Броварець Ольга Олександрівна. Мікроструктурні механізми виникнення спонтанних точкових мутацій

brief description

Броварець Ольга Олександрівна. Назва дисертаційної роботи: "Мікроструктурні механізми виникнення спонтанних точкових мутацій"

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ
КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ТАРАСА ШЕВЧЕНКА
На правах рукопису
БРОВАРЕЦЬ Ольга Олександрівна
УДК 577.3: 577.32: 577.338
МІКРОСТРУКТУРНІ МЕХАНІЗМИ ВИНИКНЕННЯ СПОНТАННИХ
ТОЧКОВИХ МУТАЦІЙ
03.00.02 – біофізика (фізико-математичні науки)
ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
доктора фізико-математичних наук
Науковий консультант:
Говорун Дмитро Миколайович,
доктор біологічних наук, професор,
член-кореспондент НАН України
Київ – 2015
2
ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК ОСНОВНИХ ПОНЯТЬ ТА УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ …………………9
ВСТУП ............................................................................................................................11
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ................................................................................25
1.1. Фізико-хімічні механізми виникнення спонтанних точкових мутацій.......25
1.1.1. Структурні особливості неправильних пар основ ДНК ......................27
1.1.2. Таутомерна гіпотеза Вотсона-Крика виникнення спонтанних
точкових мутацій ...............................................................................................28
1.1.3. Механізм Льовдіна подвійного тунелювання протонів вздовж
сусідніх міжмолекулярних H-зв’язків у Вотсон-Криківських парах основ
ДНК .....................................................................................................................31
1.1.4. Пари основ ДНК із Вотсон-Криківською геометрією за участю
мутагенних таутомерів ......................................................................................38
1.1.5. Утворення вобл-пар за участю основ у канонічній таутомерній формі
у подвійній спіралі ДНК....................................................................................39
1.2. Фізико-хімічні механізми функціонування ДНК-полімераз при біосинтезі
ДНК............................................................................................................................41
1.2.1. Фізико-хімічні механізми забезпечення точності реплікації ДНК
ДНК-полімеразами.............................................................................................41
1.2.2. Фізико-хімічні засади стеричної та електронної комплементарності
між ДНК-полімеразою та синтезованою парою основ ..................................44
1.3. Репараційні механізми підвищення точності біосинтезу ДНК....................46
ВИСНОВКИ....................................................................................................................50
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ: МЕТОДОЛОГІЯ
КВАНТОВО-ХІМІЧНОГО ОБЧИСЛЮВАЛЬНОГО ЕКСПЕРИМЕНТУ ...............51
2.1. Квантово-хімічні розрахунки геометрії, коливальних частот, електронної
енергії та вільної енергії Гіббса..............................................................................51
2.2. Локалізація перехідних станів реакцій таутомеризації ................................52
3
2.3. Розрахунок кінетичних параметрів реацій таутомеризації ..........................52
2.4. Розрахунок енергії взаємодії основ у парах...................................................53
2.5. Ідентифікація специфічних міжмолекулярних контактів та розрахунок
їхньої енергії.............................................................................................................54
РОЗДІЛ 3. СТРУКТУРНО-ЕНЕРГЕТИЧНІ ТА ТАУТОМЕРНІ ВЛАСТИВОСТІ
ПОВНОЇ МНОЖИНИ НЕПРАВИЛЬНИХ ПАР НУКЛЕОТИДНИХ ОСНОВ, ЯКІ
СПРИЧИНЯЮТЬ ВИНИКНЕННЯ СПОНТАННИХ ТОЧКОВИХ МУТАЦІЙ......56
3.1.Структурно-енергетичні властивості повної множини неправильних пар
нуклеотидних основ, які спричиняють спонтанні точкові мутації.....................56
3.1.1. Структурно-динамічні властивості піримідиново-піримідинових пар
основ ДНК з цис-орієнтованими глікозидними зв’язками [88]……………56
3.1.2. Структурний механізм підлашування геометрії довгих пуриновопуринових місметчів ДНК до ензиматично-компетентної конформації [58]
………………………………………………………………………………….62
3.1.3. Молекулярні засади мутагенної дії гіпоксантину – продукту
спонтанного дезамінування аденіну [96] …………………………………...69
3.1.3.1. Прототропна таутомерія гіпоксантину………………………72
3.1.3.2. Молекулярні механізми таутомеризації гіпоксантину……...74
3.1.3.3. Елементарні молекулярні механізми мутагенної дії
гіпоксантину як продукту дезамінування аденіну…………………...79
3.1.4. Молекулярна логіка спонтанного точкового мутагенезу [75]………85
3.2.Таутомерні властивості повної множини неправильних пар нуклеотидних
основ, які спричиняють спонтанні точкові мутації..……………………………93
3.2.1. Таутомеризація подвійним перенесенням протонів вздовж сусідніх
міжмолекулярних Н-зв’язків довгих Вотсон-Криківських пар
нуклеотидних основ….………………………..……………………………...93
3.2.1.1.Таутомеризація H∙H↔H*∙H* [80] …………………………….93
3.2.1.2.Таутомеризація H·H*↔H*·H [78].……………………………95
4
3.2.1.3.Таутомеризація H·A↔H*·A* [67]..…………………………...97
3.2.1.4.Таутомеризація A·A*↔A*·A [79].…………………………..100
3.2.1.5.Таутомеризація A·G↔A*·G* [70] …………………………..102
3.2.1.6.Таутомеризація G·G*↔G*·G [66]...…………………………104
3.2.2. Таутомеризація подвійним перенесенням протонів вздовж сусідніх
міжмолекулярних Н-зв’язків неправильних пар нуклеотидних основ із
геометрією, подібною до Вотсон-Криківської…………………………….107
3.2.2.1.Взаємна таутомеризація пар A*·C і A·C* [64].……..………108
3.2.2.2.Взаємна таутомеризація пар G·T* і G*·T [62]..…………….110
3.2.2.3.Взаємна таутомеризація пар H∙C і H*∙C* [80]……………....113
3.2.2.4.Взаємна таутомеризація пар H*∙T і H∙T* [80]..……………..114
3.2.3. Таутомеризація подвійним перенесенням протонів вздовж сусідніх
міжмолекулярних Н-зв’язків коротких Вотсон-Криківських пар основ
ДНК...……………..……………..……………..……………..…………..…..116
3.2.3.1.Таутомеризація пари C·С* [76] ..……………..……………...116
3.2.3.2.Таутомеризація пари C·T [77] ..……………..…………….....120
3.2.3.3.Таутомеризація пари T·T* [72]∙ ..……………..……………..123
3.2.4. Таутомеризація подвійним перенесенням протонів вздовж сусідніх
міжмолекулярних Н-зв’язків пар основ ДНК, у яких один із мономерів
знаходиться у син-орієнтації відносно цукрового
залишку..……………..…………….....……………..……………...………...125
3.2.4.1.Таутомерне перетворення місметчу G·G*
syn [74]…...………125
3.2.4.2.Таутомерне перетворення місметчу Топала-Фреско А*·Аsyn
[71]…….……...…………………...…………………...………………130
3.2.4.3.Таутомерне перетворення місметчів G·Asyn та A*·G*
syn [69]
…….……...…………………...…………………...…………………...134
ВИСНОВКИ..................................................................................................................139
5
РОЗДІЛ 4. КЛАСИЧНІ МЕХАНІЗМИ ТАУТОМЕРИЗАЦІЇ ПОДВІЙНИМ
ПЕРЕНЕСЕННЯМ ПРОТОНІВ ВЗДОВЖ СУСІДНІХ МІЖМОЛЕКУЛЯРНИХ НЗВ’ЯЗКІВ ВОТСОН-КРИКІВСЬКИХ, ВОБЛІВСЬКИХ ПАР ОСНОВ ДНК ТА
МОДЕЛЬНИХ БІЛКОВО-НУКЛЕЇНОВИХ КОМПЛЕКСІВ..................................142
4.1. Таутомеризація Вотсон-Криківської пари основ ДНК А·Т за механізмом
Льовдіна [73]...........................................................................................................143
4.2. Тунелювання протонів у Вотсон-Криківській парі основ ДНК А·Т: міф чи
реальність? [53] ......................................................................................................151
4.3. Таутомеризація Вотсон-Криківської пари основ ДНК G·C за механізмом
Льовдіна [65]...........................................................................................................153
4.4. Таутомеризація вобл-пари G·T за механізмом Льовдіна............................156
4.5. Таутомеризація модельних білково-нуклеїнових комплексів подвійним
перенесенням протонів вздовж сусідніх міжмолекулярних Н-зв’язків [86] ...160
ВИСНОВКИ................................................................................................................165
РОЗДІЛ 5. ВЗАЄМНІ ТАУТОМЕРНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ПАР ОСНОВ ДНК ІЗ
ВОТСОН-КРИКІВСЬКОЮ ТА ВОБЛІВСЬКОЮ ГЕОМЕТРІЄЮ ЯК КЛЮЧ ДО
МІКРОСТРУКТУРНИХ МЕХАНІЗМІВ ВИНИКНЕННЯ СПОНТАННИХ
ТОЧКОВИХ МУТАЦІЙ............................................................................................167
5.1. Нові структурні іпостасі Вотсон-Криківських пар основ ДНК A·T і G·C,
спричинені їхньою мутагенною таутомеризацією у воблівські пари [52].......167
5.1.1. Мутагенна таутомеризація Вотсон-Криківської пари основ ДНК А·Т
у воблівські місметчі .......................................................................................169
5.1.2. Мутагенна таутомеризація Вотсон-Криківської пари основ ДНК G·C
у воблівські місметчі. ......................................................................................175
5.2. Мікроструктурний механізм та біологічна важливість таутомерного
перетворення між вобл-парою А·С та парою A·C* із Вотсон-Криківською
геометрією [59].......................................................................................................185
6
5.3. Скількома шляхами таутомеризації неправильна пара основ ДНК
A∙C*(WC) зв’язана із воблівськими місметчами? .............................................191
5.4. Дослідження усіх можливих шляхів взаємного таутомерного перетворення
пари G*·T з Вотсон-Криківською геометрією та вобл-пари G·T [60]..............203
5.4.1. Біологічна значущість отриманих результатів: критичне обговорення
............................................................................................................................214
5.5. Вплив модифікації урацилу на бар’єр таутомеризації зміщеної пари
Gua∙
5XU у пару з Вотсон-Криківською геометрією G*∙5XU [81, 87]...............220
5.6. Нові фізико-хімічні механізми мутагенної таутомеризації неправильних
пар основ ДНК A·G і C·T із Вотсон-Криківською архітектурою Н-зв’язування
[56]...........................................................................................................................224
5.6.1. Мутагенна таутомеризація довгої Вотсон-Криківської пари основ
ДНК A·G ...........................................................................................................225
5.6.2. Мутагенна таутомеризація короткої Вотсон-Криківської пари основ
ДНК С·Т............................................................................................................230
5.6.3. Біологічна значущість нового фізико-хімічного механізму мутагенної
таутомеризації пар основ ДНК A∙G та C∙T із Вотсон-Криківською
архітектурою Н-зв’язування ...........................................................................234
5.7. Таутомерні переходи у неправильних гомопуринових парах основ ДНК як
ключ до інтимних механізмів спонтанних трансверсій [55].............................238
5.7.1. Вобл↔Вотсон-Крик таутомеризація гомопар за участю А ..............238
5.7.2 Вобл↔Вотсон-Крик таутомеризація гомопар за участю G ...............243
5.7.3 Біологічна значущість отриманих результатів ....................................246
5.8. Нова концепція виникнення спонтанних трансверсій, спричинених
таутомерними переходами у гомопіримідинових місметчах ДНК ..................249
ВИСНОВКИ................................................................................................................260
7
РОЗДІЛ 6. МІЖМОЛЕКУЛЯРНІ Н-ЗВ'ЯЗКИ CH···O/N У ПАРАХ
НУКЛЕОТИДНИХ ОСНОВ ТА ЇХНЯ РОЛЬ У СПОНТАННОМУ ТОЧКОВОМУ
МУТАГЕНЕЗІ.............................................................................................................263
6.1. Всебічне квантово-хімічне вивчення міжмолекулярних Н-зв'язків
CH···O/N у біологічно важливих парах канонічних нуклеотидних основ [68]
..................................................................................................................................264
6.2. Вичерпне квантово-хімічне дослідження міжмолекулярних Н-зв'язків
CH···O/N у біологічно важливих парах модифікованих основ ДНК і РНК [61] ..
..................................................................................................................................273
6.3. Квантово-хімічне дослідження структурно-енергетичних властивостей
чотирьох біологічно важливих конфігурацій пар Вотсон-Криківських пар
основ ДНК A·T і G·C.............................................................................................282
6.3.1. Структурно-енергетичні властивості чотирьох конфігурацій пари
основ ДНК А∙Т [83]….…………….....……………..……………...………..282
6.3.2. Фізико-хімічний механізм “дихання” пари основ ДНК G∙C за
Хугстином [84]…...…..…………….....……………..……………...………..286
6.4. Квантово-хімічне підтвердження гіпотези Вахтерсхаузера про еволюційне
походження комплементарних пар основ ДНК [82] ..........................................290
ВИСНОВКИ..................................................................................................................296
РОЗДІЛ 7. ВИЧЕРПНИЙ КОНФОРМАЦІЙНИЙ АНАЛІЗ МУТАГЕНІВ –
ПОХІДНИХ АДЕНІНУ, ГУАНІНУ ТА ЦИТОЗИНУ ..............................................299
7.1. Квантово-хімічне вивчення внутрішньомолекулярної таутомеризації та
конформаційної мінливості мутагенів – похідних пуринових основ ДНК [91]
..................................................................................................................................299
7.2. Квантово-хімічне дослідження внутрішньомолекулярної таутомеризації та
конформаційної мінливості деяких класичних мутагенів - похідних цитозину
[90]. ..........................................................................................................................314
ВИСНОВКИ..................................................................................................................330
8
ПІДСУМКОВІ ВИСНОВКИ.......................................................................................331
ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ.....................................337
9

bibliography

ВИСНОВКИ
1. Показано, що оскільки мутагенні таутомери похідних пуринових
основ ДНК мають значний час життя (у порівнянні з характерним часом
елементарного акту біосинтезу ДНК), то на них формально може бути
поширена таутомерна гіпотеза Вотсона і Крика. У цьому зв’язку цілком
логічно пов’язати мутагенні властивості HP і 6
SG з їхньою полегшеною
здатністю у порівнянні з канонічними основами A і G переходити у
мутагенну таутомерну форму. Водночас для 2AP і DР треба шукати
пояснення їхньої мутагенної активності за межами таутомерної гіпотези у
класичному її розумінні, оскільки вони у порівнянні з A демонструють значно
гіршу здатність переходити у мутагенну таутомерну форму.
2. Показано також, що у всіх досліджених сполуках, окрім P,
модифікація заважає спарюванню як у мутагенній, так і в канонічній
таутомерній формі з основою – партнером по взаємодії. Цей ефект може
притлумлювати їхній мутагенний потенціал. Встановлено також, що на
досліджені молекули формально поширюється таутомерна гіпотеза ВотсонаКрика, оскільки час життя їхніх мутагенних таутомерів набагато перевищує
характерний час, який витрачає машинерія біосинтезу ДНК на інкорпорацію
однієї пари нуклеотидів. Можна очікувати, що в рамках цієї гіпотези вдасться
адекватно пояснити механізми мутагенної дії 4
amC,
4moC,
4
hoC і P - саме ці
мутагени мають вигіднішу імінну таутомерну форму, ніж амінну.
331
ПІДСУМКОВІ ВИСНОВКИ
У роботі розв’язано наукову проблему – встановлено елементарні
мікроструктурні механізми, які визначають молекулярну логіку спонтанного
точкового мутагенезу – виникнення та закріплення помилок включення і
реплікації при біосинтезі ДНК, та зроблено підсумовуючий висновок про те,
що спонтанні точкові мутації еволюційно запрограмовані у електронній
будові канонічних основ ДНК і відтак є невідворотними.
1. Вперше виокремлено повну множину неправильних пар
нуклеотидних основ – А·С*/С*·А, G*·T/T·G*, G·Asyn, A*·G*
syn, A*·Asyn,
G·G*
syn, C·T/T·C, C·C* i T·T*, – які набуваючи у кишені впізнавання
високоточної ДНК-полімерази ензиматично-компетентної конформації,
інкорпоруються у структуру ДНК під час її біосинтезу. Показано, що ця
сукупність пар основ ДНК є спільною як для помилок включення, так і
помилок реплікації. Детально вивчено їхні структурно-енергетичні
властивості, зокрема механізми набуття неправильними парами основ
ензиматично-компетентної конформації.
2. Вперше показано, що неправильні пари нуклеотидних основ
G·A/A·G, G·G* i A·A* є спільними інтермедіатами виникнення відповідних
помилок реплікації та включення. З’ясовано конформаційні механізми
набуття цими парами ензиматично-компетентної конформації.
3. Вперше вивчено механізми таутомеризації пар А·С*↔А*·С і
G*·T↔G·T*, що мають геометрію, подібну до Вотсон-Криківської, подвійним
перенесенням протонів вздовж сусідніх міжмолекулярних Н-зв’язків.
Доведено, що короткоживучі, слабкозаселені пари А*·С і G·T* є
"постачальниками" довгоживучих ензиматично-компетентних пар А·С* і
G*·T при виникненні помилок реплікації ДНК.
Порівнянням розрахункових даних із результатами
рентгеноструктурного аналізу вперше показано, що неправильні пари основ з
Вотсон-Криківською геометрією А·С і G·T знаходяться у активному центрі
332
високоточної ДНК-полімерази у її закритому стані у таутомерних формах
А·С* і G*·T, які відповідають глобальному мінімумові вільної енергії.
4. Вперше досліджено фізико-хімічні механізми таутомеризації
подвійним перенесенням протонів вздовж сусідніх міжмолекулярних Нзв’язків неправильних пар основ ДНК, які спричиняють виникнення
спонтанних точкових помилок включення і реплікації. Показано, що їхня
примусова дисоціація реплікативною машинерією на мономери відбувається
без зміни таутомерного статусу останніх. У випадку симетричних пар
T·T*/T*·T, C·C*/C*·C, А·А*/А*·А і G·G*/G*·G мутагенні таутомери основ
розподіляються при цьому між обома мономерами із однаковою імовірністю.
5. Вперше показано, що класичний механізм Льовдіна не забезпечує
мутагенної таутомеризації Вотсон-Криківських та вобл-пар основ ДНК
подвійним перенесенням протонів вздовж сусідніх Н-зв’язків – причиною
цього є динамічна нестійкість таутомеризованих пар.
Доведено, що із тієї ж самої причини ДНК-зв’язувальні білки,
взаємодіючи карбоксильними групами відповідних амінокислотних залишків
із основами ДНК, не переводять останні у мутагенні таутомерні форми
подвійним перенесенням протонів вздовж сусідніх Н-зв’язків.
6. Вперше виявлено нову, принципово важливу для розуміння природи
спонтанного точкового мутагенезу фізико-хімічну властивість пар
нуклеотидних основ із вобл- та Вотсон-Криківською геометрією взаємно
перетворюватися внутрішньопарним перенесенням протонів, яка дозволяє
зрозуміти, з одного боку, у який спосіб неправильні пари основ ДНК
набувають ензиматично-компетентної конформації безпосередньо у
гідрофобній кишені впізнавання високоточної ДНК-полімерази, а з іншого –
механізм мутагенної таутомеризації Вотсон-Криківських пар основ ДНК А·Т і
G·C. Вперше показано, що цей біологічно важливий процес є кінетично
контрольованим, відбувається без розриву пар та без прямої участі молекул
води, контролюється високостабільним перехідним станом, що є тісною
іонною парою типу (протонована основа)·(депротонована основа), і
333
підтримується патернами специфічних міжмолекулярних взаємодій, що
включають Н-зв’язки АН···В, розрихлені хімічні зв’язки А-Н-В та, у деяких
випадках, притягувальні ван-дер-ваальсові контакти А···В, які послідовно
змінюють один одного вздовж ВКР таутомеризації.
Вперше запропоновано мікроструктурний сценарій зародження і
закріплення усіх без винятку спонтанних точкових помилок включення і
реплікації. Числові оцінки імовірності цих процесів узгоджуються із
експериментальними даними, що вказує на адекватність запропонованих
модельних уявлень.
7. Вперше створено внутрішньо несуперечливу, логічно замкнуту
теорію спонтанного точкового мутагенезу. У її рамках вперше з’ясовано
мікроструктурні механізми мутагенної дії класичних мутагенів – галогенпохідних урацилу, 2-амінопурину та деяких похідних цитозину – підвищувати
у порівнянні із канонічними основами імовірність виникнення помилок
включення і реплікації, який полягає у зниженні прямого бар’єру
таутомеризації вобл-пар у Вотсон-Криківські пари, які містять мутагени,
та/або підвищенні заселеності їхніх таутомеризованих станів.
8. Вперше розроблено методику, яка дозволяє відслідкувати еволюцію
усіх фізико-хімічних параметрів, що характеризують таутомеризацію будьяких Н-зв’язаних комплексів, вздовж її ВКР. Вперше введено поняття про
ключові точки, що характеризують перебіг цих процесів, які використано для
вичерпного аналізу останніх. Вперше доведено, що незалежно від природи
процесу таутомеризації (супроводжується він суттєвою зміною геометрії
комплекса, що таутомеризується, чи ні) екстремуми першої похідної від
електронної енергії за ВКР збігаються із ключовими точками (другою і
передостанньою), у яких зануляється лапласіан електронної густини у
відповідних критичних точках водневих містків, вздовж яких мігрують
протони.
9. Вперше показано, що гіпоксантин утворює Н-зв’язані комплекси із
усіма канонічними основами ДНК і РНК, геометрія яких близька до Вотсон-
334
Криківської: це важливо для розуміння природи помилок спарювання, які
трапляються під час кодон-антикодонових взаємодій.
10. Вперше із множини експериментально спостережених Н-зв’язаних
пар нуклеотидних основ, до складу яких входять як канонічні, так і
модифіковані нуклеотидні основи, виокремлено, спираючись на геометричні
критерії Н-зв’язування, структури з міжмолекулярними контактами СН···O/N.
Використовуючи найширший арсенал квантово-хімічних підходів, доведено,
що вони задовольняють усім загальноприйнятим критеріям Н-зв’язування:
визначено основні фізико-хімічні характеристики Н-зв’язків СН···O/N,
показано, що найнадійнішими їхніми дескрипторами є значення електронної
густини у відповідній критичній точці та енергія взаємодії природних
зв’язувальних орбіталей. Висунуто та обґрунтовано гіпотези щодо біологічної
значущості цих Н-зв’язків у процесах спонтанного точкового мутагенезу.
11. Вперше проведено вичерпний конформаційний аналіз класичних
мутагенів – похідних цитозину, аденіну та гуаніну. Визначено основні
структурно-енергетичні характеристики конформерів та динамічні параметри
конформаційних переходів. Показано, що далеко не завжди енергетично
найвигідніша конформація мутагену є біологічно функціональною.
335
*****
Висловлюю щиру вдячність своєму науковому консультанту – членукореспонденту НАН України, професору, заслуженому діячеві науки і техніки
України Говоруну Дмитру Миколайовичу – за неоціненну допомогу при
постановці задач дослідження, при проведенні обчислювального
експерименту, обговоренні та аналізі отриманих результатів і написанні
статей, а також за чуйне, делікатне і терпляче ставлення до мене. Сердечне
Вам спасибі за те, що допомогли мені проторити дорогу у Велику Науку, яка
для мене стала і професією, і захопленням, і великою любов’ю.
Висловлюю глибоку повагу та вдячність директору Інституту
молекулярної біології і генетики НАН України, академіку НАН України,
професору, заслуженому діячеві науки і техніки України Єльській Ганні
Валентинівні за можливість виконання дисертаційної роботи на базі
інституту, за підтримку та за життєву школу.
Висловлюю подяку НТК «Інститут монокристалів» НАН України,
Інституту сцинтиляційних матеріалів НАН України та Інституту
теоретичної фізики ім. М.М. Боголюбова НАН України за люб’язно надані
обчислювальні ресурси та програмне забезпечення у складі Українського
національного Ґріду.
336
Щиру дякую Державному фонду фундаментальних досліджень (ДФФД)
України в особі доктора економічних наук, заслуженого діяча науки і техніки
України Кияка Богдана Романовича за фінансову підтримку роботи.
Вдячна корпорації “Гаусіан” у особі Др. Фернандо Клементе за
технічну підтримку при виконанні роботи.
Вельми вдячна колективу відділу молекулярної та квантової біофізики
Інституту молекулярної біології і генетики НАН України за чуйність та увагу
до мене та моїх наукових інтересів – це значною мірою сприяло вдалій роботі
над дисертацією, а також усім співавторам публікацій та колегам за плідну
співпрацю, насамперед, д.х.н., с.н.с. І.Я. Дубею, к.б.н., с.н.с. І.М. Коломієць,
к.б.н., с.н.с. Є.П. Юренку, к.б.н., с.н.с. М.М. Ільченку, к.ф.-м.н.
Р.О. Жураківському та к.ф.-м.н. І.С. Войтешенку.
Насамкінець хочу подякувати своїм батькам за взаєморозуміння,
підтримку і допомогу, а також Богу та Долі за прихильність до мене