КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ ДИСФУНКЦІЇ МІОКАРДА У ХВОРИХ НА АЛКОГОЛЬНИЙ ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ

Краткое содержание

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено комплексне обстеження 130 осіб, серед яких 110 хворих на АЦП і 20 практично здорових. Набір матеріалу здійснювали на базі кардіологічного та терапевтичних відділень №1 та №2 Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги. Діагностика та лікування пацієнтів проводилися згідно наказів МОЗ України за №271 від 13.06.2005 року „Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю гастроентерологія” та № 436 від 03.07.2006 року „Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю кардіологія”, а також рекомендацій III Конгресу гастроентерологів України (2005) та рекомендацій Української Асоціації Кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності (2006). У дослідження включали хворих на АЦП, який виявлено за клініко-анамнестичними та інструментальними показниками. Критеріями виключення були перенесені гострі інфекційні гепатити, захворювання гепатобіліарної системи та наявність інших факторів, які могли бути причиною хронічного ураження печінки. За ступенем важкості згідно критеріїв Чайлд-Пью, усі пацієнти належали до класу С.

Серед обстежених було 73,0% чоловіків та 27,0% жінок віком від 30 до 60 років, із тривалістю захворювання до 10 років. Усі хворі на АЦП були розподілені за лікувальними підходами: I група (20 осіб) – хворі, які отримували комплекс стандартного лікування; II група (30 осіб) – хворі, які на фоні стандартного лікування отримували триметазидин; III група (30 осіб) – хворі, які на фоні стандартного лікування отримували карведілол (за схемою титрування дози); IV група (30 осіб), які на фоні стандартного лікування отримували комбінацію триметазидину і карведілолу (в індивідуально підібраних дозах). Стандартне лікування включало в себе висококалорійну дієту, вітамінотерапію, призначення гепатопротекторів, дезінтоксикаційну терапію, введення білкових препаратів, за необхідності сечогінних, тощо. „Кардазин-Здоров’я” (триметазидин) пігулки по 0,2 г, виробництва фірми "Здоров’я" (м. Харків), призначали в дозі 0,6 мг на добу впродовж 6 місяців. „Корвазан” (карведілол), пігулки по 0,0125 г та 0,025 г, виробництва фірми „Київмедпрепарат” (м. Київ), призначали в індивідуально підібраних дозах, початкова мінімальна рекомендована доза складала 6,25 мг 1 раз на добу впродовж 6 міс.

Обстеження хворих проводили на момент поступлення в стаціонар і на 21-у добу лікування. Віддалені результати лікування оцінювали через 6 міс та через 1 рік.

У всіх хворих проведено детальне вивчення скарг, анамнезу захворювання та життя. Алкогольний анамнез було зібрано у хворих та їх родичів. Наявність хронічної алкогольної інтоксикації підтверджували опитувальником та консультативним заключенням лікаря-нарколога. Клінічні прояви хронічної серцевої недостатності (ХСН) аналізували за шкалою оцінки клінічного стану (ШОКС) у модифікації В.Ю. Мареєва (2000). Функціональний стан печінки оцінювали за рівнем білірубіну, загального білка та білкових фракцій, активністю сироваткових трансаміназ (АСТ, АЛТ), показником тимолової проби, рівнем ліпопротеїдів, активністю γ-глутамілтранспептидази (ГГТ), показниками коагулограми крові. Визначали маркери гепатиту (CITOTEST HBV, HBC combo, компанії ”Фармаско“), ФЕГДС проводили на апараті OLYMPUS EVIS CV-100), УЗД - на апараті "РIE MEDICAL SKANNER 150S" датчиками частотою 3,5 та 5,0 МГц. Для визначення функціонального стану серцево-судинної системи були використані наступні методики: електрокардіографія, ехокардіографія (ЕхоКГ), яку проводили за стандартною методикою на апараті «SONOAGE» із парастернальної, субкостальної, супрастернальної та апікальної позицій. Вимірювали і оцінювали наступні показники: кінцево-систолічний об’єм (КСО), кінцево-діастолічний об’єм (КДО) та їх індекси, кінцево-систолічний розмір ЛШ (КСР), кінцево-діастолічний розмір ЛШ (КДР), фракцію викиду (ФВ), розміри камер серця та аорти, трансмітральний потік. Розраховували ударний об’єм (УО), ударний індекс, серцевий викид, серцевий індекс, фракційне вкорочення лівого шлуночка (Fs ЛШ), хвилинний об’єм (ХО). У хворих проводили допплер-ехокардіографію, інтегральну реографію тіла. Вивчення стану периферійного кровоплину виконували методами реовазографії нижніх кінцівок, реоенцефалографії, пульсоксиметрії (за допомогою пульсоксиметра "Sirecust"). Вміст у сироватці крові TNF-α та ЕТ-1 визначали за стандартизованою імуноферментною методикою з використанням наборів реагентів TNF-α (Microlab Star ELISA), ЕТ-1 (Microlab Star ELISA) на аналізаторі StatFax.

Прижиттєва пункційна біопсія печінки не проводилась згідно наказу МОЗ України від 13.06.2005 року за №271 „Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю гастроентерологія”.

Проаналізовано результати аутопсій 17 померлих від АЦП. Гістологічне дослідження печінки та серця проводили за допомогою світлового мікроскопа при збільшенні ок.10, об.40. Препарати були попередньо забарвлені пікриновим червоним і голубим, гематоксиліном та еозином, суданом чорним та жовтим, за методиками Ван Гізона та Маллорі.

Статистичний аналіз проводили з застосуванням t-критерію вірогідності різниці коефіцієнта Ст’юдента, ступеню вірогідності (р) та кореляційного аналізу показників. Обрахунки здійснювали на персональному комп’ютері з використанням програми Microsoft Excel. Вірогідними вважали зміни при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. При клінічному обстеженні хворих на АЦП у 72,7% пацієнтів встановлено больовий, у 75,5% осіб – диспептичний, у 83,6% хворих – астено-вегетативний синдроми. У 69,2% обстежених мали місце прояви енцефалопатії, у 62,3% – синдром портальної гіпертензії, а у 67,7% – ознаки варикозного розширення вен стравоходу. Крім того, у 71,5% осіб спостерігали гепатомегалію, у 46,2% обстежених – спленомегалію, у 43,9% хворих – жовтяницю, а в 58,5% пацієнтів – телеангіектазії. Виражену задишку відмічали у 66,2%, розширення меж серця - у 40,0%, ”ритм галопу“ – у 27,7% осіб, підвищений тиск у шийних венах –у 44,6% випадках. У більш, ніж половини пацієнтів (56,9%) були набряки на нижніх кінцівках і у 52,3% - застійна крепітація в легенях. Середня кількість балів проявів серцевої недостатності за шкалою ШОКС становила 7,36±0,6. Практично в усіх пацієнтів зафіксовано високу частоту серцевих скорочень (99,47±2,22) ударів за хв. За даними УЗД, виявлено значне збільшення розмірів печінки (170,89±4,65) см, діаметра ворітної (13,56±0,68) мм та селезінкової (10,13±0,45) мм вен, що свідчить про ознаки вираженої портальної гіпертензії. У таких хворих відмічено зниження рівня гемоглобіну до (100,42±3,02) г/л в усіх пацієнтів, лейкоцитоз до (9,54±0,97) 10⁹/л, підвищений рівень ШОЕ до (27,09±3,25) мм рт ст., високий рівень АСТ до (1,35±0,17) ммоль/л. год та АЛТ до (1,23± 0,16) ммоль/л. год, білірубіну до (51,04±7,88) мкмоль/л, тимолової проби до (11,71±0,64) Од SH та ГГТ до (113,87±6,18) Мод/л. Результати коагулограми вказують на порушення згортання крові зі схильністю до кровотеч, про що свідчать знижені показники протромбінового індексу – (78,28±2,38)% та толерантності до гепарину (5,4±0,48) хв.

За даними Ехо-КГ та допплер Ехо-КГ, було виявлено, що у хворих на АЦП наявні зміни функціонального стану правих і лівих відділів серця, які проявлялися в незначній, однак статистично значимій дилатації правого шлуночка (2,35±0,09) см проти (1,90±0,10) см у осіб контрольної групи, лівого передсердя (3,83±0,15) см проти (3,50±0,10) см в групі практично здорових. Встановлено зростання УО до (93,73±7,61) мл, ХО до (8715,59±590,43) л/хв., Fs ЛШ до (69,43±2,47)%, що характеризує тип кровообігу, як гіперкінетичний. Окрім того, у таких хворих мало місце збільшення КСО до (68,34±3,69) мл та зниження розміру співвідношення Е/А. У пацієнтів з АЦП виявлено зниження показників кровонаповнення артеріального русла та венозного тонусу судин нижніх кінцівок відповідно у 68,5% та 63,9% хворих. При оцінці кровоплину в басейні вертебро-базилярної артерії та басейні внутрішньої сонної артерії констатовано зниження пульсового кровонаповнення артеріального русла (у 54,6% осіб), швидкості об’ємного кровотоку (у 35,5% осіб) та венозного відтоку (у 57,3% осіб). У хворих на АЦП зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка відмічено збільшення втричі (у порівнянні зі здоровими) рівня ЕТ-1 у сироватці крові до (20,40±3,36) пг/мл при нормі (6,98±1,70) пг/мл (p<0,05). Суттєвим було зростання концентрації в сироватці крові TNF-альфа. Цей показник склав у хворих на АЦП (212,50±8,40) пг/мл, що вірогідно перевищувало величини здорових осіб – (38,50±4,95) пг/мл (p<0,001). Аналізуючи насиченість тканин киснем, виявлено, що в пацієнтів з АЦП рівень сатурації значно менший, ніж в осіб контрольної групи.

За даними автопсій померлих, морфологічні ознаки АЦП поєднувалися зі втратою поперечної смугастості та некрозом окремих кардіоміоцитів, повнокрів’ям мікроциркуляторного русла та набряком інтерстицію. Окрім того, мала місце дезорганізація кардіоміоцитів, розростання сполучної тканини, поява жирових вакуоль в клітинах епікарда.

Таким чином, для пацієнтів з АЦП характерна прихована систолічна дисфункція обох шлуночків. Підтримка функції лівого шлуночка в таких хворих досягається за рахунок підвищення серцевого викиду. Діастолічна дисфункція лівого шлуночка і правого шлуночка у хворих на АЦП носить однонаправлений характер і свідчить про порушення процесів активного розслаблення міокарда та підвищену жорсткість камер із зміною співвідношення пікових швидкостей при зростанні ролі передсердь у наповненні відповідних шлуночків.

За результатами кореляційного аналізу, параметри систолічної функції лівого шлуночка у хворих на АЦП залежать від скоротливості його міокарда, виразності дилатації порожнини лівого шлуночка (r=–0,652, р<0,05) і частоти серцевих скорочень (r=0,527, р<0,05). Параметри діастолічної функції лівого шлуночка пов’язані з жорсткістю камери та дилатацією лівого шлуночка (r=0,471, р<0,05). Параметри діастолічної функції правого шлуночка взаємозалежні зі структурними змінами лівого шлуночка і лівого передсердя, а також станом діастолічного наповнення лівого шлуночка (r=0,538, р<0,05).

У процесі лікування хворих на АЦП відмічали поліпшення суб’єктивних і об’єктивних проявів захворювання, виразність якого залежала від проведеної терапії.

Лікування триметазидином дозволило усунути прояви задишки (із 80,0% до 50,0% обстежених), загальної слабості (із 90,0% до 40,0% осіб), жовтяниці (із 40,0% до 20,0% пацієнтів), здуття живота (із 90,0% до 30,0% хворих), поліпшити апетит та зменшити нудоту у 50,0% обстежених хворих. Під час лікування відмічено зменшення кількості осіб з асцитом із 90,0% до 20,0%, застійною крепітацією в легенях із 50,0% до 10,0%, стали меншими прояви тахісистолічного синдрому на фоні стабільного як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску. У пацієнтів, які отримували триметазидин, поряд із зменшенням клінічних проявів хвороби, мало місце суттєве зменшення об’ємів серця (крім КСО ЛШ, який збільшився на 14,1%), збільшення ФВ з (60,7±1,4)% до (61,6±1,3)% (p>0,05), та зменшення співвідношення Е/А з (1,08±0,08) до (0,95±0,05) (р<0,05). Можна відзначити, що у 8 пацієнтів до лікування триметазидином спостерігався I тип діастолічних розладів – порушене розслаблення, після прийому триметазидину, кількість пацієнтів із порушенням діастолічної функції по I типу становила 3 пацієнти. При цьому зменшилися клінічні прояви серцевої недостатності та ознаки порушень діастолічної функції ЛШ, які після лікування спостерігалися лише в 10,0% хворих. У групі хворих, що ліковані з використанням триметазидину, показник ШОКС став меншим на 68,4% (p<0,05). Позитивними були і зміни в показниках периферійного та центрального кровотоку. Оцінюючи стан периферійного кровоплину, відмічено, що незважаючи на проведене лікування відсоток хворих із зниженням кровонаповнення артеріального русла залишався високим (після лікування у 80,0% хворих контрольної і 80,0% осіб основної групи). Однак, в 20,0% хворих у басейні внутрішніх сонних артерій мало місце поліпшення пульсового кровонаповнення артеріального русла, нормалізація швидкості об’ємного кровотоку – в 30,0% випадків та венозного відтоку в половини обстежених. Кисневе забезпечення тканин за величиною сатурації кисню у хворих на АЦП, які додатково приймали триметазидин, зріс на 12,1%. У процесі лікування триметазидином було відмічено вірогідне зменшення розмірів печінки з (160,20±4,06) см до (151,70±3,59) см, зменшення діаметра ворітної вени та величини селезінки (p<0,05).

На фоні лікування триметазидином отримано суттєве зменшення кількості лейкоцитів з (8,91±0,18)·10⁹/л до (7,31±0,45)·10⁹/л, швидкості осідання еритроцитів з (27,23±0,58) мм за год до (21,77±3,21) мм за год, (p<0,05), рівня білірубіну з (53,62±0,01) мкмоль/л до (36,30±7,96) мкмоль/л (p<0,05), активності тимолової проби з (12,87±6,4) Од SH до (9,48±0,53) Од SH (p<0,05) та рівня трансаміназ. Рівень ГГТ у пацієнтів даної групи зменшився на 50,0%. Оцінюючи стан згортальної системи крові встановлено, що незалежно від проведеного лікування, у хворих на АЦП залишалися знижені величини протромбінового індексу та толерантності плазми до гепарину та підвищений час рекальцифікації. Включення до лікувального комплексу триметазидину сприяло нормалізації рівня ЕТ-1 в крові. Після лікування його рівень склав (10,16±2,05) пг/мл, що на 28,63% нижче вихідної величини (p<0,05). У процесі лікування відмічено незначне, але вірогідне зменшення концентрації в сироватці крові TNF-α з (205,00±7,4) пг/мл до (168,34±7,1) пг/мл (p<0,05) яке, однак, не досягло нормального рівня. Слід зауважити, що в групі хворих, які отримували лише стандартну терапію, вірогідних змін концентрації TNF-α не було (p>0,05).

Включення в комплекс лікування АЦП триметазидину дало можливість поліпшити функціональний стан печінки та серця, зменшити рівень у сироватці крові печінкових ферментів та ЕТ-1 та збільшити насиченість крові киснем.

Так, впродовж 12 міс спостереження, лише у поодиноких випадках (16,6%) мало місце виникнення стравохідно-кишкових кровотеч, 23,3% хворих знаходились на повторному стаціонарному лікуванні і 13,3% пацієнтів померли. У групі стандартного лікування компенсація захворювання мала місце лише в 20,0% випадків, а при застосуванні триметазидину – удвічі більше.

Таким чином, включення триметазидину до стандартної схеми лікування хворих на АЦП сприяло зменшенню частоти декомпенсації захворювання, кількості летальних випадків та частоти повторних госпіталізацій.

При аналізі клінічних ознак захворювання ми можемо зауважити, що лікування зі застосуванням карведілолу суттєво поліпшило динаміку перебігу даної патології та супроводжувалося вираженим зменшенням проявів деяких клінічних симптомів хвороби, а саме загальної слабості (із 80,0% до 30,0% випадків), зменшення нудоти (із 50,0% до 10,0%), свербіжу шкірних покривів (із 50,0% до 10,0%). Було відмічено зменшення кількості осіб із набряками з 75,0% до 10,0% та пацієнтів з асцитом - із 68,0% до 10,0%. Поряд із цим спостерігали зменшення відсотка пацієнтів із субфебрилітетом. Лікування з карведілолом сприяло суттєвому зменшенню проявів задишки з 72,0% до 20,0% та ортопное - із 52,0% до 0,0%. У пацієнтів, лікованих за допомогою карведілолу, зменшувались клінічні ознаки енцефалопатії від 80,0% до 30,0%, підвищеного тиску в шийних венах від 40,0% до 10,0%, розширення вен стравоходу від 70,0% до 10,0%, гіперспленізму від 40,0% до 10,0%, посилення судинного малюнку на передній черевній стінці від 70,0% до 10,0%, зменшення розмірів печінки від 90,0% до 50,0%. На фоні терапії, що проводилася з застосуванням карведілолу у хворих на АЦП відмічено зменшення проявів тахісистолічного синдрому та зниження, як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску. Також суттєво зменшився інтегральний показника ШОКС у пацієнтів з АЦП, які на фоні стандартної терапії приймали карведілол. Середня кількість балів проявів серцевої недостатності за шкалою ШОКС у даної групи пацієнтів становила 2,70±0,19.

Використання в комплексному лікуванні карведілолу супроводжувалося зменшенням ознак гіперкінетичного синдрому. У таких хворих у процесі лікування констатовано зменшення діаметру правого шлуночка на 11,4% (p<0,05), лівого передсердя на 12,6% (p<0,05), ХО на 35,6% (p<0,05), КСО на 6,1% (p<0,05), КДО на 12,9% (p<0,05) та зростання ФВ на 6,8%. У пацієнтів, лікованих карведілолом, вдалося отримати вірогідне зменшення трансмітрального потоку на 13,5%, і наблизити цей показник до нормальних значень (p<0,05). Призначення карведілолу дало можливість зменшити розміри печінки з (186,77±4,57) мм до (159,97±3,45) мм (p<0,05) та ворітної вени з (14,09±0,56) мм до (11,68±0,39) мм (p<0,05) і селезінкової вени з (10,80±0,44) мм до (8,67±0,25) мм (p<0,05), а також ступінь розширення варикозних вен стравоходу. Оцінюючи стан периферійного кровоплину, відмічено, що на фоні проведеного лікування карведілолом кровонаповнення артеріального русла та венозний тонус нормалізувалися в 70,0% випадків. Показник сатурації кисню в пацієнтів, які приймали карведілол, зріс на 6,1%.

У процесі лікування карведілолом у хворих на АЦП мало місце вірогідне збільшення рівня гемоглобіну на 18,3%, зменшення в сироватці крові показника активності тимолової проби на 48,7% та ферментів АСТ на 52,9% і АЛТ на 38,0%. Оцінюючи стан згортальної системи крові встановлено, що на фоні прийому карведілолу, у хворих на АЦП величина протромбінового індексу майже наблизилася до показників у групі здорових (86,2±2,2)%. Крім того, у пацієнтів, які отримували карведілол, спостерігалося зниження величини толерантності плазми до гепарину на 9,8% та протромбінового часу на 15,3%, показник загального фібриногену незначно підвищився, а час рекальцифікації практично не змінився.

Рівень ЕТ-1 в крові хворих на АЦП під впливом карведілолу знизився до рівня здорових осіб - із (21,04±2,5) пг/мл до (8,06±2,12) пг/мл (на 61,7%, p<0,05), на відміну від хворих, які отримували стандартну терапію, в яких зниження в крові рівня ЕТ-1 було значно меншим (28,6%). Поряд із цим відмічено вірогідне, майже втричі, зниження концентрації в крові TNF-α (p<0,05). Однак, рівень TNF-α після курсу лікування карведілолом залишався вірогідно вищим, ніж у здорових осіб (р<0,05).

Застосування карведілолу в пацієнтів з АЦП на фоні стандартного лікування сприяло суттєвому поліпшенню загального стану хворих та зменшенню клінічних проявів захворювання за умов стабілізації показників центральної та периферійної гемодинаміки. У цій групі хворих упродовж 12 міс спостереження відмічено лише 3 (10,0%) випадки летальності та зменшення ризику розвитку ускладнень, зокрема наслідків портальної гіпертензії.

Поєднання карведілолу та триметазидину суттєво поліпшило перебіг та регресію клінічних симптомів захворювання. У пацієнтів на фоні прийому карведілолу та триметазидину суттєво зменшилися задишка (із 80,0% до 20,0% випадків), загальна слабість (із 80,0% до 30,0%), болі в правому підребір’ї (із 80,0% до 10,0%), свербіж шкіри (із 60,0% до 10,0%) та нудота (із 70,0% до 10,0%). Виявлено значне зменшення відсотка пацієнтів із втратою апетиту (із 60,0% до 20,0%), розладами стільця (із 30,0% до 0,0%), здуттям живота (із 80,05 до 10,0%). Лікування комплексом триметазидину та карведілолу сприяло значному достовірному зменшенню відсотка пацієнтів із підвищеним тиском у шийних венах (із 60,0% до 20,0%), застійною крепітацією в легенях (із 60,0% до 10,0%), посиленим судинним малюнком на передній черевній стінці. У процесі лікування хворих на АЦП, із застосуванням комплексного поєднання карведілолу та триметазидину, мало місце достовірне зниження частоти дихальних рухів на 21,6%, проявів тахісистолічного синдрому на 21,8% та показників систолічного і діастолічного артеріального тиску.

У цій групі хворих виявили вірогідне зменшення розмірів правого шлуночка з (2,34±0,09) см до (2,27±0,08) см (p<0,05), лівого передсердя з (4,01±0,13) см до (3,91±0,09) см (p<0,05) та товщини задньої стінки лівого шлуночка з (1,02±0,03) см до (0,99±0,02) см (p>0,05). Поряд із цим відмічали тенденцію до зменшення показника КСО з (98,95±3,75) мл до (92,65±2,47) мл (p<0,05) та збільшення величини ФВ з (56,53±1,89)% до (63,07±1,39)% (p<0,05). За таких умов став меншим відсоток хворих із I типом діастолічної дисфункції (з 36,7% до 30,0%). Кількість пацієнтів із варикозним розширенням вен стравоходу в процесі лікування зменшилася з 80,0% до 20,0%. Оцінюючи стан периферійного кровоплину, відмічено що в групі пацієнтів, які приймали карведілол та триметазидин, спостерігалося значне падіння відсотка пацієнтів із зниженим кровоплином артеріального русла (із 80,0% до 10,0%), венозним тонусом (із 70,0% до 20,0% пацієнтів) та збільшення відсотка пацієнтів із нормалізацією кровоплину артеріального русла (із 20,0% до 90,0%). Поєднання карведілолу та триметазидину сприяло зменшенню рівня в сироватці крові бета-ліпопротеїдів із (40,30±1,86) Опт. од до (36,00±1,49) Опт. од. (p<0,05), ГГТ з (97,29±5,59) Мод/л до (44,86±1,97) Мод/л (p<0,05), білірубіну з (48,24±9,14) мкмоль/л до (34,92±6,94) мкмоль/л (p<0,05), активності тимолової проби з (9,55±0,67) Од SH до (7,22±0,33) Од SH (p<0,05), активність ферментів АСТ з (1,60±0,15) ммоль/л. год до (1,19±0,12) ммоль/л. год і АЛТ з (1,47±0,19) ммоль/л. год до (1,02±0,11) ммоль/л. год (p<0,05). Оцінюючи стан згортальної системи крові, встановлено, що вміст загального фібриногену складав до лікування (3,30±0,2) г/л і зріс до (3,60±0,1) г/л (р>0,05), величина протромбінового часу стала меншою з (20,00±0,6) сек. до (18,40±0,30) сек. (р₂<0,05) і практично наблизилися до нормальних значень. Забезпечення тканин киснем за величиною сатурації кисню у хворих на АЦП, які приймали карведілол та триметазидин зріс на 5,3%. Відмічено вірогідне зниження рівня ЕТ-1 з (20,45±2,24) пг/мл до (7,05±2,02) пг/мл, що відповідає показникам здорових. Така динаміка супроводжувалася зниженням концентрації в крові TNF-α з (230,12±3,26) пг/мл до (50,40±4,03) пг/мл (р<0,05).

Виявлено, що в осіб, які лікувалися стандартно, кількість летальних випадків за 12 міс становила 7 (35,0%), у той час, як у групі хворих, які приймали карведілол та триметазидин у комплексі – лише 2 (6,6%) випадки летальності. У пацієнтів, які приймали карведілол у комплексі з триметазидином, відмічалася менша частота виникнення ускладнень, зокрема частота виникнення стравохідно-шлунково-кишкових кровотеч, декомпенсацій та повторних госпіталізацій суттєво зменшувалася з одночасним збільшенням кількості пацієнтів з компенсацією захворювання, у порівнянні зі стандартною групою.

Результати роботи дозволили запропонувати до алгоритму лікування хворих на АЦП триметазидин, який покращує функціональний стан печінки та міокарда, зменшує рівень у сироватці крові печінкових ферментів, рівень ендотеліну-1, збільшує насиченість тканин киснем. Однак цей препарат не володіє вираженими гемодинамічними ефектами. Введення до такого алгоритму лікування карведілолу забезпечує додаткові лікувальні ефекти, зокрема зменшення ознак гіпердинамічного синдрому та клінічних проявів захворювання, поліпшення діастолічної функції серця, центрального і периферійного кровоплину, нормалізацію у сироватці крові вмісту ендотеліну-1 та фактора некрозу пухлин альфа.

Розроблена і впроваджена методика лікування дозволила отримати медичний та соціальний ефекти, зокрема зменшити терміни перебування хворих у стаціонарі, стримати прогресування ускладнень та підвищити виживання хворих.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове практичне вирішення актуального питання гастроентерології з підвищенням ефективності лікування хворих на алкогольний цироз печінки шляхом вивчення клініко-патогенетичних закономірностей розвитку, перебігу і медикаментозної корекції дисфункції міокарда та розробки алгоритму застосування карведілолу і триметазидину в хворих.

1. У хворих на алкогольний цироз печінки наявні клінічні ознаки дисфункції міокарда, які характеризуються задишкою (у 66,2% хворих), розширенням меж серця (у 40,0% хворих), ритмом «галопу» в поєднанні з випинанням шийних вен (у 44,6%). Така клінічна картина поєднується з інструментальними ознаками гіпердинамічного синдрому та наростаючою діастолічною дисфункцією міокарда. За даними автопсій, морфологічні ознаки цирозу печінки поєднуються зі втратою поперечної смугастості та некрозом окремих кардіоміоцитів, повнокрів’ям мікроциркуляторного русла та набряком інтерстицію. Окрім того, спостерігається дезорганізація кардіоміоцитів, розростання сполучної тканини, поява жирових вакуоль у клітинах епікарда.

2. Хворим на алкогольний цироз печінки характерне збільшення ударного та хвилинного об’ємів серця за відсутності зменшення кінцево-діастолічного об’єму та фракції викиду лівого шлуночка. Окрім того, у таких хворих має місце збільшення діаметру ворітної і селезінкової вен, зниження кровонаповнення артеріального русла периферійних та мозкових судин, і, як наслідок, зниження насиченості тканин киснем. Клініко-гемодинамічні зміни у хворих на алкогольний цироз печінки оцінюються в 7,63±0,60 балів. Дисфункція міокарда при алкогольному цирозі печінки розвивається на фоні змін її функціонального стану зі зростанням активності печінкових ферментів (ГГТ до 113,87±6,18 МОд/л), рівня в сироватці крові білірубіну, зниження насиченості тканин киснем та розвитком проявів гіпокоагуляції.

3. У хворих на АЦП зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка відмічено збільшення концентрації в крові ендотеліну 1 (до 20,40±3,36 пг/мл) і фактора некрозу пухлин-α (до 212,50±8,40 пг/мл).

4. Включення до стандарного лікування хворих на алкогольний цироз печінки триметазидину забезпечує поліпшення функціонального стану печінки та міокарда, що проявляється зменшенням рівня в сироватці крові печінкових ферментів, збільшенням насиченості крові киснем, а також суттєвим зменшенням рівня у крові ендотеліну 1. Триметазидин не має вираженого впливу на концентрацію в крові фактора некрозу пухлин альфа (з 205,00±7,42 до 168,34±7,12) пг/мл і не володіє вираженими гемодинамічними ефектами.

5. Застосування на фоні стандарного лікування карведілолу сприяє зменшенню ознак гіпердинамічного синдрому з поліпшенням діастолічної функції серця, центрального і периферійного кровоплину, що в цілому супроводжується зменшенням клінічних проявів захворювання. Карведілол сприяє нормалізації рівня в крові ендотеліну 1 і зменшенню підвищених рівнів фактора некрозу пухлин альфа.

6. Додаткове призначення до комплексу стандартної терапії карведілолу та триметазидину забезпечує низку позитивних фармакодинамічних ефектів із корекцією клініко-біохімічних та гемодинамічних синдромів алкогольного цирозу печінки, і як наслідок стримує прогресування захворювання і зменшує ризик виникнення ускладнень. За такого підходу впродовж 12 міс спостереження має місце зменшення летальності пацієнтів, здовження періоду компенсації захворювання, зниження частоти повторних госпіталізацій. Поєднання стандарної терапії з карведілолом і триметазидином є ефективним у 70,0% хворих.