ДИАГНОСТИКА ГЕМАТОГЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ И ПРОФИЛАКТИКА ИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Краткое содержание

Огляд літератури. У розділі представлено основні джерела, в яких висвітлені механізми тромбоутворення, функціонування коагуляційної та тромбоцитарної ланки гемостазу. Наведені сучасні класифікації та причини тромбофілічних станів. Обґрунтована необхідність модернізації діагностики тромбофілій, представлені традиційні схеми профілактики та лікування.

Матеріали і методи досліджень. Для досягнення мети дослідження були обстежені хворі з високим ризиком тромбоутворення. Об’єктом дослідження стали 222 пацієнта віком від 19 до 67 років, які були направлені на консультацію до відділення хірургічної гематології та гемостазіології ДУ «Інститут гематології та трансфузіології АМНУ» з приводу ГТ та/або через наявність тромбозів різної локалізації. Серед обстежених було 115 жінок і 107 чоловіків. Контрольну групу (КГ) склали 20 практично здорових осіб (10 жінок та 10 чоловіків) віком від 19 до 67 років, в анамнезі яких не відмічалося тромботичних ускладнень, а при лабораторному дослідженні не було виявлено порушень у системі гемостазу.

Для розробки профілактичних заходів, ґрунтуючись на аналізі клініко-анамнестичних даних, хворі були поділені на три досліджувані групи в залежності від переважаючого характеру ризику розвитку тромбозу – спадкового, ендогенного або екзогенного.

I група – 103 пацієнти, віком від 19 до 56 років, які перенесли два чи більше епізодів тромбозу, з переважанням спадкових факторів розвитку ТУ. Відмічалися характерні для спадкових тромбофілій ознаки: у понад 50% пацієнтів ТУ виникали у віці до 40 років, тромбози змішаної локалізації виявлено у 38 (36,89%) пацієнтів; рецидивуючі тромбози на тлі профілактики розвинулися у 32 (31,07%) пацієнтів; ТУ спостерігались у близьких родичів 66 (64,07%) пацієнтів; виникнення тромбозу ні з чим не пов’язують 34 (33,00%) пацієнта; чинником тромбозу стали випадки, що зазвичай легко переносяться – 27 (26,21%) пацієнтів. Спостерігалися тромбози незвичайної локалізації та некрози шкіри внаслідок прийому АНД. Таким чином, кількість спадкових факторів ризику становила 3,7 на одного пацієнта. Кількість екзогенних ФР розвитку тромбозів в I групі становила 0,8 на одного пацієнта, а ендогенних ФР – 1,4 на пацієнта, що значно менше, ніж в інших двох групах. В результаті проведення лабораторної діагностики було встановлено наявність специфічного дефекту системи зсідання, який можна трактувати як ГТ.

ІI група – 59 пацієнтів – хворі, що мають переважно ендогенні фактори ризику розвитку ТУ, які пов’язані із супутньою соматичною патологією. В II групі 87,8% пацієнтів були старше 40 років, їх вік становив 51-60 років. При аналізі супутньої патології, яка, ймовірно, і призвела до порушень в системі зсідання, з’ясувалося, що у 31 (52,54%) пацієнта спостерігалася артеріальна гіпертензія в анамнезі, що перевищувало частоту цього захворювання у порівнянні з пацієнтами зі спадковими та екзогенними факторами ризику у 1,7 та 2,2 рази відповідно. У 36 (61,01%) хворих відмічено ішемічну хворобу серця, у 11 (18,64%) – атеросклероз судин мозку, що в 3,3 рази більше за показники I групи, і в 2,1 за показники III групи. Варикозна хвороба вен нижніх кінцівок у цих хворих реєструвалося частіше в 3,2 рази по відношенню до тих хворих, у яких переважали екзогенні ФР і в 4,7 – при переважанні спадкових ФР. Та ж тенденція відмічалася щодо ожиріння II-III ступеня та захворювання шлунково-кишкового тракту. Кількість екзогенних ФР розвитку тромбозів в II групі склала 1,8. Тобто у пацієнтів II групи ендогенні ФР є домінантними порівняно з двома іншими групами і становлять 2,6 ФР на одного пацієнта.

III група – 60 пацієнтів – хворі, у яких спостерігався високий ризик ТУ при переважанні екзогенних ФР (проведення оперативного втручання з приводу ендопротезування кульшового суглобу (ЕПКС). Усі пацієнти III групи були старші за 40 років, більшість з них була віком від 61 до 67 років. В зв’язку з похилим віком пацієнтів та наявністю багатьох супутніх патології в цій групі був високий ендогенний ФР – 2,3 на одного пацієнта. Число спадкових ФР становило 0,5 на хворого. Але визначаючим стан хворих були екзогенні ФР, кількість яких складала 4,9 на одного хворого. Екзогенний ризик переважно був пов’язаний з оперативними втручаннями з приводу ендопротезування кульшового суглоба (ЕПКС).

Серед хворих ІІІ групи було виділено дві підгрупи за тривалістю профілактики ТУ: підгрупа III-А – 50 пацієнтів, які отримали тривалу профілактику; III-Б – 10 пацієнтів, які лікувалися з використанням короткострокових схем профілактики. Хворим досліджуваних груп проводилася профілактика ТУ з урахуванням змін системи гемостазу та індивідуальної чутливості до препаратів.

IV групу склали пацієнти, які отримували антитромботичну профілактичну терапію за традиційною схемою без попередньої верифікації ГТ. IV група була створена на основі аналізу архівного матеріалу (97 медичних карток стаціонарного хворого відділень МКЛ №9 за 2000-2006 рр.). IV група була розділена на дві підгрупи: IV-А – 53 пацієнта хірургічного профілю із високим ризиком розвитку ТУ; IV-Б – 44 хворих терапевтичного профілю.

Аналіз результатів дослідження базувався на комплексній оцінці клініко-лабораторних даних та даних інструментальних методів дослідження.

При вивченні анамнезу життя виявляли наявність ендогенних та екзогенних ФР розвитку ТУ. При вивченні анамнезу хвороби з’ясовували час виникнення перших симптомів тромбозу, ступінь тяжкості, встановлювали, чи виник тромботичний епізод спонтанно, чи у зв’язку з соматичним захворюванням, після оперативних втручань, травм тощо, його можливий зв’язок з іншими хворобами, вживанням ліків. Родинний анамнез збирали для визначення спадкового або набутого характеру ТУ, уточнювали наявність спадкових захворювань.

При об’єктивному обстеженні визначали наявність та локалізацію ТУ, характер супутньої патології. При наявності ТУ звертали увагу на локалізацію ТУ, розповсюдженість (місцеві чи генералізовані), час виникнення, інтенсивність, тривалість, частоту та періодичність, із чим вони пов’язані, чи проводились раніше коагулологічні обстеження, їх результат, а також попереднє лікування та його ефективність.

Для підвищення ефективності клінічної діагностики тромбофілічних станів була розроблена анкета, спрямована на виявлення ендогенних та екзогенних факторів ризику розвитку ТУ, виявлення спадкового характеру ТУ. Вивчення основних впливових ФР та їх характеру за допомогою анкети дало можливість встановити необхідність проведення дообстеження пацієнтів з приводу супутньої патології або припустити спадковий характер тромбофілії, визначити ступінь ризику розвитку ТУ та дозволило спланувати необхідний об’єм досліджень системи гемостазу, тривалість профілактики, передбачити модель клінічної ситуації.

Для загальної оцінки функціонального стану системи гемостазу виконували коагулологічні дослідження, які включали наступні тести: визначення вмісту фібриногену гравіметричним методом за Р.А. Рутберг (1961); протромбіновий час (ПЧ) за Quick; активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ), тривалість кровотечі (ТК) за Duke (1910), кількість тромбоцитів у периферичній крові визначали в камері Горяєва. Агрегацію тромбоцитів досліджували за допомогою агрегометра «Тром-Лайт» (Польща). Як індуктори агрегації (А) використовувалися розчини аденозіндіфосфорної кислоти (АДФ), адреналіну (Ад), колагену (К), ристоцетину (Р) та арахідонової кислоти (АрК) за методом G.V.R. Bo (1962). Проведено дослідження активності найбільш функціонально значущих факторів (II, V, VII, VIII, IX, X, XI) коагуляційної ланки системи гемостазу. Для діагностики активності окремих факторів згортання крові застосовували одностадійні методи, що рекомендовані Міжнародним комітетом із тромбозу та гемостазу і Міжнародним комітетом зі Стандартизації в гематології (Н.А. Алексеева, 1998). Для визначення активності одного з найпотужніших антикоагулянтів – антитромбіну ІІІ (АТ-III) використовували метод, у який закладено принцип Abildgaard (1970) у модифікації К.М. Бишевського (1983). Для оцінки загального стану в протизсідаючій системі протеїнів С та S використовували загальний оціночний тест системи протеїну С (ОТ ПС), визначали наявність дефіциту ПС, протеїну S (ПS), резистентності до активованого ПС (АПС-р). Визначали хагеман-залежний фібриноліз (Х-ЗФ) (З.С. Баркаган, 2001; А.П. Момот, 2006).

Визначали маркери синдрому ендогенної інтоксикації: середньо­молекулярні пептиди (СМП), за методом В.В. Ніколайчика (1987) в модифікації М.І. Габриловича (1998). Також проводилося вивчення продукту перекисного окислення ліпідів – малонового діальдегіду.

Схеми профілактики ТУ. Для профілактики ТУ нами була розроблена посиндромна схема в залежності від дефекту системи гемостазу. За тривалістю профілактики і за моделлю клінічної ситуації ми використовували два варіанта цієї схеми: ургентну (перед- і післяопераційному періоді, та при наявності клініки розвиненого тромбозу) і тривалу.

Ургентна схема профілактики: при дефіциті АТ-ІІІ та при порушеннях в системі ПС застосовували внутрішньом’язово сулодексид, при тяжких формах – кріоконсервовану плазму (ККП) з нефракціонованим гепарином (НФГ). При підвищенні активності факторів зсідання використовували антикоагулянтну терапію НМГ. При гіперагрегаційному синдромі (ГАС) призначали дезагрегантну терапію. При порушеннях в фібринолітичній системі застосовували внутрішньом’язово сулодексид, НМГ та НФГ.

Тривала схема профілактики: при дефіциті АТ-ІІІ застосовували НАК або сулодексид, при тяжких формах – ККП або препарати дефіцитних протеїнів. При порушеннях в системі ПС застосовували сулодексид, при тяжких формах – ККП або препарати дефіцитних протеїнів. При підвищенні активності факторів зсідання використовували АНД. При ГАС проводили дезагрегантну терапію. При порушеннях в фібринолітичній системі застосовували сулодексид.

Дозу антитромботичних препаратів підбирали індивідуально після детального дослідження системи гемостазу та індивідуальної чутливості до препаратів. Подальшу корекцію лікування проводили за результатами скринінгового дослідження.

Результати досліджень, їх аналіз та узагальнення. Лабораторна діагностика тромбофілічних станів. Аналіз результатів діагностики системи гемостазу пацієнтів І групи ліг в основу розробки алгоритму лабораторної діагностики тромбофілічних станів. Всім хворим І групи з підозрою на ГТ проводили скринінгову та нозологічну діагностику порушень системи гемостазу. Аналіз змін тестів скринінгового дослідження при встановлених формах ГТ показав наявність статистично достовірних відмінностей показ­ників скринінгової коагулограми від показників, які отримані в КГ. У хворих із гіперагрегаційним синдромом (ГАС) ТК скорочувалась до (1,1±0,6) хв. і статистично достовірно відрізнялася (p<0,05) від аналогічного показника в КГ та у порівнянні з хворими на інші форми ГТ. При пригніченні фібринолітичної системи достовірно збільшувались (p<0,05), порівняно з КТ та показниками при інших формах ГТ параметри КФ (6,70±1,51) г/л і X-ЗФ (21,1±4,1) хв. У хворих із ГТ внаслідок підвищення активності ФVIII зсідання крові час зсідання у тесті АПТЧ становив (28,1±4,3) с, достовірно відрізняючись від аналогічного показника КГ при використанні критерію Вілконсона-Мана-Уітні. У хворих із гематогенною ГТ, пов’язаною з дефіцитом АТ-III відмічалося достовірне (p<0,05) скорочення часу зсідання в тестах ПЧ і АПТЧ порівняно з показниками КГ, але достовірної відмінності між показниками цих тестів у пацієнтів із гіперактивністю факторів зсідання та дефіцитом активності природних антикоагулянтів не відмічалося. Тому, для диференційної діагностики ГТ при наявності змін ПЧ та/або АПТЧ в межах скринінгу виконували дослідження активності АТ-ІІІ та загальний ОТ ПС.

Отже, для діагностики форми ГТ у межах скринінгового етапу проводили таки тести: ТК, КТ, ПЧ, АПТЧ, X-ЗЛ, активність АТ-III, ОТ ПС. В результаті скринінгової діагностики системи гемостазу хворих із тромбофілічними станами встановлені форми ГТ, пов’язані з: ГАС, пригніченням фібринолітичної системи, порушенням системи ПС, зниженням активності АТ-ІІІ. Передбачили наявність форм ГТ, пов’язаних з підвищенням активності факторів зсідання.