ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ТА МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ........................................................................................ 28
2.1. Вибір загальної методології досліджень.............................................................................................. 28
2.2. Об’єкти дослідження............................................................................................ 29
2.3. Методи досліджень.............................................................................................. 32
РОЗДІЛ 3. РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ комбінованої мазі для застосування у першій фазі ранового процесу............................................................................................... 42
3.1. Теоретичне обґрунтування складу мазі «Інфларакс» для застосування на першій фазі ранового процесу.................................................................................................... 42
3.2. Вибір діючих речовин у складі мазі 45
3.2.1. Вивчення антимікробної активності зразків мазі з метою вибору основи та концентрації антимікробних речовин.................................................................................................... 46
3.2.2. Вибір та обґрунтування анестетика................................................................................................ 50
3.3. Експериментальне обґрунтування вибору основи (допоміжних речовин).............................................................................................................. 53
3.3.1. Дослідження осмотичних властивостей модельних зразків з метою вибору носія мазі, що розробляється......................................................................................... 53
3.3.2. Структурно-механічні дослідження зразків мазі на поліетиленоксидній основі....................................................................................................... 56
3.4. Дослідження сумісності компонентів розробленої мазі 61
3.5. Розробка і обґрунтування технології мазі «Інфларакс»............................................................................................ 68
ВИСНОВКИ............................................................................................ 74
РОЗДІЛ 4. РОЗРОБКА МЕТОДиК КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ мАЗІ «інфларакс»...................................................................................... 75
4.1. Обґрунтування методів контролю якості мазі 75
4.2. Визначення стабільності та терміну придатності............................................................................................. 90
ВИСНОВКИ...93
РОЗДІЛ 5. вивчення фармакологичних властивостей мАЗІ «інфларакс»..95
5.1. Вивчення протизапальної активності мазі 95
5.1.1. Вивчення протизапальної активності мазі «Інфларакс» на моделі термічного запалення у мишей...................................................................................................... 97
5.1.2. Вивчення протизапальної активності мазі «Інфларакс» на моделі УФ-еритеми.................................................................................................... 98
5.1.3. Вивчення протизапальної активності мазі «Інфларакс» на моделі карагенінового набряку...100
5.2. Дослідження анальгезуючої активності мазі «Інфларакс» 101
5.2.1. Вивчення анальгезуючої активності мазі «Інфларакс» на моделі «оцтової корчи»...102
5.2.2. Вивчення анальгезуючої активності мазі «Інфларакс» на моделі «гарячі пластинки»..103
5.3. Вивчення ранозагоювальної дії мазі «Інфларакс» на моделі плоских ран. .104
5.4. Дослідження гострої і хронічної токсичності мазі «Інфларакс».107
5.4.1. Визначення гострої токсичності мазі «Інфларакс»107
5.4.2. Вивчення хронічної токсичності мазі «Інфларакс»......109
5.4.3. Вплив мазі «Інфларакс» на загальний стан, поведінку і динаміку маси тіла тварин...110
ВИСНОВКИ.111
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.112
СПИСОК Використаних джерел....... ..114
додатки............137

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АНД аналітична нормативна документація
ГЗЗ гнійні запальні захворювання
ДФУ Державна Фармакопея України
ЄФ Європейська Фармакопея
МОЗ України Міністерство охорони здоров’я України
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПЕО поліетиленоксид
РХ рідинна хроматографія
ФС фармакопейна стаття
ФСЗ Фармакопейний стандартний зразок
ТКР температурні коефіцієнти розчинення

ВСТУП
Актуальність теми. Проблема розширення номенклатури лікарських засобів, які використовуються для місцевого лікування ранового процесу, залишається важливою для практичної і наукової медицини. Важливість створення нових ранозагоювальних препаратів обумовлена багатьма чинниками: збільшення числа інфікованих після операційних ускладнень, резистентних штамів мікроорганізмів до антибіотиків і антисептиків, зміни імунобіологічної реактивності макроорганізму під впливом шкідливих чинників загальнотехнічного прогресу (забруднення навколишнього середовища, підвищення радіаційного фону і ін.) і чинників медичного характеру (гемотрансфузії, введення вакцин і сироваток, стероїдних гормонів і ін.) [1, 2, 3].
Одним з шляхів вирішення даної проблеми є створення нових ранозагоювальних препаратів комплексної дії, які б проявляли взаємопотенцюючу і взаємодоповнюючу дію, і відповідали сучасним вимогам фармакобезпеки. Тому, не дивлячись на значну кількість лікарських засобів, що застосовуються при ранових процесах, створення і упровадження нових ефективних препаратів, які володіють комплексним впливом на патологічний процес, є необхідним [4, 5].
Таким чином, розробка складу та технології нового препарату у вигляді комбінованої мазі для застосування у першій фазі ранового процесу, яка проявляє протизапальну, антимікробну, місцевоанестезуючу та репаративну активність є актуальною задачею сучасної фармації і медицини.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт НФаУ («Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження», № державної реєстрації 0103U000475) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи теоретичне та експериментальне обґрунтування складу та технології м’якої лікарської форми для лікування ран у першій фазі ранового процесу, яка має високу біодоступність та достатню стабільність при зберіганні та містить у своєму складі амікацину сульфат, бензалконію хлорид, німесулід, лідокаїну гідрохлорид.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
проаналізувати і узагальнити сучасні літературні дані по створенню комбінованих лікарських засобів для місцевого лікування ран у першій фазі ранового процесу;
провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального складу комбінованої мазі з амікацину сульфатом, бензалконію хлоридом, німесулідом, лідокаїну гідрохлоридом;
розробити та обґрунтувати технологію виготовлення лікарського засобу;
провести дослідження щодо вибору основних показників якості розробленого препарату, а також методів їх контролю; розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД);
розробити технологічний регламент на запропонований лікарський засіб та визначити шляхи його впровадження у промислове виробництво;
обґрунтувати тип упаковки, визначити умови і термін зберігання препарату.
Об’єкти дослідження. Мазеві основи, субстанції: амікацину сульфат, бензалконію хлорид, німесулід, лідокаїну гідрохлорид, зразки мазі на поліетиленоксидній основі.
Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та раціональної технології м’якого лікарського засобу для місцевого застосування при лікуванні ран у першій фазі ранового процесу, на основі амікацину сульфату, бензалконію хлориду, німесуліду, лідокаїну гідрохлориду. Вивчення фізико-хімічних властивостей розробленого засобу (осмотична активність, реологічні характеристики, тощо), вибір та обґрунтування критеріїв якості препарату, а також методик їх визначення; розробка проекту аналітичної нормативної документації. Вивчення специфічної біологічної активності, а також обґрунтування типу упаковки і терміну придатності препарату. Розробка проекту технологічного регламенту виробництва, необхідного для впровадження препарату у промисловість.
Методи дослідження. При виконанні поставлених задач були використані наступні методи дослідження:
1) фізичні, фізико-хімічних та структурно-механічні реологічні показники, структурна в’язкість, рН, склад мазевої основи, визначення екструзійна здатність, метод нанесення мазі та ін.;
2) технологічні (температурні режими та порядок введення компонентів мазі до мазевої основи, обґрунтування технології мазі і ін.);
3) біофармацевтичні та доклінічні дослідження;
4) мікробіологічні (мікробіологічна чистота лікарської форми, вибір консервантів для мазі);
5) статистичні (обробка результатів).
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень вперше науково обґрунтовано оптимальний склад і технологію комбінованої мазі на поліетиленоксидній основі з амікацину сульфатом, бензалконію хлоридом, німесулідом, лідокаїну гідрохлоридом для застосування у першій фазі ранового процесу.
Вперше вивчено технологічні, фізико-хімічні, біофармацевтичні та мікробіологічні властивості пропонуємої мазі. Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих речовин в препараті. Встановлено оптимальні умови зберігання та підібрано раціональну упаковку мазі, що забезпечує її стабільність протягом двох років, при температурних режимах: 20±5 °С та 12,5±2,5 °С.
Новизна досліджень захищена патентом України на корисну модель (№ 10054 «Фармацевтична композиція антибактеріальної дії у вигляді мазі»).
Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини новий лікарський препарат комбіновану мазь для лікування ран у першій фазі ранового процесу.
Розроблено проект технологічного регламенту на виробництво лікарського засобу, а також проект АНД, що містить опис методик контролю якості мазі; запропоновано вид упаковки та умови зберігання, визначено термін придатності. Технологія виготовлення мазі апробована в умовах промислового виробництва на ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров’я» (акт впровадження від 2008 р.) і включено до плану промислового виробництва (лист № 4872/172 від 20.12.2007 р.).
Окремі фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету, курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету, кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету та кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. Особисто автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовано та узагальнено дані літератури з питань по створенню комбінованих засобів для місцевого лікування ран у першій фазі ранового процесу. Проведені технологічні, фізико-хімічні та структурно-механічні дослідження модельних зразків. Результати випробувань статистично оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом; відпрацьовані методики кількісного та якісного аналізу препарату. Розроблено проекти технологічного регламенту та аналітичної нормативної документації; проведені доклінічні дослідження мазі. Розробку методик визначення якісного та кількісного вмісту діючих речовин в мазі проведено на базі фізико-хімічної лабораторії ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров’я», біологічні дослідження проведені на кафедрі фармакології НФаУ під керівництвом д.м.н., проф. Дроговоз С.М.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: науково-практичній конференції «Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи» (Харків, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики» (Запоріжжя, 2006 р.); XXV Юбилейной научно-практической конференции с международным участием Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследований и апробации лекарственных средств” (Харьков, 2008); Всеукраїнському конгресі Сьогодення та майбутнє фармації” (Харків, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертації одержано 1 патент України та опубліковано 9 наукових робіт, у тому числі 4 статті у наукових фахових виданнях, 4 тез доповідей, 1 інформаційний лист.

bibliography

загальні висновки
1. Вперше на підставі технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та фармакологічних досліджень розроблено склад та технологію комбінованої мазі для лікування ран у першій фазі ранового процесу з амікацину сульфатом, бензалконію гідрохлоридом, німесулідом та лідокаїну гідрохлоридом.
2. За результатами мікробіологічних досліджень обрано оптимальну концентрацію амікацину сульфату (0,5 %) та бензалконію хлориду (0,5 %) у складі мазі та встановлена їх синергідна дія у відношенні основних збудників гнійних уражень шкіри. Обгрунтовані та експериментально доведені ефективні концентрації німесуліду (1,0 %) та лідокаїну гідрохлориду (4,0 %).
3. Дослідами по вивченню мікробіологічних, фармакологічних досліджень, осмотичних властивостей мазевих основ обрано оптимальний носій для мазі основу на базі ПЕО-400 і ПЕО-1500 у співвідношенні (7:3), осмотичні властивості якої забезпечують усунення гнійного виділення.
4. Розроблено та обґрунтовано технологію одержання мазі, яка передбачає певний температурний режим приготування, порядок введення діючих речовин до мазевої основи, частоту та тривалість перемішування. Запропонована технологія апробована в умовах промислового виробництва ТОВ „Фармацевтична компанія „Здоров’я”.
5. Проведені дослідження щодо вибору основних показників якості розробленого препарату, а також методів їх контролю, що дозволили розробити проекти технологічного регламенту та аналітичної нормативної документації (АНД) на препарат „Інфларакс”, який включено до плану виробництва ТОВ „Фармацевтична компанія „Здоров’я” у 2008-2009 р (лист № 4872/172 від 20.12.2007).
6. Обґрунтовано тип упаковки, визначені умови і термін зберігання препарату, що становить 2 роки при температурних режимах: 20±5 °С та 12,5±2,5 °С.
7. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес ряду ВНЗ України ІІІ-IV рівнів акредитації.
8. За результатами роботи одержано патент України (№ 10054 «Фармацевтична композиція антибактеріальної дії у вигляді мазі») від 17 жовтня 2005 року.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Chapman T. M. Cefepime : a review of its use in the management of hospitalized patients with pneumonia / T. M. Chapman, C. M. Perry // Am. J. Respir. Med. — 2003. — Vol. 2, № 1. — Р. 75—107.
2. A multicenter comparative study of cefepime versus broad-spectrum antibacterial therapy in moderate and severe bacterial infections / R. Badaro, F. Molinar, C. Seas et al. // Braz. J. Infect. Dis. — 2002. — Vol. 6, № 2. — Р. 206—218.
3. Безуглая Е. П. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Е. П. Безугла, С. Г. Белов, В. Г. Гунько ; под ред. Б. М. Даценко. — К. : Здоров’я, 1995. — 384 с.
4. Comparative study of combined cefepime-amikacin versus ceftazidime combined with amikacin in the treatment of nosocomial pneumonias in ventilated patients : Multicenter group study / G. Beaucaire, M. N. Nicolas, C. Mortan et al. //. Ann. Fr. Anesth. Reanim. — 1999. — Vol. 18, № 2 — Р. 186—195.
5. Афиногенов Г. В. Сравнительные результаты определения чувствительности к аугментину микрофлоры, выделенной от больных в травматологоортопедическом стационаре / Г. В. Афиногенов, О. М. Яковлева, А. Ф. Гулова // Антибиотикопрофилактика в хирургии : сб. науч. работ по материалам науч.-практ. конф., 13 марта 1997 г. — СПб, 1997. — С. 24—33.
6. Babini G. S. Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 19971998 / G. S. Babini, D. M. Livermore // J. Antimicrob, Chemother. — 2000. — Vol. 45, № 2. — Р. 183—189.
7. Воропаева С. Д. Микрофлора женских половых путей и ее чувствительность к антибактериальным препаратам / С. Д. Воропаева // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — T. 44, № 3. — С .4245.
8. Гринберг А. А. Профилактика аугментином (амоксициллин / клавуланатом) послеоперационных инфекционных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости / А. А. Гринберг, С. Н. Гусятин // Антибиотики и химиотерапия. — 2000. — Т. 4—5, № 3. — С. 7—8.
9. Антибиотикопрофилактика при плановых операциях в хирургии / Н. М. Кузин, Н. В. Ефимова, М. И. Сорокина, С. А Дадвани // В сб. : Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций. — Пермь, 1991. — С. 341—343.
10. Oie S. In vitro effects of combinations of antipseudomonal agents against seven strains of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa / S. Oie // J. Antimicrob. Chemother. — 2003. — Vol. 52, № 6. — P. 911—914.
11. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-I) / Р. С. Козлов, О. И. Кречикова, О. В. Сивая и др. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2002. — Т. 4. — С. 267—277.
12. Новые антисептики в решении проблемы внутрибольничной инфекции / К. М. Карикулов, А. Д. Джураев, Н. Р. Аманов и др. // тез. докл. 1 съезда молодых ученых-медиков и врачей Узбекистана. Ассоциация молодых ученых и специалистов Узбекистана. Адижан, 1991. — Т. 2. — С. 24—27.
13. Блатун Л. А. Применение нового препарата из группы фторхинолонов ломефлоксацина (максаквина) при лечении раневой инфекции / Л. А. Блатун, И. А. Гришина, А. М. Светухин, В. П. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. — 1994. — №4. — С. 37—39.
14. Определение активности антибактериальных средств наружного применения для лечения гнойно-воспалительных инфекций: метод. рек. / Н. Ф. Калиниченко, Ю. Л. Волянский, З. Г.Старобинец и др. — Харьков : МЗ Украины, 1991. — 16 с.
15. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций / С. В. Сидоренко, Л. С. Страчунский, Л. И. Ахмедова и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — Т. 11, № 1. — С. 7—16.
16. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients / R. Canton, N. Cobos, J. de Gracia et al. // Clin. Microbiol. Infect. — 2005. — Vol. 11, № 7. — Р. 690—703.
17. Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to cefepime versus ceftazidime in patients with cystic fibrosis / C. A. Robinson, R. J. Kuhn, J. Craigmyle et al. // Pharmacotherapy. — 2001. — Vol. 21, № 6. — P. 1320—1324.
18. Di Rosa R. Anaerobic bacteria in postsurgicat infections : isolation rate and antimicrobial susceptibility / R. Di Rosa, E. Di Rosa, G. Panichi // J. Chemother. — 1996. — Vol. 8, № 1. — P. 91—95.
19. Страчунский Л. С. Постоянная инфузия b-лактамов как альтернатива традиционным методам введения / Л. С. Страчунский, А. Е. Мягков // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2004. Т. 6, № 1. — С. 3250.
20. Страчунский Л.С. Сравнительная активность антисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии России / Л. С. Страчунский, Г. К. Решедько, М. В. Эйдельштейн и др. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2003. — Т. 5, № 1. — С. 35—46.
21. Christenson J. C. In vitro activity of meropenem, imipenem, cefepime and ceftazidime against Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients / J. C. Christenson, E. K. Korgenski, J. А. Daly // Antimicrob. Chemother. — 2000. — Vol. 45, № 8. — Р. 899—901.
22. Gynecologic cancer and surgical infectious morbidity / G. Latrakis, G. Sakellaropoulos, N. Georgoulias et al. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 1998. —Vol. 25, № 1. — P. 36—37.
23. Фомина И. П. Антибиотики в профилактике хирургической инфекции (микробиологические и клинические аспекты) / И. П. Фомина, Л. Б. Смирнова, Е. Б. Гельфанд // Антибиотики и химиотерапия. — 1998. — Т. 43, № 9. — С.35—43.
24. Цвелев Ю. В. Инфекционные осложнения в оперативной гинекологии: проблемы и перспективы / Ю. В. Цвелев, Е. Ф. Кира, В. И. Кочеровец // Состояние и актуальные проблемы оперативной гинекологии : тез. докл. — СПб., 1992. — С. 88.
25. Чучалин А. Г. Инфекции нижних дыхательных путей : практ. рук. по антиинфекционной химиотерапии / А. Г. Чучалин, А. И. Синопальников, Л. С. Страчунский ; под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — М. : Боргес, 2002. — С. 219—225.
26. Блатун Л. А. Возможности современных мазей в лечении гнойных ран, пролежней, трофических язв / Л. А. Блатун // Фармацевтический вестник. — 2002. — № 3. — С. 18—19.
27. Бляхар О. Ранозаживляющие препараты / О. Бляхар // Фармаком. — 2004. — № 9 (18). — С. 20—24.
28. Novelli A. Antimicrobial Prophylaxis in Surgery: the Role of Pharmacokinetics / A. Novelli // J. Chemother. — 1999. — Vol. 11, Suppl. 2. — P. 56.
29. Буянов В. М. Профилактика микробной контаминации операционных ран / В. М. Буянов, С. С. Маскин, А. И. Ковалев // Клиническая хирургия. — 1990. — № 1. — С. 1—3.
30. Граник В. Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты / В. Г. Граник. — М. : Вузовская книга, 2001. — 408 с.
31. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран / Б. М. Даценко, Н. Ф. Калиниченко, В. П. Лепахин и др. — М. : Медицина, 1989. — 45 с.
32. Agrawal N.R. Perioperative Cefotaxime prophylaxis in gynecology : single versus triple dose / N. R. Agrawal, S. Sundar // 9th Mediterrannean Congr. Chemothert., 1217 June, 1994, Milano. — Milano, 1994. — P. 187.
33. Дмитриева И. В. Антимикробная химиотерапия и профилактика инфекционных осложнений у онкологических больных : дис. д-ра. мед. наук : / И. В. Дмитриева. — М., 1995. — 282 с.
34. Анисимова Е. Н. Клиническое обоснование выбора средств для местного обезболивания при амбулаторных стоматологических вмешательствах : автореф. дис. ... на получение науч. степени д-ра мед. наук. / Е. Н. Анисимова — Москва, 1998. — 32 с.
35. Cromblehoime W. R. Use of Prophylactic Antibiotics in obstetrics and Gynecology / W. R. Cromblehoime // Clin. Obstet. Gynecol. — 1988. — Vol. 31, № 2. — Р. 466—472.
36. Zervos M. Cefepime versus ceftriaxone for empiric treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. The Cefepime Study Group / M. Zervos, M. Nelson // Antimicrob. Agents Chemother. — 1998. — Vol. 42, № 3. — P. 729—733.
37. Петухова И. Н. Подходы к профилактике хирургической раневой инфекции у онкологических больных / И. Н. Петухова, Н. В. Дмитриева, Г. В. Варлан // Современная онкология. — 2001. — т. 3, № 3. — С. 38—42.
38. Greenwood D. В-lactam antibiotics : cephalosporins. Ed. bx : R. G. Finch, D. Greenwood, S. R. Norrby, R. J. Whitley // Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective agents and their use in therapy. — 8th ed. Churchill : Livingstone, 2003. — P. 185—223.
39. Taylor E. W. Surgical Infection : Current Concerns / E. W. Taylor // Eur. J. Surg. — 1997. — Vol. 1, Suppl. 578. — P. 5—9.
40. Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей / под ред. М. И. Кузина, Б. М. Костюченок ; 2-е изд., перераб. и доп. — М. : Медицина, 1990. — 592 с.
41. Современные подходы и принципы местного медикаментозного лечения инфицированных ожогов и гнойных ран. Вопросы общей и неотложной хирургии в современных условиях : регион. сб. науч. тр. / Т. И. Тамм, С. Г. Белов, Н. А. Ляпунов и др. ; под ред. В.Т. Зайцева. — Х., 1994. — С. 51—52.
42. Строганов В. П. Особенности эпидемиологии и микробиологии госпитальных инфекций / В. П. Строганов // Инфекции и антимикроб. химиотер. — 2000. — Т. 2, № 3. — С. 96—98.
43. Применение мази «Аникол» для лечения хирургических заболеваний : материалы межвуз. науч-практ. конф. проф.-преподавательского состава / Б. В. Телешов, Г. А. Баранов, И. В. Алексеева и др. — Пермь ; ПГФА, 2003. — С. 166—167.
44. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология в 2 т. / Д. Р. Лоуренс, П. Н. Бенитт ; пер. с англ. — М. : Медицина, 1991 :— Т. 2. — 704 с.
45. Шапошников Ю. Г., Оценка течения репаративных процессов в ранах / Ю. Г. Шапошников, Б. Я. Рудаков, А. А. Чернецов // Хирургия. — 1984. — № 4. — С. 11—13.
46. Шевола Д. Антибиотикопрофилактика в медицинской практике / Д. Шевола, Н. В. Дмитриева. — М., 1999. — С. 128 с.
47. Фармакологическая регуляция воспаления / Ф. П. Тринус, Б. М. Клебанов, И. М. Ганжа, Р. Д. Сейфулла. — К. : Здоров’я, 1987. — 272 с.
48. Taylor G. Wound infections after hysterectomy: opportunities for practice improvement / G. Taylor, Т. Herrick, M. Mah // Am. J. Infect. Control. — 1998. — Vol. 26, № 3. — P. 254—257.
49. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств : в 2-х т. / И. М. Перцев, И. А. Зупанец, Л. Д. Шевченко и др.; под ред. И. М. Перцева, И. А. Зупанца. — Х. : Изд-во НФАУ, 1999. — Т. 1. — 463 с.; Т. 2. — 442 с.
50. Мазь «Аникол» в практике врача здравпункта / Т. Н. Филатова, И. В. Алексеева, В. И. Панцуркин и др. // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования : итоги и перспективы : материалы юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 40-ому выпуску провизоров заочного обучения. — Пермь : ПГФА, 2000. — С. 117—119.
51. Шагинян И. А. Неферментирующие грамотрицательные бактерии в этиологии внутрибольничных инфекций: клинические, микробиологические и эпидемиологические особенности / И. А. Шагинян, М. Ю. Чернуха // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005. — Т. 7, № 3. — С. 271—285.
52. Доклінічні дослідження лікарських засобів : метод. рек. за ред. О. В. Стефанова. — К. : Авіцена, 2001. — 528 с.
53. Nichols R. L. Surgical antibiotic prophylaxis / R. L. Nichols // Med. Clin. North Am. — 1995. — Vol. 79, № 3. — P. 509—522.
54. Эйдельштейн М. В. b-Лактамазы аэробных грамотрицательных бактерий: характеристика, основные принципы классификации, современные методы выявления и типирования / М. В. Эйдельштейн // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2001. — Т. 3, № 3. — С. 223—242.
55. Lalla F. de Antimicrobial Chemotherapy in the Control of Surgical Infectious Complications / F. de Lalla // J. Chemother. — 1999. — Vol. 11, Suppl. 2. — Р. 31.
56. Scher K. S. Studies on the duration of antibiotic administration for surgical prophylaxis / K. S. Scher // Am. Surg. — 1997. — Vol. 63, № 1. — P. 59—62.
57. Безуглая Е. П. Биофармацевтические и технологические аспекты разработки мази для местного лечения ран в фазе регенерации : дис. канд. фармац. наук : 15.00.01 / Е. П. Безуглая. — Х., 1996. — 194 с.
58. Дмитриевский Д. И. Создание комбинированных лекарсвтенных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров : дис. д-ра фармац. наук : 15.00.01 / Д. И. Дмитриевский. — Х., 1985. — 400 с.
59. Батова Р. С. Реологические свойства смесей полиэтиленоксидов, применяемых при приготовлении мягких лекарственных форм / Р. С. Батова, В. Т. Хромецкий, Э. Ю. Петерсоне // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм : тез. докл. Всесоюзн. конф. — Баку, 1984. — С. 89—90.
60. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum beta-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory / D. L. Paterson, W. C. Ko, A. Von Gottberg et al. // J. Clin. Microbiol. — 2001. — Vol. 39, № 10. — P. 2206—2212.
61. In vitro activity of selected cephalosporins and erythromycin against Staphylococci and pneumococci isolated at 38 North American medical centers participating in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 19971998 / R. N. Jones, S. G. Jenkins, D. J. Hoban et al. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 37, № 1. — Р. 93—98.
62. Malamed S. F. A comparison between articaine HCl and lidocaine HCl in pediatric dental patients / S. F. Malamed, S. Gagnon, D. Leblanc // Pediatr. Dent. — 2000. — Vol. 22, № 4. — P. 307—311.
63. Бизяев А. Ф. Местная анестезия // В кн. : Справочник по стоматологи / А. Ф. Бизяев ; под ред. В .М. Безрукова. — М. : Медицина, 1998. — С. 24—43.
64. Малякова Н. Ф. Разработка технологии мазей антибактериального и противовоспалительного действия на эмульсионных основах первого рода : дис. ... канд. фармац. наук : 15.00.01 / Н. Ф. Малякова — Х., 1988. — 130 c.
65. Рациональная профилактическая антибиотикотерапия послеоперационных осложнений в онкологии / Г. М. Манихас, Д. Р. Зельдович, М. Ф. Фридман и др. // мат. научнопракт. конф. — СПб., 1997. — С. 24—28.
66. Safety of moxicam : a global analysis of clinical trials / M. Distel, C. Mueller, E. Bluhmki et al. // Br. J. Phum. — 1996. — Vol. 35, Suppl. 1. — P. 68—77.
67. Ситников В. А. Применение мази «Аникол» в хирургической практике / В. А. Ситников, С. Н. Стяжкина, И. В. Алексеева // Рациональное использование лекарств : мат. российской науч.-практ. конф. — Пермь, 2004. — С. 276—278.
68. Страчунский Л. С. Антибиотикопрофилактика в хирургии : взгляд клинического фармаколога / Л. С. Страчунский, Р. С. Козлов // В сб. : Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии. — М., 1997. — С. 12—21.
69. Экспериментальное исследование антибактериальных и фунгицидных препаратов : мази и аэрозоля мирамистина / Н. А. Ляпунов, В. В. Минухин, Е. П. Безуглая и др. — Х. : Препринт ХМИ — 93.2, 1993. — 90 с.
70. The Anaesthesist as Determinant Factor of Quality of Antimicrobial Prophylaxis in Surgery / L. C. Gyssens, J. T. A. Knape, J. W. M. van der Meer et al. // 7th Eur. Congr. Clin. Microbiol. Infect. Dis, 2630 March 1995, Vienna. — Vienna, 1995. — P. 1250.
71. Яковлев С. В. Схемы антибактериальной профилактики инфекционных осложнений в хирургии / С. В. Яковлев // Клиническая антимикробная химиотерапия. — 1999. — T. I, № 1. — С. 32—34.
72. Jones R. N. Contemporary in vitro spectrum on activity summary for antimicrobial agents tested against 18569 strains non-fermentative Gram-negative bacilli isolated in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (19972001) / R. N Jones, H. S. Sader, M. N. Beach // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2003. — Vol. 22, №3. — Р. 551—556.
73. Antibiotic prophylaxis of infectious complications in gynecologic surgery / J. Zivny, M. Mara, A. Jedlickova et al. // Ceska Gynecol. — 1997. — Vol. 62, № 1. — P. 204—212.
74. Опыт применения нового препарата при лечении раневого процесса / С. Х. Кичемасов, Е. К. Гуманенко, В. В. Воробьев и др. // Раны и раневая инфекция : Материалы 6-й Всерос. конф. с междунар. участием. — Москва, 2003. — С. 55—57.
75. Применение мази «Аникол» на фельдшерских медицинских пунктах / Т. А. Мочалова, Т. С. Голышева, Л. Л. Фукалова и др. // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования : итоги и перспективы : материалы юбил. науч-практ. конф., посвящ. 40-ому выпуску провизоров заочного обучения. — Пермь. : ПГФА, 2000. — С. 107—108.
76. Bennet А. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities / A. Bennet, G. Villa // Exp. Opin. Pharmacother. — 2000. — Vol. 1, № 3. — Р. 277—286.
77. Применение мази «Аникол» для лечения трофических язв / Д. В. Кузьмин, С. А. Иванюк, И. В. Алексеева и др. // Материалы научной сессии ПГМА. — Пермь, 2002. — С. 245.
78. Dreiser R. L. Open long term study in 133 osteoartritic patients / R. L. Dreiser // Drugs. — 1996. — Vol. 46, Suppl. 1. — P. 195—197.
79. В. Г. Гунько Проблема створення осмотично-активних лікарських систем для зовнішнього використання / В. Г. Гунько, І. М. Перцев, Б. М. Даценко та ін. // Фармац. журн. — 1991. — № 3. — С. 62—67.
80. Gall S. A. Cefoperazone as a Prophylactic Agent in Abdominal Hysterectomy / S. A. Gall, G. Hill // Rev. Infect. Dis. — 1983. — Vol. 5, Suppl. — S. 200—201.
81. Houang E. T. Antibiotic Prophylaxis in Hysterectomy and Induced Abortion : A Review of the Evidenc / E. T. Houang // Drugs. — 1991. — Vol. 41, № 1. — Р. 19—37.
82. Cefoperazone and Cefoxitin Prophylaxis for Abdominal Hysterectomy / D. L. Hemsell, E. R. Johnson, R. E. Bawdon et al. // Obstet. & Gynec. — 1984. — Vol. 63, № 4. — Р. 467—472.
83. Западнюк М. П. Лабораторные животные. Использование в эксперименте / М. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захарія. — Киев : Высш. шк., 1983. — 382 с.
84. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide / А. Bernareggi // Clinical Pharmacokinet. — 1998. — Vol. 35, № 2. — Р. 247—274.
85. Апоян К. А. К методике изучения противовоспалительных средств местного действия / К. А. Апоян, М. С. Мелконян // Экспериментальная и клиническая медицина. — 1986. — № 5. — С. 32—36.
86. Современные технологии обезболивания в амбулаторной стоматологической практике : дис. ... д-ра мед. наук / С. А. Рабинович. — М., 2000. — 276 c.
87. Emery C. L. Detection and clinical significance of extended-spectrum b-lactamases in a tertiary-care medical center / C. L. Emery, L. A. Weymouth // J. Clin. Microbiol. — 1997. — Vol. 35. № 9. — Р. 2061—2067.
88. Структура дисперсных систем и свойства мягких лекарственных средств / Н. А. Ляпунов, В. П. Георгиевский, Е. П. Безугла и др. // Наукові основи розробки лікарських препаратів : материали наук. сесії. Від-ня хімії НАН України, 9—11 черв. 1998 р. — Х. : Основа, 1998. — С. 427—430.
89. Сравнительная активность цефепима и других антибиотиков в отношении нозокомиальных грамотрицательных возбудителей инфекций в России / Л. С. Страчунский, Г. К. Решедько, М. В. Эйдельштейн и др. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2003. — Т. 5, № 2. — С. 259—274.
90. Технология и стандартизация лекарств : сб. науч. тр. ГНЦЛС, госкоммедбиопром / под ред. В. П. Георгиевского, Ф. А. Конева. — Х. : ООО «Рирег», 1996. — 784 с.
91. NCCLS Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing : Ninth Informational Supplement. NCCLS document M 100S9 // NCCLS. — 1999. — Vol. 19, № 1. — P. 1104.
92. Ferrari E. A. Сomparison of nimesulid and placebo in the treatment of minor traumatic soft tissue lesions in children / E. Ferrari, C. Pratesi, I. Scaricabarossi // Arthritis Rheum. — 1993. — Vol. 28. № 1. — P. 197—199.
93. Pathogen of occurrence and susceptibility patterns associated with pneumonia in hospitalized patients in North America: results of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Study (2000) / D. J. Hoban, D. J. Biedenbach, A. H. Mutnick et al. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 45, № 3. — Р. 279—285.
94. Bennet A. Clinical importance of the multifactor actions of nimesulid / A. Bennet // Drugs Today. — 2001. — Vol. 37, № 1 — (Suppl. B). — P. 9—14.
95. Pelletier J. P. Effects of nimesulide and naproxen on the degranulation and metalloprotease synthesis of human osteoarthritic cartilage / J. P. Pelletier, J. Martel-Pelletier // Drugs. — 1993. — Vol. 46, Suppl. I. — P. 34—39.
96. Pochobradsky A. I. G. Post-marketing survey of nimesulide in the short-term treatment of osteoarthritis / A. I. G. Pochobradsky, G. Mele, A. Beretta // Drugs Exp. Clin. Res. — 1991. — Vol. 17, № 3. — P. 197—204.
97. Famey J. P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxigenase-2 inhibition by nimesulide: an overview / J. P Famey // Inflamm. Res. — 1997. — Vol. 46. № 3. — Р. 437—446.
98. Guideline for Prevention of Surgical Site Infection, 1999 // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. — 1999. — Vol. 20, № 2. — P. 247280.
99. Доровський В. О. Вивчення антимікробної активності мазі з амікацину сульфатом / В. О. Доровський, О. І. Тихонов, І. Л. Дикий // Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств : Материалы XXV Юбилейной научно-практ. конф. с междунар. участием «Лекарства человеку» 19 марта 2008 г. — Х. : Изд-во НФаУ, 2008. — С. 53—55.
100. Зорян Е. В. Артикаин : новый этап на пути к эффективной и безопасной анестезии в стоматологи / Е. В. Зорян, С. А. Рабинович, Е. Н. Анисимова // «Вестник стоматологии». — 1999 — № 6 (73). — С. 15.
101. Buckley J. A. Efficacy of epinephrine concentration in local anesthesia during periodontal surgery / J. A. Buckley, S. G. Ciancio, J. A. McMullen // J. Periodontol. — 1984. — Vol. 55, № 6. — Р. 653—657.
102. Біофармація : підруч. для студ. фармац. вищ. навч. закл. і ф-тів / О. І. Тихонов, Т. Г. Ярних, І. А. Зупанець та ін. ; за ред. О. І. Тихонова. — Х. : Вид-во НФаУ; Золоті сторінки, 2003. — 240 с.
103. Фармацевтические и биологические аспекты мазей : моногр. / И. М. Перцев, А. М. Котенко, О. В. Чуешов, Е. Л. Халеева, под ред. проф. И. М. Перцева — Х. : Издво НфаУ ; Золотые страницы, 2003. — 288 с.
104. Барышев П. П. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных средств / П. П. Барышев, В. Ю. Василевская, Г. Я. Кивман. — Москва : ЦБНТИ-Медпром, 1985. — 132 с.
105. Bornkessel B . Убистезин и мепивастезин приводят к высокому уровню безопасности при местной анестезии / В. Bornkessel // Институт стоматологии. — 2000. — T. 2, № 1. — С. 46—48.
106. Daublander M. The incidence of complications associated with local anesthesia in dentistry / M. Daublander, R. Muller, M. D. Lipp // Anesth. Prog. — 1997. — Vol. 44, № 4. — P. 132—141.
107. Богданов А. Б. Общее обезболивание в амбулаторной стоматологической практике / А. Б. Богданов, Т. М. Алехова, О. Е. Хоровский. — СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2001. — 48 с.
108. Gortzak R. A. Blood pressure response to routine restorative dental treatment with and without local anesthesia. Continuous noninvasive blood pressure registration with a finger manometer / R. A Gortzak, J. Oosting, L. Abraham-Inpijn // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. — 1992. — Vol. 73, № 6 — P. 677—681.
109. Васманова Е. В. Особенности местного обезболивания у детей / Е. В. Васманова, Е. Н. Анисимова, Е. В. Зорян // Вестник стоматологии. — 1996. — № 11-12. — С. 7—8.
110. Вишневский А. В. Местное обезболивание по методу ползучего инфильтрата / А. В. Вишневський. — 2-е изд. — М. : Медгиз, 1956. — 351 с.
111. Гладух Є. В. Теоретичне та експериментальне обґрунтування складу і технології таблеток і мазі з поліфенольними сполуками рослин роду вільха : дис. д-ра фармац. наук : 15.00.01 / Є. В. Гладух — Х., 2004. — 259 с.
112. Дмитриев М. Т. / М. Т. Дмитриев // Новые лекарственные препараты. — 1987. — № 5. — С. 17—19.
113. Мягкие лекарственные формы / Н. В Бобров, Н. Г. Козлов; под ред. В. В. Федоренко. — К. ;1995. — 750 с.
114. Разработка гидрофильных основ с регулируемыми физико-химическими и биофармацевтическими свойствами / Н. А. Ляпунов, Е. П. Безуглая, Е. И. Корчагина и др. // Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация : тез. докл. науч.-практ. конф. — Х., 1992. — С. 34.
115. Разработка препаратов для местного лечения ран в форме мазей, пенных аэрозолей и суппозиториев на новых гидрофильных основах / Н. А. Ляпунов, Е. П. Безуглая, Л. В. Иванов и др. // Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине : тез. докл. Научно-практ. конф. — Одесса, 1993. — С. 169—170.
116. Петрусенко В. Е. Разработка состава и технологии комбинированной мази для лечения гнойных ран, осложненных анаэробной неклостридиальной ифекцией: дис. канд. фармац. наук : 15.00.01. / В. Е. Петрусенко — М., 1992. — 146 с.
117. Основы для мазей и пенных препаратов в аэрозольных упаковках с заданной осмотической активностью: тез. докл. респ. науч. конф «Реализация научных достижений в практической фармации» — Х.; 1991. — С. 93—94.
118. Аркуша А. А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума концентраций : дис. канд. фармац. наук : 15.00.01 / А. А. Аркуша. — Х., 1982. — 184 с.
119. Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Н. А. Ляпунов, Е. П. Безуглая, Н. Г. Козлова и др. // Фармаком. — 1999. —№ 3—4. — С. 61—64.
120. Доровський В. О. Розробка складу та технології комбінованої мазі для лікування ранового процесу / В. О. Доровський, О. І. Тихонов // Вісник фармації. — 2008. — № 2 (54). — С. 12—16.
121. Гунько В. Г. Разработка состава и технология многокомпонентной мази для лечения гнойных ран во второй фазе раневого процесса : дис. ... канд. фармац. наук : 15.00.01 / В. Г. Гунько. — Х., 1982. — 152 с.
122. Доровський В.О. Нова комбінована мазь для лікування гнійних ран / В. О. Доровський, О. І. Тихонов, Є. В. Гладух // Ліки України (додаток). — 2005. — № 9 (98). — С. 171—172.
123. Ляпунов М. О. Стан розробки та виробництва м`яких лiкарських засобів за кордоном i в Україні / М. О. Ляпунов, Л. I. Дранiк, О. П. Безугла // Фармац. журн. — 1994. — № 3. — С. 19—25.
124. Мусиенко Н. М. Разработка состава и технологии комбинированной мази и суппозиториев с противовоспалительными лекарственными средствами : дис. канд. фармац. наук : 15.00.01 / Н. М. Мусиенко. — Х., 1986. — 184 с.
125. Разработка и клиническая апробация мази «Аникол» для лечения гнойных хирургических заболеваний : материалы науч. сессии / В. М. Субботин, В. А. Зязин, И. В. Алексеева и др. — Пермь ; ПГМА, 2000. — С. 202.
126. An Analysis of Pharmacokinetic / Pharmacodynamic Parameters as Predictors of Surgical Prophylaxis Efficacy / S. A. Zeienitsky, R. E. Ariano, R. Silverman et al. // 40th Interscience on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1720 Sept. 2000, Toronto. — Toronto, 2000. — P. 25.
127. Стандартизация хроматографического анализа лекарственных средств. Сообщ. 1. Метрологические аспекты применения высокоэффективной жидкостной хроматографии / А. И. Гризодуб, М. Г. Левин, Д. А. Леонтьев, В. П. Георгиевский // Фармаком. — 1995. — № 7. — С. 8—19.
128. Державна фармакопея України / [МЗ України]. — 1-ше вид. — Х. : РІРЕГ, 2001. — 556 с.
129. ГСТУ 42-3-93. Лекарственные средства. Порядок установления срока годности. Взамен ОСТ 42-2-72 ; Введ. 01.07.93. — К : Мин-во здравоохр.