КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕНЬ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ФУНКЦІЇ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Планування програми дослідження, формування клінічних груп було здійснено відповідно до сучасних вимог клінічної епідеміології, за єдиним стандартом представлення результатів. Комісією з біоетики державного вищого навчального закладу «Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського» (протокол № 16 від 18.04.2008 року) встановлено, що проведене дослідження не суперечить загальноприйнятим біоетичним нормам.

Проведено ретроспективний аналіз 200 карт спостереження пар, які знаходилися на обліку в центрі планування сім’ї з приводу безпліддя. Серед них чоловіче безпліддя виявлено у 50 (25 %) пар, трубно–перитонеальне – у 40 (20 %), ендокринне – у 60 (30 %), імунологічне – у 10 (5 %), поєднані форми безпліддя були у 40 (20 %) пар. Серед хворих з ендокринними порушеннями тиреоїдну дисфункцію діагностували у 21 (30 %) жінки, гіперандрогенію – у 35 (50 %), у решти 14 (20 %) – інші гіпоталамічні порушення. У хворих з патологією щитоподібної залози у 58 % осіб виявлено дифузний зоб без зміни активності залози, що зумовлено ендемічною зоною проживання обстежених, у 33 % – гіпотиреоз різного ступеня вираженості, у 9 % – гіпертиреоз різного ступеня вираженості. Тобто у хворих з ендокринним безпліддям гіпофункція щитоподібної залози зустрічалася в 3,7 раза частіше (р<0,05), ніж її гіперфункція.

Для вирішення поставленої мети і завдань нами було обстежено 181 хвору з ендокринним безпліддям та порушенням менструальної функції на фоні субклінічного гіпотиреозу та 30 практично здорових невагітних жінок, які склали контрольну групу. В основній групі рівень тиреотропного гормону (ТТГ) становив (10,4±0,9) МО/л, трийодтироніну (Т₃) – (88,4±8,4) МО/л, тироксину (Т₄) – (2,4±0,2) МО/л. На попередніх етапах обстеження у хворих основної групи були виключені чоловічий та трубно-перитонеальний фактори безпліддя.

Середній вік обстежених жінок становив (26,2±1,4) роки. Середня тривалість безпліддя була (5,2±1,2) роки. Первинне безпліддя діагностовано у 113 (62,4 %) хворих, вторинне – у 68 (37,6%).

Клінічне обстеження зовнішніх та внутрішніх статевих органів, щитоподібної та молочних залоз проводили рутинними методами відповідно до загальноприйнятих принципів обстеження.

Функціональну активність гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи та репродуктивної функції оцінювали за рівнями ТТГ, Т₄, Т₃, лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), загального пролактину (ПРЛ), естрадіолу (Е₂), прогестерону (Пг), які визначали імуноферментним методом на аналізаторі STAT Fax 3003 Plus (США) з використанням тест-систем Human GmbH, Wiefbaden, (Germany) відповідно до інструкцій. Рівень біологічно активної фракції (БАФ) ПРЛ визначали в надосадовій рідині після осадження макромолекули пролактину поліетиленгліколем (Cattaneo F., Kappeler D., Miller B., 2001). За норму вмісту БАФ ПРЛ приймали 40-60 % по відношенню до загального гормону. При вмісті БАФ більше 60% вважали, що вміст макропролактину є незначним, і властивості плазми зумовлені саме впливом БАФ. Верифікацію активності щитоподібної залози проводили сумісно з ендокринологом.

Характер порушень менструальної функції вивчали за регулярністю настання менструацій, тривалістю циклу, кількістю та тривалістю крововтрати, наявністю альгодисменореї та передменструального синдрому (ПМС).

Ефективність функціонування репродуктивної системи оцінювали за співвідношенням гіпофізарних гормонів (коефіцієнт ЛГ/ФСГ), овуляторністю менструального циклу (графіки базальної температури) та відносним вмістом статевих стероїдів (тести функціональної діагностики (цервікальний індекс (ЦІ) – інтегральний показник, що включає оцінку симптомів папороті, зіниці та натягу слизу) та кольпоцитограмою (каріопікнотичний індекс (КПІ) та індекс дозрівання (ІД))) на 7-й, 14-й та 21-й дні менструального циклу.

Структурнофункціональні параметри внутрішніх статевих органів, щитоподібної та молочних залоз оцінювали при ультразвуковому дослідженні (на апараті Aloka SSD, з частотою датчика 3,5 МГц). Відповідно до міжнародних стандартів дифузний зоб діагностували при об’ємі щитоподібної залози більше 18 мл.

Статистичне опрацювання отриманих результатів проводили з використанням програм Microsoft Exel 5.5 та Statistica 6.0 з перевіркою нормальності розподілу, використанням t–критерію Стьюдента для абсолютних величин, критерію Фішера для відносних величин.

Результати дослідження та їх обговорення. Оцінка результатів ретроспективного аналізу карт спостереження та власних досліджень засвідчила, що патологія щитоподібної залози виявлялася у 30 % хворих з ендокринним безпліддям чи порушенням менструальної функції, причому гіпотиреоз – в 3,7 раза частіше, ніж гіпертиреоз.

Як засвідчили результати дослідження, у хворих з субклінічним гіпотиреозом в порівнянні з контрольною групою діагностувалося зниження рівнів гіпофізарних гормонів ЛГ ((3,2±0,2) МО/л, р<0,001) та ФСГ ((3,8±0,3) МО/л, р<0,001) і, відповідно, оваріальних – Е₂ ((65,2±0,6) нг/мл, р<0,001) та Пг ((6,0±0,5) мкг/л, р<0,001), гіпоменструальний синдром (опсоменорея (47 (26,0 %), р<0,001), аменорея (17 (9,4 %), р>0,05), гіпоменорея (41 (22,7 %), р<0,05), олігоменорея (тривалість менструальної крововтрати (2,0±0,2) дні, р<0,001)), порушення овуляції (ановуляторні цикли – 81 (44,8 %), р<0,001, неповноцінність ІІ фази циклу – 100 (55,2 %), р<0,001)). Порушення гормонального балансу підтверджувалися зниженням коефіцієнта ЛГ/ФСГ ((0,92±0,1), р<0,05), ЦІ ((3,5±0,3) бали та (6,9±0,6) бали, р<0,001), КПІ ((7,1±0,7) % та (42,3±4,3) %, р<0,001) та ІД (за кількістю поверхневих клітин) (0/90,3±9,1/9,7±0,9 і 0/41,4±3,9/58,6±5,5, р<0,01) відповідно на 7-й та 14-й дні менструального циклу та утриманням цих показників на високому рівні 21 день (ЦІ (4,5±0,5) бали, р<0,01, КПІ – (33,2±3,1) %, р<0,001, ІД (0/59,8±5,5/40,2±4,1, р<0,05)), розвитком альгодисменореї, емоційнопсихічних, нейровегетативних, вегетосудинних та ендокринно-обмінних проявів ПМС (68 (37,6 %), р<0,001), мастодинії (94 (51,9 %), р<0,001), галактореї (І ступеня – 65 (35,9 %), ІІ ступеня – 59 (32,6 %), ІІІ ступеня – 57 (31,5 %), р<0,001), патологічних проліферативних змін в молочних залозах (мастопатії) (69 (38,1 %), р<0,001) та внутрішніх статевих органах (фолікулярні кісти) (12 (6,6 %), р<0,001), зменшенням товщини М-ехо (в І фазу до (5,2±0,6) мм, р<0,05, в ІІ – (10,5±0,6) мм, р<0,001) та збільшенням лінійних розмірів яєчників за рахунок дрібно-фолікулярних утворів по периферії (94 (51,9 %), р<0,001).

Дослідження рівня загального ПРЛ засвідчило, що у 69 (38,1 %) хворих він був підвищеним ((25,9±2,2) МО/л, р<0,001), а у 112 (61,9 %) – нормальним ((16,4±1,1) МО/л, р>0,05). Цікавим було дослідження рівня БАФ ПРЛ, яке показало, що у всіх хворих її рівень та відсотковий вміст по відношенню до рівня загального гормону були підвищеними ((18,6±1,1) МО/л, р<0,001 і (79,4±6,8) %, р<0,01).

Відповідно до класичних ендокринологічних канонів терапії гіпотиреозу на першому етапі лікування всім хворим призначали традиційну замісну монотерапію L–тироксином в добовій дозі 1,6-1,8 мкг/кг протягом 3 місяців, що призвело до досягнення еутиреозу (ТТГ (1,8±0,4) МО/л, Т₃ (3,2±0,3) МО/л, Т₄ (94,3±7,2) МО/л).

Оцінюючи зміни в репродуктивній системі на фоні застосування традиційної монотерапії L–тироксином, нами констатовано, що відновлення овуляторних циклів відбулося лише в 10,5 % випадків. Після досягнення еутиреозу у обстежених нами хворих суттєвих змін у рівні ЛГ, ФСГ, Е₂ та Пг не спостерігалось (р>0,05). Традиційна замісна монотерапія мала слабо виражений вплив щодо зниження рівнів загального ПРЛ (з (23,4±1,2) МО/л до (21,7±1,0) МО/л, р>0,05), його БАФ (з (18,6±1,1) МО/л до (17,1±0,9) МО/л, р>0,05) та її вмісту по відношенню до рівня загального гормону (з (79,4±6,8) % до (78,8±7,6) %, р>0,05).

Серед 162 хворих з ендокринним безпліддям та порушенням менструальної функції на фоні субклінічного гіпотиреозу, компенсованого L–тироксином, нормопролактинемія була у 100 (61,7 %) жінок, гіперпролактинемія – у 62 (38,3 %). Причому серед жінок з нормальним рівнем пролактину у 75 (46,3 %) пацієнток  вміст БАФ не перевищував 80 % (1 група), а у 25 (15,4 %) – становив більше 80 % (2 група). Серед хворих з гіперпролактинемією у 36 (22,2 %) жінок вміст БАФ був менше 80 % (3 група), а у 26 (16,1 %) –більше 80 % (4 група). Клінічно у жінок 1 та 3 груп діагностувалася галакторея І чи ІІ ступеня та молозиво чи перехідне молоко в секреті, а у 2 та 4 групах –галакторея ІІІ ступеня та зріле молоко в секреті.

Враховуючи низький ефект традиційної терапії L–тироксином на відновлення овуляторних циклів (10,5 %) та наявність у жінок з субклінічним гіпотиреозом альгодисменореї та емоційнопсихічних, нейровегетативних, вегетосудинних та ендокринно-обмінних проявів ПМС (33,7 %), мастодинії (47,0 %), галактореї (93,9 %) та безпліддя, наступним етапом вважали за необхідне призначити фітопрепарати з легким дофамінергічним впливом – Мастодинон або Циклодинон.

З метою розробки клінічних і лабораторних критеріїв вибору дофамінергічних препаратів для корекції гіпоталамо-гіпофізарних порушень у жінок з ендокринним безпліддям та порушенням менструальної функції на фоні субклінічного гіпотиреозу, компенсованого L–тироксином, 122 хворим було призначено Мастодинон. Це комбінований препарат, до складу якого, крім спеціального стандартизованого екстракту Agnus Сastus (прутняку) BNO1095, входять екстракти стеблелисту, півника, фіалки, грудошника, лілеї. Його призначали по 1 таблетці (або 30 крапель) 2 рази на добу протягом 3 менструальних циклів. Серед жінок, які отримували Мастодинон, було 50 (40,9 %) хворих 1 групи, 20 (16,4 %) – 2 групи, 28 (22,9 %) – 3 групи і 24 (19,7 %) – 4 групи.

У хворих 1 групи рівень загального ПРЛ знизився до (15,5±1,0) МО/л (р>0,05), його БАФ – до (8,5±0,7) МО/л (р<0,001), а її вміст – до (54,7±4,5) %, і відповідали показникам норми та контрольної групи. У інших хворих (2, 3 та 4 груп) зниження цих показників було мало вираженим (р>0,05).

Тільки серед жінок 1 групи відбулося вірогідне збільшення концентрації гіпофізарних гормонів (ЛГ до (9,3±0,6) МО/л та ФСГ – до (7,7±0,7) МО/л, р<0,001) до показників контрольної групи. У інших жінок (2, 3 та 4 груп), незважаючи на збільшення вмісту цих гормонів, рівень ЛГ залишався суттєво нижчим (р<0,01), ніж в контрольній групі. Збільшення коефіцієнта ЛГ/ФСГ (1,2±0,2) до показників норми, як основного маркера благополуччя в репродуктивній системі, мало місце тільки в 1 групі хворих, у інших жінок (2, 3 та 4 груп) він залишався нижчим, ніж у контрольній групі.

За свідченням наших досліджень, під впливом комплексної терапії з включенням Мастодинону, тільки у 1 хворих групи відбулося вірогідне підвищення рівня Е₂ ((179,2±9,9) нг/л, р<0,001) та Пг ((20,5±1,8) мкг/л, р<0,001) до показників контрольної групи (р>0,05). У решти жінок (2, 3 та 4 груп), незважаючи на збільшення концентрації статевих гормонів, їх вміст залишався суттєво нижчим (р<0,05), в порівнянні з показниками жінок контрольної групи.

Аналізуючи відновлення овуляції за графіками базальної температури при застосуванні Мастодинону, встановлено, що овуляторні менструальні цикли були у 56 (45,9 %) жінок (р<0,001). Ефективність Мастодинону була суттєво вираженою тільки серед жінок 1 групи, про що свідчило відновлення овуляторних циклів у 43 (86,0 %) хворих цієї групи (р<0,001), тоді як у жінок інших груп – зростання частоти настання овуляторних циклів було невірогідним (р>0,05).

За тестами функціональної діагностики та кольпоцитограмою встановлено збільшення рівня естрогенної насиченості організму на 7-й та 14-й дні менструального циклу, про що свідчило збільшення ЦІ і КПІ та ІД (за кількістю поверхневих клітин) та усунення відносної гіперестрогенії в ІІ фазі менструального циклу внаслідок її «нейтралізації» Пг, про що свідчило зниження цих показників на 21 день циклу. Суттєво виражені коливання ЦІ, КПІ та ІД були тільки серед хворих 1 групи (р<0,05), у інших жінок (2, 3, та 4 груп) – вони суттєво відрізнялися (р<0,05) від показників жінок контрольної групи.

При застосуванні Мастодинону регулярні менструальні цикли встановилися у 92 (75,4 %) хворих (р<0,05): у 47 (94,0 %) жінок (р<0,001) 1 групи, у 14 (70,0 %) хворих 2 групи (р<0,05), у 18 (64,3 %) – 3 групи (р<0,01) та 13 (54,2 %) – 4 групи (р>0,05). Як засвідчили наші дослідження, під впливом комплексної терапії з включенням Мастодинону, серед жінок 1 групи відбулося зменшення тривалості менструального циклу ((29,1±0,9) днів, р<0,01) та збільшення тривалості кровотечі ((3,9±0,3) дні, р>0,05) у жінок з олігоменореєю, і ці показники не відрізнявся від аналогічних показників контрольної групи (р>0,05). У жінок 2, 3 та 4 груп тривалість циклу залишалася вірогідно більшою (р<0,01), а кровотечі – меншою (р<0,05), ніж в контрольній групі. Оцінюючи ефективність застосування Мастодинону на об’єм менструальних виділень, можна зазначити, що після проведеного лікування прояви гіпоменореї зберігались тільки у 4 % хворих 1 групи (р>0,05), тоді як в 2, 3 та 4 групах – у кожної четвертої жінки (25 %). Тобто, при застосуванні Мастодинону тільки у хворих 1 групи відновився менструальний циклу, який за всіма характеристиками відповідав контрольній групі, тоді як у решти жінок (2, 3 та 4 груп) зберігалися прояви гіпоменструального синдрому.

Застосування Мастодинону вело до усунення проявів альгодисменореї і емоційнопсихічних, нейровегетативних, вегетосудинних та ендокринно-обмінних проявів ПМС у хворих всіх груп. Після проведеного лікування такі порушення зберігалися тільки у 4 (3,3 %) жінок (р>0,05).

За результатами наших досліджень, зменшилась кількість хворих зі збільшеними лінійними розмірами яєчників на 10 (8,2 %) осіб (р>0,05), проте після проведеного лікування їх кількість залишалася вірогідно більшою (р<0,01), ніж в контрольній групі.

Після застосування Мастодинону протягом 3 менструальних циклів секрет з молочних залоз продовжував виділятися тільки у 4 (8,0 %) хворих 1 групи (р>0,05), тоді як в 2 групі – у 19 (95 %) (р<0,001), в 3 групі – у 25 (96,4 %) (р<0,001), в 4 групі – у 24 (100 %) (р<0,001).

За результатами наших досліджень діагностовано нерівномірний вплив Мастодинону на ендокринне безпліддя та порушення менструальної функції на тлі субклінічного гіпотиреозу. Ефективність етапної комплексної терапії L-тироксином та Мастодиноном залежала від рівня загального ПРЛ та вмісту його БАФ. Відновлення нормального функціонування репродуктивної системи мало місце тільки у жінок 1 групи (при нормальному рівні загального ПРЛ, коли вміст БАФ не перевищував 80 %), що проявлялося вірогідним збільшенням рівнів гіпофізарних (ЛГ та ФСГ) та оваріальних (Е₂ і Пг) гормонів, відновленням овуляції, усуненням проявів галактореї, альгодисменореї, мастодинії, нормалізацією менструального циклу (усуненням проявів гіпоменструального синдрому), збільшенням товщини М-ехо та зменшенням лінійних розмірів яєчників за рахунок редукції дрібнофолікулярних утворів по периферії.

Для оцінки ефективності застосування Циклодинону нами було обстежено та проліковано 115 хворих з ендокринним безпліддям та порушенням менструальної функції на фоні субклінічного гіпотиреозу, компенсованого L-тироксином. Циклодинон – монокомпонентний фітопрепарат стандартизованого екстракту Agnus Castus (прутняку) BNO 1095. Його призначали по 1 таблетці (або 30 крапель) 1 раз на добу протягом 3 менструальних циклів. Серед жінок, для лікування яких застосовували Циклодинон, у 55 (47,8 %) була нормопролактинемія, у 60 (52,2 %) – гіперпролактинемія.

Як засвідчили результати дослідження, застосування Циклодинону мало нормалізуючий вплив на рівень загального ПРЛ ((17,8±1,2) МО/л, р>0,05), проте рівень його БАФ ((11,4±0,8) МО/л, р<0,01) та її вміст ((64,0±1,0) %, р<0,05) залишалися вищими норми. Це змусило нас оцінити активність Циклодинону у хворих з різними рівнями загального ПРЛ та його БАФ. Залежно від цього серед 115 хворих було виділено 32 (27,8 %) жінки, які склали 1 групу, 23 (20 %) – 2 групу, 34 (29,6 %) – 3 групу і 26 (22,6 %) – 4 групу.

За результатами наших досліджень, після проведеного лікування, у хворих 1 групи рівень загального ПРЛ знизився з (18,2±1,2) МО/л до (14,4±1,2) МО/л (р<0,05), в 2 групі – з (16,3±1,2) МО/л до (15,6±1,2) МО/л (р<0,05), в 3 групі – з (23,9±1,2) МО/л до (17,8±1,0) МО/л (р<0,001), в 4 групі – з (24,3±1,2) МО/л до (23,3±1,2) МО/л (р>0,05). В 1 групі рівень БАФ ПРЛ знизився до (8,1±0,7) МО/л (р<0,05), в 2 групі до – (9,1±0,8) МО/л (р<0,001), в 3 групі – до (9,6±0,9) МО/л (р<0,001), в 4 групі – до (18,7±1,0) МО/л (р>0,05). При застосуванні Циклодинону вміст БАФ ПРЛ знизився до (56,3±4,5) % (р>0,05) в 1 групі, до (58,4±4,5) % (р<0,05) в 2 групі, до (53,9±4,5) % (р>0,05) в 3 групі, до (80,3±6,7) % (р>0,05) в 4 групі.

Аналізуючи вплив Циклодинону на пролактотропну функцію гіпофізу бачимо, що при його застосуванні нормалізація рівня загального ПРЛ, його БАФ та зниження її вмісту по відношенню до рівня загального гормону до показників норми відбулося у хворих 1, 2 та 3 груп, і тільки у жінок 4 групи – вони залишалися вірогідно вищими (р<0,05), ніж в контрольній групі.

Застосування Циклодинону мало нормалізуючий вплив на секрецію гіпофізарних гормонів, що проявилося підвищенням рівнів ЛГ та ФСГ відповідно до (9,1±0,8) МО/л і (7,5±0,7) МО/л (р<0,001) у хворих 1 групи, до (9,0±0,8) МО/л і (7,2±0,7) МО/л (р<0,001) – 2 групи, до (8,8±0,8) МО/л і (7,1±0,6) МО/л (р<0,001) – 3 групи та до (6,5±0,6) МО/л і (6,9±0,6) МО/л (р<0,001) – 4 групи. Як засвідчили наші дослідження, рівень ФСГ у всіх хворих суттєво не відрізнявся від показників контрольної групи (р>0,05), а ЛГ – тільки у жінок 4 групи залишався вірогідно нижчим, ніж в контрольній групі (р<0,01). Відповідно до отриманих нами результатів, відновлення гіпофізарної секреції відбулося у хворих 1, 2 та 3 груп, про що свідчило збільшення коефіцієнта ЛГ/ФСГ до 1,21 – 1,25 у цих жінок, а в 4 групі, де ЛГ залишався суттєво низьким, коефіцієнт ЛГ/ФСГ становив (0,94±0,1), і міг служити маркером неблагополуччя в репродуктивній системі.

Посилення гіпофізарної стимуляції призвело до збільшення секреції оваріальних гормонів Е₂ та Пг відповідно до (172,4±9,3) нг/л і (21,3±1,8) мкг/л (р<0,05) в 1 групі, до (170,2±9,2) нг/л і (19,8±1,4) мкг/л (р<0,05) – в 2 групі, до (165,4±9,2) нг/л і (19,1±1,5) мкг/л (р<0,05) – в 3 групі та до (85,4±8,8) нг/л (р<0,05) і (7,4±0,7) мкг/л (р>0,05) – в 4 групі. Як засвідчили наші дослідження, застосування Циклодинону у всіх хворих забезпечило відновлення адекватної секреції Е₂, рівень якого відповідав показникам контрольної групи, і тільки у жінок 4 групи рівень Пг залишався суттєво нижчим (р<0,05), ніж в контрольній групі.

Аналізуючи вплив комплексної терапії з включенням Циклодинону на овуляторність менструального циклу (за графіками базальної температури), бачимо, що частота відновлення овуляції у жінок 1, 2 та 3 груп складала 73,5-84,4 % (р<0,001), тоді як у хворих 4 групи – 11,5 % (р>0,05). Після проведеного лікування кількість жінок з овуляторними циклами в 1, 2 і 3 групах вірогідно не відрізнялася (р>0,05), а в 4 групі залишалася в 8,7 раза меншою (р<0,001), ніж в контрольній групі.

Про відновлення естроген-гестагенного балансу під впливом Циклодинону свідчило збільшення ЦІ, КПІ та ІД (кількості поверхневих клітин) в І фазі циклу (на 7-й та 14-й дні) та їх зменшення в ІІ фазі (на 21-й день). Такі зміни мали місце внаслідок збільшення естрогенної секреції в І фазі циклу та її зменшенням в ІІ фазі під впливом Пг і були вірогідно виражені тільки у жінок 1-3 груп (р<0,001).

Після проведеного лікування з включенням Циклодинону, регулярний менструальний цикл встановився у 99 (86,1 %) хворих (р<0,001), серед яких була 31 (96,9 %) жінка 1 групи (р<0,001), 11 (47,8 %) – 2 групи (р<0,001), 33 (97,0 %) – 3 групи (р<0,001) та 13 (50 %) – 4 групи (р>0,05). Після проведеного лікування частота виявлення регулярних менструальних циклів у жінок 1, 2 та 3 груп достовірно не відрізнялася від контрольної (р>0,05), тоді як в 4 групі вони реєструвалися в 2 рази рідше (р<0,001), ніж у контрольній групі. За результатами наших досліджень під впливом Циклодинону тривалість менструального циклу зменшилася у хворих 1 групи на 3,8 дня (р<0,01) і становила (29,4±0,9) дня, в 2 групі – на 5,4 дня (р<0,01) і (30,1±1,1) дня, в 3 групі – на 5,1 дня (р<0,01) і (30,8±1,1) дня, в 4 групі – на 1,7 дня (р>0,05) та (36,2±1,1) дня. При використанні Циклодинону відбулося збільшення тривалості кров’янистих виділень у хворих 1 групи на 1 день (р>0,05) до (3,9±0,3) дня, в 2 групі відповідно на 1,5 дня (р<0,01) і становила (3,5±0,4) дня, в 3 групі – на 1,3 дня (р<0,01) і була (3,2±0,4) дня, в 4 групі – на 0,8 дня (р<0,05) до (2,2±0,2) дня. Після проведеного лікування тривалість менструального циклу та кров’янистих виділень у хворих 1, 2 та 3 груп суттєво не відрізнялася (р>0,05), тоді як у 4 групі тривалість циклу залишалася в 1,3 раза більшою (р<0,001), а крововтрати – в 1,9 раза меншою (р<0,05), ніж в контрольній групі. При використанні Циклодинону в комплексній терапії у 17 (14,7 %) хворих (р<0,01) зменшилися прояви гіпоменореї, і після проведеного лікування зберігалися тільки у 6 (23,1 %) жінок 4 групи, тоді як у 1–3 групах – у 1-2 (4,3–6,3) %. Тобто, як засвідчили наші дослідження, застосування Циклодинону в комплексній терапії вірогідно усувало прояви гіпоменструального синдрому у жінок 1, 2 та 3 груп.

Емоційнопсихічні, нейровегетативні, вегетосудинні та ендокринно-обмінні прояви ПМС та альгодисменорея зникали тільки у 4 (3,5 %) хворих (р>0,05) і після проведеного лікування їх кількість залишалася в 3,1 раза більшою (р<0,05), ніж в контрольній групі, що свідчило про мало виражений вплив Циклодинону на них.

Після проведеного лікування з включенням Циклодинону прояви мастодинії зберігалися у 14 (12,2 %) хворих (р<0,05), причому половина з них це були жінки 4 групи, серед яких прояви мастодинії зберігалися майже у кожної четвертої пацієнтки (7 (26,9 %), р<0,001).

За даними наших досліджень, при застосуванні Циклодинону припинення продукції секрету молочними залозами мало місце у 79 (68,7 %) хворих (р<0,001). Після проведеного лікування кількість хворих з галактореєю І ступеня зменшилася в 4,2 раза (р<0,001) (з 33 (28,7 %) до 8 (6,9%)), з галактореєю ІІ ступеня – в 6,7 раза (р<0,001) (з 33 (28,7 %) до 5 (4,3 %)), з галактореєю ІІІ ступеня – в 2,13 раза (р<0,001) (з 49 (42,6 %) до  23 (20 %)). Суттєве припинення виділень з сосків відбулося у хворих 1, 2 та 3 груп, і тільки в 4 групі у 23 (88,5 %) жінок зберігалася галакторея ІІІ ступеня (р<0,001).

У хворих, які отримували Циклодинон, в І фазі менструального циклу товщина М-ехо збільшилася до (6,9±0,3) мм (р<0,001), в ІІ фазі – до (13,3±1,1) мм (р<0,01) і вірогідно не відрізнялася від показників контрольної групи (р>0,05). Отримані результати свідчили про посилення секреції естрогенів у І фазі циклу та секреторну трансформацію ендометрію в ІІ фазі.

У 22 (19,1 %) (р<0,001) хворих відбулося зменшення лінійних розмірів яєчників за рахунок редукції дрібнофолікулярних утворів по периферії внаслідок відновлення овуляції. Після проведеного лікування тільки у 4 групі кількість таких хворих (10 (38,5 %)) залишалася вірогідно більшою (р<0,05), тоді як у 1, 2 та 3 групах суттєво не відрізнялася від контрольної групи (р>0,05).

Після проведеного лікування ознаки мастопатії зберігалися у 8 (30,8 %) хворих 4 групи (р<0,05), тоді як у 1, 2 і 3 групах відповідно у 3 (9,8 %), у 2 (8,7 %), у 5 (14,7 %) хворих.

Отже, при використанні Циклодинону мало місце зниження до норми рівнів загального ПРЛ, його БАФ та її вмісту по відношенню до загального гормону, що призвело до відновлення нормальної секреції гонадотропних гормонів гіпофізом (ЛГ і ФСГ). Задовільна гіпофізарна ФСГ стимуляція забезпечувала адекватну продукцію Е₂ та дозрівання домінантного фолікула, а відновлення секреції ЛГ – настання овуляції, та продукування Пг жовтим тілом. Усунення естроген-гестагенного дисбалансу проявилося відновленням овуляції (за графіками базальної температури), нормалізацією менструального циклу (усунення проявів гіпоменструального синдрому), збільшенням ЦІ (за тестами функціональної діагностики), КПІ та ІД (за кількістю поверхневих клітин) (кольпоцитологія) на 7-й та 14-й дні менструального циклу і їх зниженням на 21 день циклу, збільшенням товщини М-ехо в І і ІІ фазах менструального циклу, редукцією дрібно-фолікулярних утворів по периферії яєчників. При застосуванні Циклодинону зникли «прямі» прояви гіперпролактинемії: галакторея, мастодинія, проліферативні зміни в молочних залозах (мастопатія). Нами не виявлено позитивного впливу Циклодинону щодо усунення емоційнопсихічних, нейровегетативних, вегетосудинних та ендокринно-обмінних проявів ПМС та альгодисменореї.

Отже, враховуючи вибірковість впливу Циклодинону на усунення проявів гіперпролактинемії і, відповідно, нормалізації функціонування репродуктивної системи, лабораторними критеріями для ефективного застосування Циклодинону є нормопролактинемія, а при гіперпролактинемії – вміст БАФ менше 80 %. Клінічними критеріями до застосування Циклодинону можна вважати галакторею І-ІІІ ступеня при нормопролактинемії та галакторею І чи ІІ ступеня, що супроводжується молозивом чи перехідним молоком в секреті, на фоні гіперпролактинемії. У решти хворих – жінки з гіперпролактинемією та високим вмістом БАФ (більше 80 %) – необхідним є застосування препаратів з більш вираженою дофамінергічних активністю.

Враховуючи відсутність ефекту від застосування Мастодинону та Циклодинону у 24 жінок з підвищеним рівнем загального ПРЛ, у яких вміст БАФ не перевищував 80 %, ми використали Бромкриптин. Бромкриптин – напівсинтетичний похідний алкалоїдів спорині – ергокриптину, селективний агоніст рецепторів дофаміну, що має гальмуючий вплив на секрецію ПРЛ. Його призначали по Ѕ - 1 таблетці 1 – 2 рази на добу протягом 3 місяців.

При застосуванні Бромкриптину рівень загального ПРЛ знизився з (24,0±1,2) МО/л до (13,2±1,1) МО/л (р<0,001), його БАФ – з (19,8±1,0) МО/л до (6,5±0,6) МО/л (р<0,001), а її вміст з (82,5±0,8) % до (49,2±0,4) % (р<0,05) і після проведеного лікування ці показники вірогідно не відрізнялися від контрольної групи (р>0,05).

Внаслідок усунення гіперпролактинемії нормалізувалася секреція гіпофізарних та оваріальних гормонів. Так рівень ЛГ збільшився з (3,4±0,3) МО/л до (9,4±0,9) МО/л (р<0,001), а ФСГ – з (4,1±0,3) МО/л до (7,7±0,7) МО/л (р<0,001), Е₂ – з (85,4±8,8) нг/л до (160,2±9,8) нг/л (р<0,001), а Пг – з (7,4±0,7) мкг/л до (20,2±1,8) мкг/л (р<0,001), і після проведеного лікування їх рівні вірогідно не відрізнялися від показників контрольної групи (р>0,05).

Про відновлення гіпофізарного гормонального гомеостазу свідчили збільшення коефіцієнта ЛГ/ФСГ (з (0,83±0,1) до (1,22±0,1), р<0,01), ЦІ (з (3,7±0,4) бала до (8,0±0,9) бала та з (6,6±0,6) бала до (11,6±1,1) бала, р<0,001), КПІ (з (7,3±0,7)% до (13,1±1,3) % та з (40,8±1,0) % до (81,2±1,1), р<0,001) та ІД (за кількістю поверхневих клітин) (з 0/91,8±1,9/8,2±0,5 до 0/76,8±7,4/23,2±2,1 та з 0/42,6±0,9/57,4±1,1 до 0/16,6±1,4/83,4±7,9, р<0,001) відповідно на 7-й та 14-й дні менструального циклу та їх зниження на 21-й день циклу (ЦІ з (4,1±0,5) бала до (1,4±0,3) бала, р<0,001, КПІ – з (33,9±0,7) % до (15,3±0,4) %, р<0,001, ІД (за кількістю поверхневих клітин) з 0/(58,1±1,1)/(41,9±1,0) до 0/(79,3±7,1)/(20,7±1,5), р<0,001).

Нормалізація гормональної стимуляції забезпечила відновлення овуляторних циклів у 15 (62,5 %) хворих (р<0,001), усунення проявів гіпоменструального синдрому (регулярні цикли відновилися у всіх жінок (р<0,001), нормалізація об’єму крововтрати – у 21 (87,5 %) хворої (р<0,05), тривалість менструального циклу зменшилася до (28,2±0,9) днів (р<0,01), кров’янистих виділень збільшилася до (3,8±0,3) днів (р<0,001)), збільшення товщини М-ехо в І та ІІ фазах менструального циклу (до (6,9±0,5) мм та (13,9±0,8) мм (р<0,001) відповідно), та редукцію дрібнофолікулярних утворів по периферії яєчників і, відповідно, зменшення їх лінійних розмірів (у 10 (41,7 %) хворих з 11 (45,8 %) (р<0,001)). Усунення гіперпролактинемії призвело до припинення виділень з молочних залоз (у 22 (91,7 %) (р<0,001), причому у решти (2 (8,3 %)) – зменшився ступінь галактореї з ІІІ до І), зникнення проявів мастодинії (у 9 (37,5 %)) та мастопатії (у 5 (20,8 %)). Нами встановлено низьку ефективність Бромкриптину (у 2 (8,4 %) хворих) щодо зменшення емоційнопсихічних, нейровегетативних, вегетосудинних, ендокринно-обмінних проявів ПМС та альгодисменореї.

Отже, застосування Бромкриптину було ефективним для відновлення нормального функціонування репродуктивної системи у жінок з гіперпролактинемією, у яких вміст БАФ ПРЛ перевищував 80 %.

Підсумовуючи сказане вище, можна стверджувати про необхідність етапного комплексного застосування традиційної терапії L-тироксином та дофамінергічних препаратів. Враховуючи вибірковість дії Мастодинону (тільки у жінок з нормопролактинемією та відносно невисоким вмістом його БАФ (менше 80 %) в поєднанні з альгодисменореєю та ПМС), Циклодинону (у хворих з нормальним рівнем ПРЛ та при гіперпролактинемії і відносно невисоким вмістом його БАФ (менше 80 %)) та Бромкриптину (у жінок з гіперпролактинемією та високим вмістом БАФ (більше 80 %)) при виборі дофамінергічного препарату доцільним є врахування рівня загального ПРЛ та вмісту його БАФ, клінічними маркерами яких є якісні (молозиво, перехідне та зріле молоко) та кількісні (галакторея І-ІІІ ступеня) параметри секрету молочних залоз.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичні основи та нове вирішення науково-прикладного завдання гінекології, яке характеризується удосконаленням алгоритму діагностики та розробкою етапної диференційованої патогенетично обґрунтованої корекції гіпоталамо-гіпофізарних порушень у жінок з дисфункцію щитоподібної залози.

1. У жінок з ендокринним безпліддям та порушенням менструальної функції патологія щитоподібної залози реєструється в 33 % випадків, причому гіпотиреоз зустрічається в 3,7 раза частіше (р<0,05), ніж гіперфункція щитоподібної залози.

2. Субклінічний гіпотиреоз призводить до вірогідного зниження рівнів лютеїнізуючого гормону (3,2±0,2) МО/л, фолікулостимулюючого гормону (3,8±0,3) МО/л, естрадіолу (93,7±0,8) нг/л, прогестерону (7,9±0,7) мкг/л, (р<0,001), коефіцієнта ЛГ/ФСГ (0,92±0,1) (р<0,05). У цих хворих гіперпролактинемія ((25,9±2,2) МО/л, р<0,001) зустрічається в 38,1 % випадків, у решти жінок – 61,9 % рівень пролактину (16,4±1,1) МО/л не відрізняється від показників контрольної групи (р>0,05). Незалежно від рівня загального пролактину у всіх хворих діагностовано вірогідне збільшення вмісту його біологічно активної фракції пролактину більше 60 %, що спричиняє каскад послідовних процесів, і проявляється ановуляцією в 44,8 % (р<0,001), неповноцінністю ІІ фази циклу в 55,2 % (р<0,001), розвитком гіпоменструального синдрому – в 26,0 % (р<0,001), альгодисменореї та передменструального синдрому – в 37,6 %, мастодинії – в 51,9 %, мастопатії – в 38,1 %, появою фолікулярних кіст – у 6,6 %.

3. Традиційна замісна монотерапія субклінічного гіпотиреозу L-тироксином протягом 3 місяців, як перший етап лікування, сприяла відновленню еутиреозу (тиреотропний гормон (1,8±0,4) ммоль од/л), проте суттєвих змін у рівнях лютеїнізуючого, фолікулостимулюючого гормонів, естрадіолу, прогестерону коефіцієнта ЛГ/ФСГ, загального пролактину та його біологічно активної фракції не відмічено (р>0,05). Овуляторні менструальні цикли у цих хворих відновилися в 10,5 % випадків.

4. Застосування Мастодинону є ефективним лише за умови нормопролактинемії та вмісту біологічно активної фракції у ньому не більше 80 %. Клінічними маркерами таких кількісних показників пролактину є галакторея І – ІІ ступеня та перехідне молоко в секреті молочних залоз, альгодисменорея та емоційнопсихічні, нейровегетативні, вегетосудинні та ендокринно-обмінні прояви передменструального синдрому (26 %), мастодинія (30%). Ефективність Мастодинону проявилась за рахунок зниження вмісту біологічно активної фракції пролактину на 28,6 % при нормопролактинемії, що забезпечило настання овуляції у 86,0 % випадків.

5. Високий вміст біологічно активної фракції пролактину (більше 80 %) при нормопролактинемії та його рівень 60-80 % відповідно при гіперпролактинемії є лабораторними критеріями призначення Циклодинону, що веде до відновлення овуляції у 73,5 % випадків, зниження вмісту біологічно активної фракції пролактину на 30,2 % і рівня загального пролактину на 16,9 %, лютеїнізуючого гормону до (9,0±0,9) МО/л, фолікулостимулюючого гормону до (7,3±0,7) МО/л, естрадіолу до (165,4±9,2) нг/л, прогестерону до (20,1±1,8) мкг/л.

6. Гіперпролактинемія з вмістом біологічно активної фракції, що перевищує 80 % нечутлива до дофамінергічного впливу фітопрепаратів, тоді як синтетичні агоністи дофаміну (Бромкриптин) ефективно відновлюють овуляцію у 62,5 % випадків, усувають фолікулярні кісти – у 20,8 % та мастопатію - у 16,7 %.

7. У жінок з ендокринним безпліддям на фоні субклінічного гіпотиреозу комплексне застосування L-тироксину та диференційоване використання дофамінергічних препаратів, відповідно до розроблених нами клініко-лабораторних критеріїв, збільшує ефективність лікування ановуляторного синдрому у порівнянні з традиційною монотерапією, з 10,5 % до 62,5-86,0 % та забезпечує настання вагітності в 31,5 % випадків.