КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ЛІКУВАННЯ ТА МЕДИЧНА РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ НЕКАЛЬКУЛЬОЗНИЙ ХОЛЕЦИСТИТ, ПОЄДНАНИЙ З ХРОНІЧНИМ ВІРУСНИМ ГЕПАТИТОМ С МІНІМАЛЬНОГО СТУПЕНЯ АКТИВНОСТІ НА ТЛІ ВТОРИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТНИХ СТАНІВ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилося 556 хворих з хронічною патологією ГБС у віці від 18 до 59 років (320 чоловіків та 236 жінок), в тому числі 388 осіб з діагнозом ХНХ, сполученого з ХВГС МСА на тлі ВІДС. В цій групі хворих була виявлена супутня патологія у вигляді: стеатозу печінки (СП) – 65 (16,8%); хронічного панкреатиту (ХП) – 139 (35,8%); хронічного гастродуоденіту – 67 (17,3%); хронічного тонзиліту (ХТ) – 107 (27,6%); хронічного фарингіту (ХФ) – 88 (22,7%), які були у фазі ремісії. Наявність холестатичного компоненту в періоді загострення ХНХ було встановлено у 234 (60,3%) пацієнтів.  Контрольна група хворих на ХНХ з від­сут­ністю ХВГС складала 168 осіб, з них було 82 чоловіка та 86 жінок.

Ді­агноз ХНХ було встановлено у відповідності до Наказу МОЗ України №271 (2005 р.), а також стан­дар­ти­зо­ва­них протоколів діагностики та лікуван­ня хво­роб органів травлення на підставі да­них анамнезу, клінічного та ін­­стру­мен­тального (УЗД органів черевної порожнини, багатофракційне дуо­де­нальне зон­дування – БФДЗ) з обов’язко­вим ура­ху­ван­ням да­них загально­прий­нятих біохімічних показників, які характеризують фун­к­ціо­нальний стан печінки. Діагноз ХВГС було виставлено на підставі анамнестичних, епідеміо­ло­гіч­них, клініко–біохімічних даних, результатів УЗД органів черевної порожнини з обов’язковим підтвердженням за допомогою методів ІФА та ПЛР. При цьому до роботи включали лише хворих з наявністю помірного загострення запального процесу в ЖМ та при низькому ступеню ак­тивності ХВГС, що характеризувалося помірним цитолізом (активність АлАТ не перевищувала 2,0 ммоль/л*год, активність АсАТ – 1,4 ммоль/л*год та вірусне навантаження за даними ПЛР становило не більше 300 тис/мл копій РНК HCV. Хворі на ХНХ контрольної групи підлягали обстеженню на наявність у крові маркерів вірусів гепатитів В та С – НВsAg та НВеАg – радіоімунним методом, анти–НВс, анти–НВе та анти–НСV за допомогою ІФА; при позитивних результатах вони виключалися з подальшого дос­лідження. При проведенні генотипування HCV було встановлено, що основним генотипом вірусу гепатиту С був перший (1), який виявлений у 265 осіб (68,3%), зокрема у 130 пацієнтів (33,5%) – генотип 1b. Генотип 2 HCV був виявлений у 30 хворих (7,7%), генотип 3 HCV – у 71 хворого (18,3%). У 22 пацієнтів (5,7%) генотип HCV встановлений не був.

Загальноприйняті лабораторні методи дослідження включали клінічний ана­ліз крові і се­чі, вивчення вмісту глюкози у крові. Для оцінки функціонального ста­ну печінки вивчали за допомогою уніфікованих методів наступні біохімічні показники: рівень загального білірубіну і його фрак­цій (прямої та непрямої), активність сироваткових аміно­транс­­фераз – АлАТ і АсАТ та екскреторних фер­ментів – лужної фосфатази (ЛФ) і g–глутамілтранспептидази (ГГТП); вміст холесте­ри­ну та b–ліпо­протеїдів у крові; показник ти­молової проби. Для визначення морфологічного стану печінки та функціональних змін з боку ЖМ здійснювали сонографічне дослідження органів черевної порожнини з використанням апарату “Aloka SSD–630” (Японія) та абдомінальних датчиків. При цьому враховували розміри, луно­щіль­ність та рів­но­мірність луноструктури печінкової паренхіми, розміри, положення, товщину стінок ЖМ, характер вмісту його порожнини, стан підшлункової залози, селезінки тощо. Діагноз ХНХ встановлювався при наявності дифузного потовщення стінки ЖМ до 3 мм та більше, ущільнення та подвійного контуру його стінок, інфільтрації в навколоміхуровій клітковині, деформацій ЖМ перетинками тощо; при цьому превертало увагу виникнення біліарного сладжу концентрованої жовчі в просвіті ЖМ. Для характеристики скорочувальної функції ЖМ здійснювали динамічну сонографію з використанням в якості пробного сніданку жовтків 2 курячих яєць (О.Б. Дынник, 1990; Т.Д. Звягінцева, І.І. Шаргород, 2004). Для вточнення характеру патологічного процесу у ЖМ та наявності дискінезій жовчовивідних шляхів (ДЖВШ) проводили БФДЗ з подальшим вив­ченням стану ру­хової функції ЖМ, тонусу сфін­ктерного апарату ЖВШ (сфінктери Одді, Люткенса, Міріцці), оцінкою кон­­цент­­ра­цій­ної, ре­зорбційної функції ЖМ, біохімічного складу жовчі з її мікро­­ско­пічним та бактеріологічним дослідженням (Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун, 2002; Н.В. Харченко, 2008).

Додаткові біохімічні дослідження, які проводилися в обстежених хворих, включали вивчення стану ПОЛ та АОЗ, в тому числі СГ, рівня СМ, ЦН (цАМФ, цГМФ) та ПГ (Е₂, F_2α) у сироватці крові, стан енергетичного метаболізму. Активність ПОЛ оцінювали за вмістом у крові продуктів ліпопероксидації – малонового діальдегіду (МДА) та дієнових кон’югат (ДК) спектрофотометрично. Вивчали також рівень перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Визначали ак­тив­ність фер­мен­тів системи АОЗ – су­пе­р­оксид­дис­му­та­зи (СОД) та ката­ла­зи (КТ) спект­рофото­мет­рично. Обчис­лювали інтегральний індекс Ф як співвід­но­шен­ня СОД×КТ/МДА (С. Чеварі  та співавт., 1991). Для характеристики СГ аналізували концентрацію від­новленого та окисленого  глутатіону (ВГ і ОГ) у сироватці, а також активність специфічних ферментів редокс-системи глутатіону: глутатіон­перо­ксидази (ГТП), глутатіонредуктази (ГТР) та глутатіонтрансферази (ГТТ) в ерітроцитах (Г.Ю. Мальцев, Н.В. Тышко, 2002). Рівень СМ досліджували за мето­дом В.В. Ніколай­чика і співавт. (1991). Концентрацію цАМФ, цГМФ, ПГЕ₂ та ПГF_2α  в крові аналізували радіоімунним методом з використанням стандартних комерційних наборів вироб­ництва фірми «Amersham» (Великобрітанія).

Вив­чали загаль­ну активність ключового фермен­ту анаеробного глі­колізу лактатдегідрогенази (ЛДГ) – КФ (1.1.1.27) та її ізофер­ментний спектр (ЛДГ_1–5)  методом електрофорезу в агарозних блоках на приладі ПЕФ–3. Рівень макроергічних сполук аденілової системи (АТФ, АДФ, АМФ) досліджували методом тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol (В.И. Рубин и соавт., 1992).

Імунологічні дослідження включали вивчення основних показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, стану СФМ з аналізом ФАМ та тесту гальмування міграції макрофагів (ГММ) дерми, ЦПК, ІФС організму (Г.М. Драннік, 2006; К.Ф. Чер­­нушенко, 2007). При цьому аналізували вміст у периферійній крові популяцій Т– (CD3+) та В–лімфоцитів (CD22+), субпопу­ля­­цій Т–хел­пе­рів/ін­дук­торів (CD4+) та Т–супресорів/кі­ле­рів (CD8+), що вивчали у цитоток­сич­­но­му тесті із застосуван­ням моноклональних анти­тіл (МКАТ). У роботі використовували ко­мер­ційні МКАТ класів CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ виробництва НВЦ „МедБиоСпектр” (РФ – Москва). Вираховували імунорегуляторний індекс CD4/CD8 (Th/Ts). Оцін­­ка імунологічних зсувів здійснювалася ме­тодом „імуно­ло­гічного ком­па­су” з урахуванням співвід­ношення між субпопуляціями Т–хелперів та Т–супресорів (В.М. Фролов та співавт., 1994). Функціональна активність Т–лім­фо­­ци­тів вивчалася за допо­могою реак­ції бластної трансформації лімфоцитів (РБТЛ) при її постановці мікрометодом (Е.П. Киселева и соавт., 1985) з використанням в якості неспецифічного мітогену фітогемаглютинін (ФГА). Дос­лід­жен­ня ФАМ здійс­ню­вали чашечковим методом (В.М. Фролов та співавт., 1990); при цьому в якості тест–об’єкту використо­ву­вали живу добо­ву культуру Staph. aureus, штам 505 (Інститут Пастера, СПб.). Під­раховували наступні по­каз­ники ФАМ: фагоцитарне число (ФЧ), фаго­ци­тарний індекс (ФІ), індекс атракції (ІА) та індекс перетравлення (ІП). Тест ГММ дерми ставили на моделі „шкіряного віконця” (ШВ) за Rebuсk з додатковим інтрадермальним введенням у зону ШВ 0,01% стерильного розчину ФГА; підраховували кількість А–клітин (макрофагів), які мігрували у зону ШВ у зіставленні з аналогічним показником у ШВ, в яке не вводили ФГА (Х.М. Векслер та співавт., 1989). 

Концентрацію ЦІК у сироватці крові визначали методом преципітації в розчині пол­і­ети­лен­гліколя (ПЕГ) з молекулярною ма­сою 6000 D. Молеку­ляр­ний склад ЦІК з виділенням фракцій велико–, середньо– та дрібномо­леку­лярних ІК визначали шляхом ди­фе­рен­­ційованої преципітації у 2,0%, 3,5% та 6% розчинах ПЕГ (В.М. Фролов та співавт., 1990). Визначали рівень лізоциму у жовчі та ротоглоточному секреті (РГС) за нефелометричним методом (О.В. Бухарин и соавт., 1992) та активність β-лізинів спектрофотометрично (О.В. Бухарин, А.В. Валышев, 1997). Концентрацію секреторного імуноглобуліну А (sIgA) у  РГС та жовчі вивчали за модіфікованим методом (О.Ф. Ме­ль­ников та співавт., 2002).

Рівень прозапальних (ІL–1β, ІL–2, ІL–6, ФНПα) та протизапальних  (ІL–4) ЦК у крові визначали за допомогою сертифікованих в Україні реагентів виробництва ТОВ „Протеиновый контур” (ProCon, РФ – СПб.) методом ІФА на імуноферментному аналізаторі РR 2100 фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція). Дослідження активності СІФ та концентрації α–ІФН і γ–ІФН у крові проводили методом ІФА з використанням сертифікованих в Україні реагентів виробництва НПО «Диагностические системы» (РФ – Н.Новгород) згідно до інструкції фірми–ви­робника. Діагностика ВІДС та ступінь їхньої вираженості здійснювалась у відповідності до уніфікованих критеріїв (К.Ф. Чернушенко, 1988; Г.М. Драннік, 2006).

При вивченні мікрогемоциркуляції та стану мікроциркуляторного русла (МЦР) в якості основного методу використовували біомікроскопію бульбарної кон’юнктиви (ББК) за допомогою фотощілинної лампи ЩЛ–2М. При цьому аналізували калібр і хід мікросудин, наявність аневризм і судинних клубочків, артеріоло–венулярний коефіцієнт (АВК), функціонування артеріоло–венулярних анастомозів (АВА), число діючих капілярів, швидкість і характер кровотоку в МЦР, стан позасудинних зон (Г.И.Мчледишвили, 1989). При кількісному аналізі морфологічних зсувів з боку МЦР розраховували індекси судинних (КІ₁), внутрішньосудинних (КІ₂) та периваскулярних (КІ₃) порушень, а також загальний кон’юн­кти­ва­ль­­ний індекс (КІ_заг.) за формулою: КІ_заг. = КІ₁+КІ₂+КІ₃ (С.А.Селезньов та співавт., 1985).

Лікування обстежених хворих здійснювали у відповідності до «Стандартизованих протоколів діагностики та лікування хвороб органів травлення» (Київ, 2005). Крім того, хворі основної групи отримували додатково ЛФБ у вигляді ректальних супозиторіїв по 1 млн. МО 2 рази на добу протягом 10 діб поспіль, потім по 1 млн. МО 1 раз на добу ще 10 діб, після чого здійснювали ще 10 введень по 1 млн. МО через день. Одночасно вводили імуноактивний препарат ПО внутрішньом’я­зово по 6 мг 1 раз на добу три дні поспіль, потім по 6 мг через день ще 5–7 ін’єкцій.  При необхідності, виходячи з даних імунологічного обстеження, призначали повторний курс введення ПО в дозі 6 мг 2 рази на тиждень –  ще 10 ін’єкцій препарату. В якості гепатозахисної терапії в цей період призначали препарати ЕФЛ  – ліволін або лівенціале форте по 2 капсули 3 рази на добу під час їжі протягом 1 місяця.  Хворі групи зіставлення не отримували імуноактивних пре­паратів, в якості гепатопротектору їм призначали есенціале Н по 2 капсули 3 ра­зи на добу протягом 1 місяця. При проведенні медичної реабілітації хворим основної групи призначали антраль усередину по 0,2 г 3 рази на добу протягом 30 діб поспіль та водночас препарати рослинного походження з артишоку колючого – АЕЗ по 300 мг тричі на добу або артіхол по 0,2 г 3 –4 рази на добу, безпосередньо після вживання їжі протягом 30–40 діб поспіль; або комбінований фітозасіб БДГ по 2 капсули 2 рази на день протягом 30 – 40 днів поспіль. Контрольна група отримувала в ході реабілітації фітозасіб гепабене по 1 капсулі 3 рази на добу протягом 30–40 діб поспіль.

Статистичну обробку отриманих результатів дослідження здійснювали на персональному комп’ютері Intel Pentium Core Duo за допомогою одно– і бага­тофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм  Microsoft Office 2000, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof та Statistica, XLSTAT–Pro для MS Excel, Statistical Package for Social Science). При статистичній обробці матеріалу обчислюва­ли середню ариф­ме­тич­ну (М), її помилку (m), середнє квадратичне відхилення (s), коефіцієнт ва­ріації (v), дисперсію (D). При вивченні можливого взаємозв'язку між двома ви­бірками для оцінки ступеня її сили визначали коефіцієнт лінійної коре­ляції (r). Достовірність відмінностей середніх величин двох вибірок оціню­вали на підставі критерію Ст’юдента (t) з урахуванням його параметрів, прийнятих у медико–біологічних дослідженнях. При цьому вра­ховували основні принципи використання статистичних методів у клінічних випробуваннях (С.Н. Лапач, 2002).

Отримані результати та їх обговорення. Клінічна картина ХНХ, поєднаного із ХВГС МСА на тлі ВІДС, у обстежених хворих характеризувалася наявністю симптоматики загострення запального процесу в паренхімі печінки та ЖМ, при цьому тяжкість у правому підребер’ї відмічали 271 осіб (69,8%), гіркоту у ро­ті – 176 хворих (45,4%), металевий присмак  – 100 (25,7%). При огляді у 254 хворих (65,4%) спостерігалася субіктеричність склер, частіше по периферії, у 286 (73,7%)  – наявність блакитного кольору склер (ознака Високовича), у 317 пацієнтів (81,7%) відмічалася помірно виражена пальмарна еритема, у 367 осіб (94,2%) – мар­му­ро­вість кистей (частіше долонь) та передпліч, у 241 пацієнтів (62,1%) – матовість ніг­­тьових лож, у 261 (67,2%) – ціаноз нігтів, у 367 хворих (94,2%) виявлені телеан­гіоектазії (як правило, в невеликій кількості), у 245 осіб (63,1%) – розширення дрібних венозних судин на шкірі бокових поверхней тулуба, в окремих випадках також на обличчі. Язик у всіх обстежених був щільно обкладений білим, сірим або брудним жовтуватим нальотом. Гепатомегалія різного ступеню вираженості відмічалася у всіх хворих, в тому числі збільшення печінки в межах 2–3 см було у 105 осіб (27,1%), 4–5 см – у 221 пацієнта (56,9%), 6 см та більше – у 62 хворих (16,0%). Край печінки у більшості обстежених був тупий, закруглений; чутливість або помірна болісність печінкового краю при пальпації відмічалася у 214 пацієнтів (55,2%). Біль при глубокій пальпації у правому підребір’ї мав місце у 349 (89,9%), помірно позитивний симптом Кера відмічався у всіх хворих, Ор­тнера – у 232 осіб (59,8%), Раухбе – у 196 (50,5%) пацієнтів. Селезінка в більшості випадків (354 обстежених – 91,2%) пальпувалася ниж­­нім полюсом у по­ло­женні хворого на правому боці або в позиції стоячи.

Характерним було виявлення астено–невротичного або астено–деп­ресив­но­го синдромів з відповідною симптоматикою, яка характеризовалася слабкістю та нездужанням у всіх хворих; підвищена стомлюваність відмічалась у 373 осіб (96,1%), емоційна лабільність – у 340 пацієнтів (87,6%), зниження апетиту  – у 372  хворих (95,9%); порушення сну у вигляді поверхневого, неспокійного сну, що не давав повноцінно віддихнути, відмічали 194 пацієнта (61,0%). Підвищену дратівливість спостерігали у 355 (91,5%) хворих, виражену експлозивність, що часто приводило до конфліктів на роботі, в сім’ї та побуті, відмічали 253 хворих (65,2%). Майже третина хворих (127 осіб; 32,7 %) скаржилася на почуття немотивованої тривоги, якихось безпричинних страхіть, що обумовлювало в цілому наявність у таких хворих тужливо–тривожного настрою. Більш ніж у половини хворих (201 осо­ба; 51,8%) відмічався дифузний головний біль без чіткої локалізації, особливо при ро­зу­мовому навантаженні; нерідко (у 149 осіб; 38,4%) також спостерігалися запаморочення. Таким чином, у більшості обстежених астенічна, астено–нев­ро­тична або астено–депресивна симптоматика мала виражене емоційне забарвлення.

При проведенні клініко–сонографічного дослідження та БФДЗ встановлено, що у всіх хворих з наявністю ХНХ мали місце ДЖВШ. При цьому серед хворих з ХНХ, сполученим з ХВГС, у 165 осіб (63,0%) встановлено наявність ДЖВШ за гіпертонічно–гі­перкінетичним типом, у 52 (19,8%) – гіпотонічно–гіперкінетичним та у 45 (17,2%) – гіпотонічно–гіпокінетичним. При гіпертонічно–гіперкіне­тич­но­му типі ДЖВШ у хворих відмічався раптовий нападоподібний інтенсивній біль у пра­вому підребер’ї (синдром правого підребер’я), виникнення якого в більшості випадків по­в’я­зувалося з вживанням жирної та гострої їжі або споживанням алкогольних напоїв. У 134 (81,2%) пацієнтів з гіпертонічно–гіперкінетичним типом ДЖВШ відмічено ірадіація болю в праве плече або лопатку. Як правило, синдром правого підребер’я супроводжувався наявністю диспептичного симптомокомплексу: нудотою, гіркотою у роті, в окремих випадках одноразовим блюванням після вживання жирної їжі, наприклад концентрованого бульону, вареників з вершками, холодцю, копченої грудинки тощо. У 106 осіб (64,2%) з гіпертонічно–гіперкі­нетеч­ним типом ДЖВШ, особливо у жінок, хвороба мала виражене вегетативне забарвлення та супроводжувалася симптомами вегето–судинної дистонії (ВСД): по гіпертонічному типу у  54 (50,9%), гіпотонічному  – у 38 (35,8%), у 14 (13,3%) – за зміша­ним варіантом. При проведенні БФДЗ, поряд з динамічною сонографію з викорис­танням пробного сніданку,  було встановлено, що у хворих з гіпертонічно–гі­пер­кінетичним типом ДЖВШ, як правило, спостерігалося прискорення евакуації жов­чі, що часто супроводжувалось виникненням або посиленням больового синдрому, нерідко нудотою та в окремих випадках навіть мало місце одноразове блювання.

У хворих з гіпотонічно–гіперкінетичним варіантом ДЖВШ на тлі постійно іс­нуючої тяжкості у правому підребер`ї нерідко виникали нападки типової жовчної коліки, що можна було пов`язати з виникненням спазмів сфінктерів Одді та Лют­кенса. Диспептичні прояви в цих хворих були більш виражені ніж при гіпертонічно–гіперкінетичниму типі ДЖВШ. Практично постійними скаргами хворих з даним типом ДЖВШ були гіркота у роті, зниження апетиту, виникнення нудоти та навіть позивів на блювання безпосередньо після вживання їжі. При проведенні БФДЗ у пацієнтів з гіпотонічно–гіперкінетичним варіантом ДЖВШ закономірно ви­являлося зменшення скорочувальної функції ЖМ, яке супроводжувалось застоєм жовчі, що підтверджувалось даними сонографічного дослідження (наяв­ність концентрованої жовчі та мікролітів у ЖМ). У хворих  з гіпото­нічно–гі­по­кі­не­тичним типом ДЖВШ біль у правому підребер’ї частіше мав тупий, однак практично пос­тій­­ний ниючий характер, що турбувало хворих, особливо з нестійкою емоційною сфе­рою. Біль у підребер’ї посилювався при піднятті тяжкостей та зміні положення тіла. При цьому варіанті ДЖВШ були характерні чітко виражені зміни фу­н­кці­она­льного стану шлунково–кишкового тракту у вигляді метеоризму, зак­репів, гір­коти в роті, поганого апетиту, у частини хворих закрепи чергувалися з епізодами діареї.

У хворих з гіпотонічно–гіперкінетичним типом ДЖВШ при УЗД було виявлено наявність овальної форми ЖМ у 11 осіб (21,2%), циліндричної – у 8 (15,4%), суттєві зміни конфігурації ЖМ у вигляді деформації його контуру мали місце у 33 (63,4%) обстежених, в тому числі у 28 (53,8 %) – з септальними перетинками. При  гіпотонічно–гіпокінетичниму варіанті ДЖВШ, за даними сонографічно­го дослідження, превалювала циліндрична форма ЖМ та збільшення його об’єму (в 1,8–2,3 рази стосовно норми); деформація контура ЖМ вивлялася у 20 хворих цієї групи (44,4%), наявність септальних перетинок – у 17 (37,8%).

При біохімічному обстеженні хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, встановлено, що до початку лікування була характерна наявність помірного підвищення вмісту загального білірубіну у крові (в середньому в 1,3 рази стосовно верхньої межі норми; Р<0,05); рівень пря­мого білірубіну був підвищений в середньому в 2,8 рази (Р<0,01), активність АлАТ – в 2,87 рази (Р<0,01), АсАТ – в 2,5 рази (Р<0,01), показник тимолової проби – в 1,5 рази (Р<0,05). При порівняльному аналізі біохі­міч­них показників у 234 хво­рих (60,3%) були виявлені біохімічні ознаки помірно вираженого внут­ріш­ньо­печін­ко­­вого холестазу, у вигляді холестатичного компо­не­н­ту, які харак­тери­зу­валися під­вищенням активності екскреторних фер­мен­тів (ЛФ та ГГТП) сироватки, а також вмісту у крові холестерину та β–ліпоп­ро­теїдів. У клінічному плані наявність холестатичного компоненту в обстеже­них хворих була відносно малосимптомною, однак у 49 (20,9%) пацієнтів мав міс­це помірно виражений свербіж шкіри та у 34 осіб (14,5%) виявлені екс­коріації на шкірі внаслідок її розчухування. У контрольній групі обстежених зсуви біохімічних по­казників, які характеризують функціональ­ний стан печінки, були менш значні. У цій групі загальний вміст білірубіну та концентрація непрямого (вільного) бі­лірубіну були в межах норми, рівень прямого білірубіну – в 1,6 разів перевищували  норму (Р<0,05), однак були в 1,8 разів менші, ніж у хворих з ХНХ, поєднаним з ХВГС (Р<0,01).

У хворих на ХНХ, сполучений із ХВГС МСА на тлі ВІДС, відмічалися порушення енергетичного метаболізму, які характеризувалися зни­женням рівня АТФ у крові в середньому в 1,7-1,8 рази (Р<0,01), АДФ – в 1,18-1,22 рази (Р<0,05), підвищенням концентрації загальної активності ЛДГ в 1,24 рази (Р<0,01), здебільшого зі зниженням концентрації «аероб­них» фрак­цій – ЛДГ₁₊₂ при зрос­тан­ні «анаеробних» – ЛДГ₄₊₅ в 2,6 рази, що свід­чить про роз'єднання окислювального фосфори­лю­вання і перек­лю­чен­ня енергетичного метаболізму на менш ефективний шлях анаеробного глі­ко­лізу. Ін­ди­відуальний аналіз показав, що більш істот­ному зни­женню рівня АТФ від­по­ві­дало максимальне зростання активності суми «анаеробних» фракцій ЛДГ_4+5.

Встановлено також підвищення вмісту СМ у сироватці крові хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в середньому в 4,0 рази, що свідчить про високу інтенсивність ендогенної інтоксикації з розвитком клініко–біо­хі­міч­ного СМІ. У хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА на тлі ВІДС, виявлені зсуви біохімічних показників, які характеризують стан ПОЛ та АОЗ: підвищення концентрації метаболітів ліпопероксидації – МДА і ДК у крові, зниження активності СОД та різноспрямовані зсуви активності КТ. У цілому, концентрація кінцевого продукту ПОЛ – МДА у пацієнтів з коморбідною патологією ГБС була в середньо­му в 2,6  рази вище за норму (Р<0,01). Вміст у крові цих хворих проміж­них продуктів ПОЛ – ДК був в середньому в 2,65 рази вищим за норму (Р<0,001). Відмічені різноспрямовані зсуви активності ферментів системи АОЗ: активність КТ у 47 осіб (12,1%) була підвищена, у 273 пацієнтів (70,4%) знижена, у 68 хворих (17,5%) в межах норми, в результаті узагальнена активність КТ була в середньому в 1,36-1,38 рази нижче норми (Р<0,05), СОД – у 1,27-1,28 рази (Р<0,05). Інтегральний показник Ф, що віддзеркалює співвідношення прооксидантних та антиоксидантних властивостей крові, був знижений у середньому в 4,5–4,7 рази відносно норми (Р<0,001), що свідчило про суттєве зниження антиоксидантних властивостей крові. Проведення кореляційного аналізу отриманих результатів дозволило вия­­вити наявність зворотнього кореляційного взаємозв’язку між вмістом в кро­­ві про­­дук­тів пероксидації ліпідів і показниками сис­­­теми АОЗ, зокрема, між рівнем МДА і активністю СОД (r=-0,586), а також пря­му кореляцію між по­казником ПГЕ і рівнем ДК (r=+0,654). У більшості хворих на ХНХ, сполучений ХВГС МСА на тлі ВІДС, рівень ВГ, який підтримує високу активність тіол­вмі­сн­их фер­мен­тів та чинить стабілізуючий вплив на вміст високореакційних SH–груп у мембранах еритроцитів, був зниженим і складав у середньому 0,6±0,03 ммоль/л, концентрація ОГ була навпаки вище за норму в середньому в 3,3 рази, коефіцієнт ВГ/ОГ в середньому в 5,3 рази був вищим за показник норми. Встановлено, що у пацієнтів з ХНХ, сполученим з ХВГС МСА на тлі ВІДС, зниження концентрації ВГ відбувалося за рахунок пригнічення активності ферментів СГ, які  приймають участь у регенерації ВГ з ОГ, при цьому активність ГТП була зменшена в середньому в 1,33 рази, ГТР в 1,53 рази та ГТТ в 1,4 рази.

При вивченні стану системи ПГ у пацієнтів з хронічною коморбідною патологією ГБС було встановлено, що у 142 (83,5 %) з них мали місце суттєві її зсуви. При цьому концентрація ПГЕ₂ збільшувалась незначно і вірогідно від норми не від­різ­ня­лась, у той час як для ПГF_2α виявлено досить значне зростання рівня ПГF_2α в середньому в 2,8 рази стосовно норми (Р<0,01). У результаті дисбалансу ПГ ко­ефі­цієнт ПГЕ₂/ПГF_2α суттєво зменшувався (в се­редньому в 3,5 рази) внаслідок більш істотного збільшення рівня ПГF_2α .У решти 27 (15,9%) пацієнтів з ХНХ, поєд­наним з ХВГС на тлі ВІДС, також мало місце збільшення вмісту ПГF_2α. в кро­ві, але менш виражене, тому не відмічено вірогідної різниці  рі­в­ня ПГ від норми (Р<0,05). Це були хворі з переважанням цитолітичного син­дрому. Отже, у пере­важ­ної більшості обстежених відмічено суттєве зро­ста­н­ня ПГ класу F_2α  і менш зна­чуще – ПГЕ₂, що сприяло підтримці хронічного запаль­ного про­цесу в ГБС.

При вивченні рівня ЦН у крові 144 (83,5%) хворих під час загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, відмічені їх суттєві зсуви. При цьому більших змін зазнав цАМФ, кратність зростання якого склала 2,2 рази (Р<0,001) у порівнянні з нормою, в той час як рівень цГМФ збільшувався менш значно, в середньому в 1,7 рази (Р<0,01). Кое­фіцієнт цАМФ/цГМФ внаслідок такого дисбалансу ЦН мав тенденцію до зростання і дорівнював зна­чення 2,86±0,05, що було в 1,3 рази ви­щим за норму (Р<0,01). Індивідуальний аналіз показав, що максимальне зростання ЦН від­мі­че­но у хворих з переважанням цитолітичного синдрому під час загост­ре­н­ня ХНХ, в той час як при наявності холестатичного компонента в низці випадків (у 36 осіб; 21,2 %) відмічена тенденція до зменшення концентрації цАМФ (в сере­дньому в 1,3 рази), внаслідок чого коефіцієнт цАМФ/цГМФ мав тенденцію до зменше­ння. Показово, що саме у цих хворих відмічена тенденція до тривалого перебігу загострення ХНХ, а в подальшому – розвиток нестійкої ремісії та повторних загострень запального процесу у ЖМ та печінці. Це можна було вважати несприятливою ознакою щодо прогнозування перебігу ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС.

При аналізі результатів імунологічного обстеження було встановлено, що у всіх хворих у періоді загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, мали місце суттє­ві зсуви з боку вивчених імунологічних показників. При цьому сумарно вони характеризувалися Т–лім­фопенією, дисбалансом субпопуляційного складу Т–лімфоцитів, переважно за рахунок зниження кількості циркулюючих Т–хелперів/індукторів (СD4+), зменшенням імунорегуляторного індексу СD4/СD8, а також пригніченням функціональної активності Т–лімфоцитів за даними РБТЛ з ФГА. При загостренні ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, відмічено також зниження показників ФАМ, а саме ФІ та ФЧ у середньому в 1,8 рази відносно норми (Р<0,01), ІА  – в 1,3 рази (Р<0,05), ІП – в 2,1 рази (Р<0,001), що свідчить про значне порушення процесів перетравлення поглинутих мік­роорганізмів, тобто про незавершеність процесу фагоцитозу. При цьому ви­яв­лено пря­мий кореля­цій­ний зв’язок між вираженістю Т-лімфопенії та показ­ни­ком ІП ФАМ (r=+0,721), що свідчить про декомпенсацію регуляції клітинної лан­ки іму­нітету в цілому. Вста­нов­­лена наявність пря­мих корелятивних взаємо­від­но­син між сту­пе­нем роз­витку Т-лім­фо­пе­нії та зниженням показників ФАМ, що дозволяє вважати наявним заці­кав­леність як лім­­фо­ци­тар­ної, так і макрофа­галь­ної ланок імунітету в пато­генезі загостре­нь ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС. При вивченні тесту ГММ дерми було встановлено суттєве зниження даного показника, а у низки хворих – навіть перекручення відповіді на мітоген (ФГА) у вигляді парадоксальної стимуляції гальмування макрофагів. Отримані дані свідчать про суттєві порушення з боку СФМ у хворих в періоді загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС. Встановлено, що концентрація ЦІК у сироватці крові при за­гостренні ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, була підвищена в середньому в 1,28 – 1,34 рази, здебільшого за рахунок накопичення найбільш патогенних середньо­молекулярних (11S–19S) та дрібномолекулярних (<11S) фракцій імунних комплексів. Проведення корелятивного аналізу дозволило виявити наявність взаємо­зв`яз­ку зворотнього знаку між загальною концентрацією ЦІК у крові і кількістю Т-клі­ти­н (r= - 0,668), а також між вмістом середньомолекулярної фракції ЦІК та зна­ченням іму­но­ре­гуляторного індексу CD4/CD8 (r= - 0,682). Таким чи­ном, наявність зво­­рот­нього кореляційного зв`язку між рівнем ЦІК та показ­ни­ками клі­тин­ного імунітету може свідчить про патоге­не­тичне значення гіпер­продукцій ЦІК у формуванні ВІДС, та в більш широкому плані - у патогенезі чергового загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС.

При вивченні ЦПК у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, встановлено, що до початку лікування було характерним вірогідне підвищення концентрації прозапальних ЦК у крові, а саме концентрація ІL–1β була в цей період в 2,4 рази вище норми (Р<0,001), рівень ІL–2 - в 1,83 рази (Р<0,01), вміст ФНПα - в 1,8 рази (Р<0,001) та концентрація ІL–6 - в 1,88 рази (Р<0,001) вище за норму. Навпаки, рівень протизапального ЦК ІL–4 був біля верхньої межі норми  (Р>0,05). Виходячи з цього, коефіцієнти які відображають співвідношення ЦК з прозапальною та протизапальною активністю, суттєво збільшувалися: індекс ІL–1β/ІL–4 в середньому в 2,1 рази стосовно норми (Р<0,05), ІL–2/ІL–4– в 1,55 рази (Р<0,05), ФНПα/ІL–4 – в 1,51 рази (Р<0,05), ІL–6/ІL–4 – в 1,58 рази (Р<0,05). Це свідчило про превалювання у сироватці крові хворих прозапальних ЦК над протизапальними.

Дослідження ІФС до початку лікування дозволило встановити, що у хворих з хронічною коморбідною патологією ГБС, відмічається його певний дисбаланс. Активність СІФ була знижена в середньому в 3,45 рази (Р<0,01), вміст α–ІФН у крові був в 2,1 рази нижче норми (Р<0,001), рівень  γ–ІФН – знижався в 2,2 рази (Р<0,01). Таким чином, у більшості обстежених хворих від­мічається дисбаланс в системі ІФС, що проявлялося  сут­тєвим зменшенням активності СІФ і зниженням концентрації α– та γ–ІНФ.

Виявлені патогенетичні чинники сприяють більш частому та тривалому перебігу загострень хронічного запального процесу у ЖМ, який патогенетично характеризується також зниженням мукозального імунітету СО ЖМ та ЖВШ в цілому, а також ротоглотки (суттєве зменшення рівня sIg A та лізоциму у РГС, підвищення концентрації β-лізінів), що супроводжується колонізацією СО патогенними або умовно патогенними збудниками.

Встановлено, що наявність ВІДС сприяє розвитку повторних загострень ХНХ, причому частота  виникнення загострень хронічного запального процесу у ЖМ збільшується при посиленні проявів імунодефіциту. При ІІ ступені ВІДС частота загострень ХНХ протягом календарного року спостереження відмічається в середньому в 2,6 рази частіше, ніж при І ступені ВІДС. В свою чергу, часті та більш тривалі загострення ХНХ сприяють прогресуванню хронічного патологічного процесу у печінці, що підтверджується даними комплексного клінічного, біохімічного та сонографічного обстеження.

При вивчені стану мікрогемодинаміки було встановлено, що у всіх хво­рих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в періоді загострення захворювання виявлялися суттєві порушення з боку МЦ­Р, ступінь вираженості і тривалість збереження яких залежали від тяжкості перебігу захворювання та частоти його загострень. Пору­шення з боку МЦР виражалися переважно у вигляді звивистості і не­рів­но­мір­ності калібру венул і капілярів, зменшення числа функціонуючих ка­пілярів з утворенням аваскулярних зон, появи в ряді випадків сітчастої стру­к­ту­ри судин, що є ознакою функціонуючих АВА, зменшення АВК до 1:4 – 1:5; упо­вільнення, а у ряді випадків навіть ретроградного кровотоку; появи сладж–синдрому І–ІІ ступеня у венулах і капілярах у вигляді гранулярно–зер­ни­стого кровотоку; наявності периваскулярного набряку різного ступеня вира­женості. При цьому у більшості хворих на ХНХ, поєднаний із ХВГС МСА, до початку лікування відмічалося підвищення усіх проаналізованих КІ, що свідчило про генералізоване порушення з боку показників мікроге­мо­ди­на­міки та стану МЦР. При вираженому загостренні у хворих патологічного процесу у ГБС порушення мікрогемодинаміки були більш виражені. При проведенні ББК у таких хворих частіше виявлялися безсудинні зони, зменшення АВК до 1:5 – 1:6; сітчаста структура судин (що свідчило  про наявність функціональних АВА), меандровидна звивистість ве­нул. З внутрішньосудинних змін мало місце уповільнення, ретроградний кровоток і навіть повна зупинка потоку крові; внутрішньосудинна агрегація формених елементів крові (ВАЕК) II – III ступеня. У позасудинному відділі спостерігався виражений периваскулярний набряк та виникнення мікрогеморагій. При морфометрії капілярів встановлені блідість і каламутність фону, зниження видимості капілярних петель і зменшення їх числа (3–5 петель на 1 мм), поліморфність капілярів, уповільнення і зернистість кровотоку, у ряді випадків стаз крові.

При зіставленні рівня прозапальних ЦК з порушенням мікрогемодинаміки у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА, встановлено наявність певних кореляційних взаємозв'язків. Індивідуальний аналіз показав, що ступінь підвищення ФНПα корелював із судинними порушеннями у мікроцирку­ля­тор­но­му руслі в обстежених хворих (r=+0,711). Крім того, у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА, були виявлені істотні порушення мікрогемоциркуляції в периваскулярному відділі МЦР, що корелювало з ступенем зростання рівня ІL–1β (r=+0,698). Виявлено також кореляційний взаємозв’язок між КІ_заг. та рівнем СМ у крові (r=+0,656) обстежених пацієнтів, що свідчить про суттєву па­то­генетичну роль СМІ у розвитку та прогресуванні порушень мікрогемодинаміки.

Для вивчення впливу комбінації ЛФБ, ПО та препаратів ЕФЛ (ліволін, лівенціале) на клініко–біохімічні, імунологічні та мікрогемоциркуляторні показники, усіх хворих на ХНХ, поєднанного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, було поділено на дві групи, рандомізовані за віком, статтю та характером перебігу коморбідної патології. Основну групу склали 262 хворих та групу зіставлення – 126 пацієнтів.

Вивчення динаміки клінічних показників у хворих основної групи показало, що вже протягом перших двох тижнів з моменту початку лікувальних заходів зникає більшість клінічних симптомів, що свідчать про загострення патології ГБС. У пацієнтів, які отримували запропоновану комбінацію препаратів, зменшується та потім  в більшості випадків ліквідується слабкість, нездужання, біль або тяжкість у правому підребер’ї, гіркота у роті, покращується самопочуття, зменшуються розміри печінки та селезінки. Водночас з поліпшенням клінічного стану відмічається також позитивна динаміка біохімічних показників крові, що характеризують функціональний стан печінки: нормалізується рівень загального та зв’язаного білірубіну, а також показник тимолової проби, активність сироваткових амінотрансфераз та екскреторних ферментів (ЛФ та ГГТП).

У хворих основної групи проведене лікування сприяє ліквідації порушень ене­р­гетичного метаболізму, зокрема призводить до значного підвищення концен­трації АТФ у крові, а також збільшення енергетичного заряду клітин. В основній групі відмі­чено більш виражене зменшення вмісту ПГF_2α в результаті чого, коефіцієнт ПГЕ₂/ПГF_2α у цих пацієнтів підвищився до 1,1±0,03, у той час, як у групі зіставлення він був вірогідно зниженим, та складав у середньому 0,62±0,05 (Р<0,01). Суттєва різниця виявлена також у динаміці ЦН у вказаних двох групах. Дійсно, концентрація цАМФ знизилася в основній групі у середньому у 1,9 рази порівняно з вихідною, у той час у групі зіставлення – тільки в 1,26 рази. Від­по­відно до цього, коефіцієнт цАМФ/цГМФ в основній групі змен­шився до верхньої межі норми, в той час, як в групі зіставлення був ві­рогідно вищим, як за норму, так і стосовно відповідного показника основної групи. Відповідно до суттєвої ролі ПГ та ЦН в регуляції імунних та метаболічних процесів слід вважати, що норма­ли­зуючий вплив данної комбінації препаратів на їх концентрацію в патогенетичному плані буде сп­ри­яти досягненю клініко–біохімічної ремісії при розглядаємій коморбідній патології.

Після завершення лікування в основній групі хворих концентрація СМ знизилась до верхньої межі нор­ми, в той час як в групі зіс­тав­лен­ня цей показник зберігався в 2,96 рази вище за норму (P<0,01) та в 2,9 рази вище відповідного показника в основній групі (P<0,01). Таким чином, у пацієнтів основної групи мало місце суттєве зменшення інтенсивності та навіть повна ліквідація СМІ. У переважної більшості хворих основної групи концентрація продуктів ПОЛ – МДА і ДК нормалізувалася, тоді як у групі зіставлення, не зважаючи на позитивну динаміку даних показників, їхній рівень залишався вірогідно вище як показників норми, так і основної групи, що свідчило про збереження підвищеного рівня ліпопероксидації. Дійсно, концентрація МДА в цей період була в середньому в 1,6 рази вище норми (Р<0,05) та в 1,46 рази вище, ніж в основній групі (Р<0,05). Рівень проміжних продуктів ліпопероксидації – ДК в крові хворих групи зіставлення був у середньому в 1,63 рази вище норми (Р<0,01) та в 1,58 рази – вище концентрації ДК у крові хворих основної групи (Р<0,01). Проведення кореляційного аналізу дозво­лило виявити, що в ході лі­ку­ван­ня у хворих зберігається пряма коре­ляційна залежність між рівнем МДА і СМ у крові (r=+0,634), ДК і СМ (r=+0,624),  вмістом  ДК і концентрацією ЦІК у сироватці крові (r=+0,586), значеннями показника ПГЕ та рівнем СМ у кро­ві  (r=+0,726). Середній показник активності КТ у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, у групі зіставлення був в 1,2 рази нижче норми (Р<0,05) та в 1,17 рази нижче, ніж в основній групі (Р<0,05). Активність СОД у хворих групи зіставлення на момент завершення лікування була в середньому в 1,26 рази нижче норми (Р<0,05) та в 1,25 рази нижче, ніж в основній групі (Р<0,05). Показово, що інтегральний коефіцієнт Ф у хворих групи зіставлення був в 2,4 рази нижче, ніж у хворих основної групи (Р<0,01), що свідчить про збереження у хворих групи зіставлення суттєвого дисбалансу у співвідношенні ПОЛ – АОЗ з перевагою прооксидантних властивостей крові.  

Рівень ВГ в групі зіставлення на момент завершення лікування був в 1,28 рази нижче норми (Р<0,05) та в 1,23 рази нижче відповідного показника ос­нов­ної групи (Р<0,05). Концен­т­ра­ція ОГ у крові хворих групи зіставлення була в 2,56 рази вище норми (Р<0,01) та в 2,1 рази вище (Р<0,05) від­по­від­ного показника в основній групі. Вихо­дя­чи з того, що у хворих групи зіставлення зберігалися суттєві зсуви рівня ВГ та ОГ, після завер­шення лікування коефіцієнт ВГ/ОГ в цій групі також був значно ниж­че норми - в середньому в 3,6 рази (Р<0,01) та менш відповідного коефі­ціє­нта в основної групі (кратність різниці складала 2,7 рази; Р<0,01). В групі зіс­тав­ле­н­ня, в якій про­водилося лише загальноприйняте ліку­ван­ня, відмічалося суттєво мен­ше від­нов­лення активності вивчених фер­мен­тів СГ, а саме ГТП в серед­ньо­му в 1,12 ра­зи (Р=0,05),  ГТР  - в 1,08 рази (Р<0,05) та ГТТ – в 1,17 рази (Р=0,05).

При повторному вивченні показників клітинної ланки імунної відповіді після завершення курсу лікування було встановлено, що в основній групі хворих під впливом проведеної терапії кількість СD3+–клітин та Т–хелперів/індукторів (СD4+) значно підвищилася до нижньої межі норми, у зв’язку з чим імунорегулятор­ний індекс СD4/СD8 також наблизився до  нормального значення. При цьому також спостерагалося відновлення фун­кціональної активності Т–лімфоцитів, що підтверджується динамікою РБТЛ з ФГА. В цей період обстеження у пацієнтів з ко­морбідною патологією ГБС на тлі ВІДС відмічалася чітко виражена динаміка показників ФАМ, що свідчило про відновлення функціонального стану СФМ. На момент завершення лікування спостерігалася також нормалізація рівня ЦІК у крові та їх­ньо­го мо­ле­ку­лярного складу, що свідчило про ліквідацію синдрому іму­нотоксикозу у об­сте­же­них пацієнтів основної групи. У хворих групи зіставлення, незважаючи на деяку позитивну динаміку, не відбулося нормалізації вивчених імунологічних показників.

При повторному вивченні ЦПК  хворих основної групи після завершення лікування було встановлена чітко виражена позитивна динаміка. Так, в основній групі концентрація ІL–1β знизилася стосовно вихідного показника в 2,3 рази та досягла верхньої межі норми (Р>0,1). Рівень ІL–2 зменшився відносно початкового показника в 1,8 рази і також досяг верхньої межі норми (Р>0,1). Вміст ФНПα у сироватці крові хворих основної групи знизився в середньому в 1,75 рази відносно вихідного значення і вірогідно не відрізнявся від норми (Р>0,1). Концентрація ІL–6 в сироватці крові знизилася у порівнянні з початковою в 1,9 рази, що відповідало верхній межі норми (Р>0,1). Коефіцієнти, які відображають співвідношення ЦК з прозапальною та протизапальною активністю (IL–1β/IL–4, IL–2/IL–4, ФНПα/IL–4, IL–6/IL–4), суттєво знижувалися відносно вихідних значень і у хворих основної групи вірогідно не відрізнялися від нормальних значень (Р>0,1) . У групі зіставлення спостерігалася суттєво менша позитивна динаміка ЦК у сироватці крові, тому вивчені показники в цей період обстеження вірогідно відрізнялися від норми. Дійсно, рівень ІL–1β в середньому в 1,63 рази перевищував відповідний показник норми (Р<0,01), ІL–2 був в 1,65 рази вище норми (Р<0,05), ФНПα – в 1,42 рази (Р<0,05), ІL–6 – в 1,57 рази вище норми (Р<0,01), в той же час ІL–4 в 1,15 рази нижче норми (Р<0,05). Виходячи з цього, індекси, які характеризують співвідношення ЦК з прозапальною та протизапальною активністю, у пацієнтів групи зіставлення, були вірогідно підвищені: ІL–2/ІL–4 – в 1,45 рази (Р<0,05), ІL–1β/ІL–4 – в 1,44 рази (Р<0,05), ФНПα/ІL–4 – в 1,24 рази (Р<0,05), ІL–6/ІL–4 – в 1,35 рази  (Р<0,05).

В основній групі під впливом проведеної терапії активність СІФ та вміст α– та γ–IФН у крові значно підвищилися та практично не відрізнялись від норми. Активність СІФ після завершення лікування у хворих групи зіставлення залишалася в 1,7 раз менше норми (Р<0,05). Рівень α–IФН в сироватці крові також дещо підвищився, але залишався нижче норми в 1,49 раз (Р<0,05), аналогічно вміст γ–ІНФ у хворих групи зіставлення після завершення лікування складав 33,1±2,0 МО/мл, що було в 1,45 рази менше норми (Р<0,05). Отже, після завершення лікування у хворих групи зіставлення вивчені показники ІФС істотно відрізнялися як від норми, так і від аналогічних показників хворих основної групи.

При проведенні ББК у динаміці було встановлено, що після завершення лікування в основній групі хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, мала місце тенденція до нормалізації показників МЦР, в тому числі зниження АВК, зникнення аваскулярних зон і сітчастої структури судин, прискорення кровотоку, ліквідація стазу крові, сладж–синдрому в артеріолах і капілярах і зниження вираженості периваскулярного набряку. У цих хворих поступово розсмоктувалися мікрогеморагії. При кількісній оцінці стану мікроциркуляції після завершення лікування, КІ_заг. склав 4,2±0,25 бали і був в 1,78 рази нижче (Р<0,01), ніж у групі зіставлення, наближаючись до показників норми (Р>0,05). У хворих групи зіставлення відмічалось збереження більш виражених зсувів з боку показників МЦР, що віддзеркалює збереження підвищення у цих пацієнтів показників КІ. Дійсно, КІ₁ знизився стосовно вихідного рівня в 2,2 рази (Р<0,01) та складав після завершення лікування 3,8±0,15, що було в 2,26 рази вище норми (Р<0,01); КІ₂ знизився в 3 рази стосовно вихідного рівня та становив після цього 2,4±0,8, що було в 2 рази вище норми (Р<0,05); КІ₃ знизився в 2,25 рази стосовно вихідного рівня та складав у середньому 0,8±0,02, що було в 8 разів вище норми (Р<0,01). Інтегральний показник КІ_заг. знижувався в ході лікування у хворих групи зіставлення в 2,5 рази та складав після завершення терапії  7,0±0,18, що, однак було в 2 рази вище норми (Р<0,01). Таким чином, отримані дані свідчать, що в пацієнтів групи зіставлення відмічається лише певне покращення стану МЦР, однак повної нормалізації показників мікрогемодинаміки все ж таки не відбувається.

Аналогічна тенденція виявлена і при морфометрії капілярів: у хворих основної групи зникали блідість і каламутність фону, підвищувалося число функціонуючих капілярних петель у полі зору і покращувалась їх видимість, нормалізувалася форма капілярів і їх калібр, прискорювався кровотік. У той же час у хворих групи зіставлення зберігалися суттєво виражені зсуви показників мікрогемодинаміки, в тому числі наявність каламутності фону та зменшення кількості функціонуючих капілярів, їх деформація та сповільнення кровотоку.

Протягом диспансерного спостереження у низки хворих виявлялися клініко–лабораторні ознаки високої ймовірності виникнення загострення патологічного процесу у ГБС. У таких хворих виявлялася тяжкість у правому підребер’ї; вони скаржилися також на слабкість, нездужання, зниження емоційного тонусу, спостерігалися прояви астенічного, астено–невро­тич­ного, рідше астено–депресив­ного регистру. У цих хворих зберігалася гепатомегалія, іноді і спленомегалія, слабо позитивний симптом Кера та виражені ознаки ВСД. При лабораторному дослідженні встановлено, що у всіх чоти­рьох гру­пах обстежених пацієнтів до початку проведення реабілітації загальна кон­цен­трація білі­рубіну у крові в середньому була біля верхньої межі норми, вміст у сироватці крові прямого (зв’язаного) білі­рубі­ну був у біль­шості випадків по­мірно підвищеним (Р<0,05), актив­ні­сть АлАТ у середньому пере­вищувала верхню межу норми в 2,2 – 2,3 рази та АсАТ – в 1,9 – 2,1 рази, тимолова про­ба була також помірно підвищена (Р<0,05). В цілому дані свідчили про неповну ремісію та суттєве підвищення вірогідності у таких хворих загострення запального процесу в ГБС. Для більш надійного прогнозування ймовірності загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в періоді диспансерного нагляду хворих проведено комплексне імуно–біохімічне дослідження, яке включало вивчення найбільш інформативних показників, що дозволило визначити показання до проведення медичної реабілітації. Так, у обстежених пацієнтів виявлялася помірна Т–лімфопенія, зниження ІП, ФАМ, підвищення концентрації СМ до 2,2–2,4 г/л, індексу ФНПα/IL–4 та КІ₃. Це надає можливість прогнозувати розвиток чергового загострення ХНХ та потребує проведення профілактичних реабілітаційних заходів.

При створенні раціональної програми щодо медичної реа­білітації хворих на ХНХ, поєднаний із ХВГС МСА на тлі ВІДС, було запропоновано призначення препаратів рослинного походження з артішоку колючого (артіхолу або АЕЗ)  в комбінації з сучасним вітчизняним гепатопротекторним засобом антралем або фітозасобу БДГ з вираженими гепатозахисними властивостями, які сприяють покращенню результатів лікування патологічного процесу у печінці та прискоренню досяг­нення стійкої та тривалої ремісії як ХНХ, так і ХВГС, та в цілому покращують якість життя пацієнтів. Тому частині хворих, у яких виявлена нестійка ремісія хронічного патологічного процесу ГБС, в середньому через 3-4 місяця після завершення основного курсу лікування було призначено курс медичної реабілітації. Диспансерне обстеження хворих після завершення основного курсу лікування проводилося протягом 1 року та більше. При цьому медична реабілітація здійснена 278 хворим на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА на тлі ВІДС, з них перша група (82 особи) – вживала антраль та АЕЗ, друга (62 пацієнта) отримувала комбінацію - антралю та артіхолу, третя (66 хворих) - БДГ, четверта - контрольна група (68 осіб) отримувала гепабене.

В цілому дані свідчили про неповну ремісію та суттєве підвищення вірогідності у таких хворих загострення запального процесу в ГБС. Для більш надійного прогнозування ймовірності загострення ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в періоді диспансерного нагляду хворих проведено комплексне імуно–біохімічне дослідження, яке включало вивчення найбільш інформативних показників, що дозволило визначити показання до проведення медичної реабілітації. Так, у обстежених пацієнтів виявлялася помірна Т–лімфопенія, зниження ІП, ФАМ, підвищення концентрації СМ до 2,2–2,4 г/л, індексу ФНПα/IL–4 та КІ₃. Це надає можливість прогнозувати розвиток чергового загострення ХНХ та потребує проведення профілактичних реабілітаційних заходів.

 У результаті клінічних спостережень було встановлено, що істотне поліпшення самопочуття та  зникнення астенічних проявів у хворих, які одержували антраль в комбінації з АЕЗ або артіхолом, відбувається протягом перших 2 – 3 тиж­нів з моменту початку проведення курсу медичної реабілітації. Разом із істотним поліпшенням загального самопочуття хворих і значним зниженням числа скарг, що характеризують психо–емоційний стан, в першій та другій групі також істотно зменшилося число пацієнтів із скаргами, що характеризують загострення патології ГБС. Отже, включення антралю в комбінації з АЕЗ або артіхолом  до комплексу реабілітаційних заходів у пацієнтів з ХНХ, поєднаним з ХВГС МСА на тлі ВІДС, сприяє істотному зниженню частоти симптоматики загострення захворювання  в порівнянні як з їх початковою зустрічаємістю, так і частотою у контрольній групі. Це свідчить про позитивний клінічний ефект вказаної комбінації препаратів. Одночасно відмічається також позитивна динаміка біохімічних показників крові, що характеризують функціональний стан печінки у обстежених  хворих. Так, пов’я­зана фракція білірубіну у пацієнтів першої групи зменшилася відносно початкового рівня в 3,2 рази і ста­новила 3,3±0,1 мкмоль/л (Р<0,01). У той же час у контрольній групі пов’язана фракція білірубіну знизилася до 6,0±0,15 мкмоль/л, що перевищувало норму в 1,9 рази (Р<0,05). Активність АлАТ суттєво зменшилася та досягла меж норми в першій групі, у контрольній групі також відмічалася позитивна динаміка активності сироваткових амінотрансфераз, однак суттєве менше виражена, ніж в першій групі, тому у хворих цієї групи активність АлАТ та АсАТ на момент завершення реабілітаційних заходів була в 1,2-1,3 рази вище норми та показника у хворих першої групи (Р<0,05). Тимолова проба у пацієнтів першої групи також знизилася до норми, а в контрольній групі все ж таки дещо перевищувала межі норми (6,1±0,2 од.; Р<0,05).  Отримані дані вказують на високу ефективність застосування в комплексі реабілітаційних заходів комбінації гепатопротектору антралю та препаратів з артишоку колючого (АЕЗ або артіхолу).

Водночас, у хворих першої групи, які в процесі медичної реабілітації отримували гепатопротектор антраль та фітозасоби з артишоку колючого (АЕЗ або артіхол), після завершення курсу медичної реабілітації відмічалася зниження до норми концентрації СМ у сироватці крові, що свідчить про лік­відацію або значне зменшення проявів СМІ, практично повна нормалізація показників ПОЛ (МДА та ДК) та ПГЕ, у той час як в контрольній групі зберігалося вірогідне підвищення рівня  ліпопероксидації. Так, у хворих контрольної групи рівень МДА у крові залишався вище норми та  концентрації МДА в першій групі в середньому в 1,5 рази (Р<0,05).

Під впливом комбінації гепатопротектору антралю та фітозасобів з артишоку колючого (АЕЗ, артіхолу) суттєво покращуються також імунологічні показники в обстежених хворих: ліквідується Т-лімфопенія, підвищується кількість цир­ку­­люючих у периферійній крові CD4+-лімфоцитів, нормалізується імуно­ре­гу­ляторний індекс CD4/CD8, від­нов­люється функціо­нальна активність Т-клі­тин за даними РБТЛ з ФГА. У четвертій групі хворих, яка вживала лише фіто­пре­па­рат ге­па­бене, залишалося зниження як відносної (в середньому в 1,2 рази від­носно норми; Р<0,05), так і абсолютної кількості CD3+-клітин (у серед­ньо­му 1,4 рази; Р<0,01) та CD4+-лімфоцитів – відповідно в 1,24 рази (Р<0,05) та 1,27 рази (Р<0,01), зменшенні абсолютної кількості CD8+-клітин – в 1,27 рази (Р<0,05) та імунорегуляторного індексу CD4/CD8 – в 1,06 рази (Р<0,05) і показника РБТЛ з ФГА – в 1,34 рази (Р<0,01). Поряд з нормалізацією іму­но­логічних по­каз­ни­ків, які характеризують клітинну лан­ку імунної відповіді, в групах хворих, які отримувала комбінацію гепатопро­тектору антралю та препарати з артишоку (АЕЗ, артіхол), відмічається також відновлення СФМ в цілому, знижується вміст у крові ЦІК та нормалізується їхній молекулярний склад. При вивченні ЦПК хворих після завершення курсу реабілітації було встановлено чіткий позитивний вплив на динаміку ЦК комбінації антралю та фітозасобами з артишоку колючого (АЕЗ або артіхолу). Так, в першій групі хворих, яка отримувала дану комбінацію, відмі­чалася практично повна нормалізація як вмісту ЦК у крові, так і співвідношення між ними. В контрольній групі спостерігалася суттєво менша позитивна динаміка ЦК у сироватці крові, тому вивчені показники в цей період обстеження вірогідно відрізнялися від норми. Дійсно, рівень рівень ІL-1β в середньому в 1,68 рази перевищує відповідний по­казник норми (Р<0,01), ІL-2 – в 1,69 рази вище норми (Р<0,05), ФНПα – в 1,42 рази (Р<0,05), ІL-6 – в 1,56 рази вище норми (Р<0,01), в той же час ІL-4 в 1,2 рази нижче норми (Р<0,05). Виходячи з цього, індекси, які характеризують співвідношення ЦК з прозапальною та протизапальною активністю, у пацієнтів з контрольної групи були вірогідно підвищені: ІL-2/ІL-4 – в 1,84 рази (Р<0,001), ІL-1β/ІL-4 – в 2,22 рази (Р<0,001), ФНПα/ІL-4 – в 1,69 рази (Р<0,001), ІL-6/ІL-4 – в 1,86 рази (Р<0,01).

 При проведенні ББК у динаміці було встановлено, що в ході медичної реабілітації в першій групі хворих, які отримували антраль та артіхол, мала місце чітко виражена тенденція до нормалізації показників МЦР, в тому числі зниження АВК, зникнення аваскулярних зон і сітчастої структури судин, прискорення кровотоку і зникнення стазу крові, ліквідації сладж–синдрому в артеріолах і капілярах і периваскулярного набряку. У цих хворих поступово розсмоктувалися мікроге­морагії, та в цілому покращувався стан мікрогемоциркуляції, про що свідчить підрахунок КІ. В першій групі хворих під впливом реабілітаційних заходів з застосуванням антралю в комбінації з АЕЗ або артіхолом усі вивчені КІ знизилися до верхньої межі норми (Р>0,05), що свідчило про суттєве покращення стану мікрогемоциркуляції у обстежених хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС. У хворих контрольної групи залишалися певні зсуви з боку показників МЦР, що віддображає збереження підвищення у цих пацієнтів показників КІ. Так, КІ₁, який харак­те­ри­зує су­дин­ні порушення, в цей період обстеження у хворих четвертої групи був під­­ви­щений в середньому в 1,64 рази стосовно норми (Р<0,05) та в 1,57 рази вище відповідного індексу у пацієнтів першої групи (Р<0,05). Кратність КІ₂, що характеризує ви­ра­женість внутріш­ньо­судиннних порушень, у хворих четвертої групи в цей період обстеження сто­совно норми було збільшено в 2 рази (Р<0,05) та відносно відповідного показника у першій групі  - 1,85 рази (Р<0,05). Показник КІ₃, який відображає вираженість позасудинних розладів, у чет­вер­тій групі був збільшений в цей період обстеження в середньому в 5 рази від­нос­но норми (Р<0,01) та в 3,33 рази – від­носно відповідного показника у хворих першої групи (Р<0,05). Інтегральний показник КІ_заг, у хворих четвертої групи на момент завершення медичної реабілітації був підвищений в середньому в 1,8 рази (Р<0,01) відносно норми та в 1,68 рази більше відповідного показника у пацієнтів першої групи (Р<0,05). Аналогічні дані отримані також при морфометрії капілярів. У пацієнтів з першої групи в ході медичної реабілітації поступово зникали блідість і каламутність фону, підвищувалася кількість функціонуючих капілярних петель у полі зору і покращувалась їх видимість, нормалізувалася форма капілярів і їх калібр, суттєво прискорювався кровоток. У той же час у хворих контрольної групи в цей період дослідження зберігалися виражені зміни капіляроскопічної картини, які характеризувалися  збереженістю каламутності фону та зменшенням кількості функціонуючих капілярів, їх деформацією та сповільненням кровотоку. Таким чином, на момент завершення медичної реабілітації у пацієнтів першої групи відмічалась чітко виражена позитивна динаміка, та в більшості випадків навіть практично повна нормалізація стану мікрогемоциркуляції, що характеризується покращенням показників МЦР. У хворих контрольної групи залишались суттєві зсуви морфологічних та функціональних показників мікрогемоциркуляції, що свідчило про певне збереження порушень з боку МЦР.

За даними диспансерного нагляду тривалість повноцінної клініко-біохі­міч­­ної ремісії у хворих з хронічною сполученою патологією ГБС на тлі ВІДС, які отримували антраль в комбінації з артіхолом або АЕЗ у 69 (84,1%) складала 1 рік та більше (період диспансерного нагляду) та у 13 (15,9%) – від 6 до 11 місяців. У 63 (59,4%) хворих, яким призначали в комплексі медичної реабілітації комбінований фітозасіб БДГ, тривалість повноцінної клініко-біохімічної ремісії дорівнювала 1 рік та більше, а у 43 (40,6%) осіб - від 6 до 11 місяців. Отже, клініко-біо­хі­мічні показни­ки у цих хворих зберігалися стабільними, працездатність пацієнтів не страждала, во­ни успішно виконували свою повсякденну роботу, за даними біохімічного обсте­ження подальшого прогресування патологічного процесу в печінці не відмічено. В контрольній групі тривалість ремісії в більшості випадків була менше та становила у 41 осіб (60,3%) від 3 до 6 місяців, у 15 пацієнтів (22,6%) - від 7 до 11 місяців і ли­ше у 12 хворих (17,1%) – 1 рік та більше. Тому, клініко-біохімічна ремісія трива­лі­стю 1 рік та більше у хворих першої та другої групи відмічалася в 4,9 рази частіше, та третьої групи  - в 3,9 разів частіше, ніж у пацієнтів контрольної групи (Р<0,01).  

У третій групі хворих, яка отримувала в якості засобу медичної реабілітації ком­­бінований фітопрепарат БДГ, також відмічено покращення клінічних, іму­но­ло­гіч­них, біохімічних та мікрогемодинамічних показників стосовно контрольної (чет­вер­тої) групи, пацієнтам з якої призначали гепабене. Однак в більшості випадків в пер­шій та другій групах хворих сумарні показники ефек­тив­ності медичної реа­бі­лі­та­ції, що проводилася, були більш кращими, ніж у пацієнтів третьої групи (що отри­мували БДГ). Тому можна вважати більш ефективним проведення медичної реа­бі­літації з використанням комбінації антралю та препаратів з артишоку колючого (АЕЗ або артіхолу). Однак можливо та­кож з даною метою використовувати БДГ, особ­ливо коли у хворих є які-небудь протипоказання для призначення антраля.

 Для прогнозування можливості загострення ХНХ, поєднанного з ХВГС з МСА, на тлі ВІДС, в періоді диспансерного нагляду хворих показано визначення концентрації СМ, фракції середньомолекулярних ЦІК, ФНПα/IL-4 та КІ3 як най­більш доступних та інформативних для використання у щоденній клі­нічній пра­ці. При рівні СМ в крові 2,12 г/л та більш, концентрації середньомолекулярних ЦІК - та 1,15 г/л та більш, ФНПα/IL-4 – 2,21 та більше, і КІ₃ - 1,65 і більше, з ймовірністю 86±5% прогнозують розвиток чергового загострення ХНХ, що по­тре­бує проведення профілактичних реабілітаційних заходів, в тому числі із зас­тосуванням комбінації антралю та препаратів з артишоку колючого (ар­тіхолу та АЕЗ) або комбінованого фітопрепарату БДГ.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми в галузі медицини, зокрема з внутрішніх хвороб, яке полягає у тому, що на підставі аналізу клінічних, біохімічних, імунних та мікрогемодинамічних порушень у хворих зі сполученою хронічною патологією ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, встановлені патогенетичні механізми розвитку даної коморбідної патології та розроблені раціональні підходи до її лікування та медичної реабілітації хворих.

1.     В клінічному плані у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в период загострення хронічного патологичного процесу у ГБС, від­мі­чає­ться поєднання диспептичного, больового, гепатоспленомегалічного, астено­–невротичного або астено–депресивного симптомокомплексів. У хворих з да­ною коморбідною пато­ло­гією є характерним часті загострення запального про­цесу у ЖМ (4-5 разів на рік та більше), наявність фонової хронічної па­то­ло­гії органів травлення (хронічного гастродуоденіту, панкреатиту, нерідко розвиток стеатозу печінки), а також астено–невротичної або астено–депресивної симптоматики, яка може мати характер синдромів підвищеної стомленості і навіть хронічної вто­ми, тривале збереження загострення запального процесу у ЖМ та паренхімі пе­чінки, формування ДЖВШ.

2.     Для пацієнтів з ХНХ, поєднаним з ХВГС МСА на тлі ВІДС, характер­но наявність помірно виражених порушень з боку біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки у вигляді незначного під­ви­щен­ня рівня загального білірубіну за рахунок фракції прямого білірубіну, збі­льшення актив­но­сті сироваткових амінотрансфераз – АлАТ – в  2–3 рази та АсАТ– в 1,8–2,6 рази,   показника тимолової проби до 6–9 од., при коефіцієнті де Рітіса < 1,0, та рівня суми «печінкових» фракцій ЛДГ₄₊₅ в 2–2,4 рази. У 234 осіб (60,3 %) відмічено помірно виражене підвищення активності в сироватці крові ек­скреторних фер­­мен­тів – ЛФ та ГГТП, а також збільшення концентрації холесте­рину та β–ліпо­протеїдів, що  свідчило про наявність в них часткового синдро­му внутрішньопе­чін­кового холестазу, тобто холестатичного компоненту при за­гостренні хронічної сполученої патології ГБС.

3.     У хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, виявлені  ви­ра­жені порушення з боку енергетичного метаболізму, зокрема аденілової сис­­те­ми, які характеризуються суттєвим зменшенням концентрації АТФ у крові, па­­дінням ЕЗЕ, що свідчить про зниження енергозабезпеченості органів та тканин. Поряд з цим відмічається помірне збільшення загальної активності ключо­во­­го ферменту гліколізу – ЛДГ (КФ 1.1.1.27) у крові, та значне підви­щення суми «печінкових» ізоферментів ЛДГ₄₊₅ та коефіцієнту ЛДГ₄₊₅/ЛДГ₁₊₂, що в патоге­­нетичному плані свідчить про роз’єднування окислювального фосфорилюван­­ня та перемикання енергетичного обміну на менш ефективний шлях анаероб­ного гліколізу.

4.     У пацієнтів із загостренням ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, встановлено формування синдрому “метаболічної” інтоксикації (СМІ), що в біохімічному плані  проявляється суттєвим збільшенням вмісту у крові СМ. Поряд з цим було характерно підвищення інтенсивності процесів ліпо­пе­рок­­сидації з накопиченням у крові продуктів ПОЛ – МДА та ДК на тлі знижен­ня її анти­оксидантних властивостей, а саме ферментної ланки системи АОЗ у виг­ляді пригнічення активності СОД та різноспрямованих змін з боку КТ та змен­шення вмісту в крові ВГ і падіння активності специфічних ферментів редо­кс–системи глутатіону  – ГТП, ГТР і ГТТ, що  приймають участь у регенерації ВГ з ОГ. Максимальна інтенсивність СМІ та підвищення ПОЛ і водночас при­гнічення активності КТ, СОД, а також глутатіонової системи відмічається при частих загостреннях ХНХ та ХВГС на тлі ВІДС.

5.     У переважної більшості хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, виявлені чітко виражені зсуви рівня ПГ крові у вигляді суттєвого зро­ста­н­ня ПГF_2α і менш значущого – ПГЕ₂, що свідчить про дисбаланс простаглан­ди­но­вої регуляції запального процесу. Водночас у обстежених пацієнтів спос­те­рі­га­лися порушення з боку системи ЦН. При цьому більших змін зазнав цАМФ, крат­ність зростання рівня якого склала 2,5 рази у порівнянні з нормою, в той час як вміст цГМФ у крові збільшився лише в 1,6 рази. Кое­фіцієнт цАМФ/цГМФ внаслідок та­кого дисбалансу ЦН був в 1,5 рази ви­щим за норму, що  свідчило про тривале збереження прозапальних властивостей.

6.     Для хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, ха­рак­тер­ні чітко виражені імунологічні порушення з боку клітинного імунітету, які ха­­рактеризувалися Т–лімфопенією, дисбалансом субпопуляційного складу Т–лім­фоцитів з дефіцитом циркулюючих CD4+ лімфоцитів, а також змен­шенням іму­норегуляторного індексу (CD4/CD8) та значним пригніченням РБТЛ з ФГА, що в цілому свідчить про наявність вторинного імунодефіциту. Виявлені зміни супро­воджувалися пригніченням функціональної активності МФС, зокрема знижен­ням показників ФАМ – ФЧ, ФІ, ІА та особливо ІП, що свідчить про незаверше­ність процесів фагоцитозу. Поряд з цим, відмічається накопичення ЦІК у крові, переважно за рахунок підвищення вмісту найбільш патогенних середньо– (11S – 19S) та дрібномолекулярних (<11S) фракцій.

7.     У пацієнтів з ХНХ, поєднаним з ХВГС МСА на тлі ВІДС, має місце сут­тєве та досить тривале підвищення концентрації у крові прозапальних ЦК – ФНПα, ІL–1β, IL–2, IL–6 та, навпаки, відносне зниження вмісту протизапаль­но­го ЦК - ІL–4. Виходячи з цього, коефіцієнти, які відображають співвідношення ЦК з прозапальною та протизапальною активністю (IL–1β/IL–4, IL–2/IL–4, ФНПα/IL–4, IL–6/IL–4) були суттєво збільшені, що свідчить про превалювання про­запальних властивостей крові над протизапальними. Поряд з цим, у хворих з хронічною коморбідною патологією ГБС на тлі ВІДС відмічається також дис­ба­ланс ІФС, який характеризувався  суттєвим  пригнічен­­ням активності СІФ та зменшенням  концентрації α– та γ–ІНФ у сироватці кро­ві.

8.     Для хворих зі сполученою патологією ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, характерна наявність значних порушень мік­рогемо­динаміки у всіх відділах мікроциркуляторного русла (МЦР)  – судин­ному, внутрішньосудинному та позасудин­ному, які характеризуються зменшенням кількості функціонуючих капілярів з утворенням аваскулярних зон, дилятацією венул та спаз­мом артеріол, у зв’язку з чим збільшується АВК, виникненням мікроаневризм, функціону­ванням артеріоло–венулярних анастомозів, наявністю в периваскулярних зонах мікрогеморагій та пігментних плям. При зіставленні ступеня зростання концентрації прозапальних ЦК у крові та вираженості порушень мікрогемодинаміки у обстежених пацієнтів, встанов­лено наявність певних кореляційних взаємозв'язків. Індивідуальний аналіз пока­зав, що ступінь підвищення вмісту ФНПα у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС корелював із судинними порушеннями у МЦР – (r=+0,694). У обстежених пацієнтів були виявлені істотні порушення мікрогемоциркуляції в пери­васкулярному відділі МЦР, інтенсивність яких корелювала зі ступенем зрос­тання рівня ІL–1β у крові (r=+0,685). Виявлено також кореляційний взаємо­зв’язок між КІ_заг. та рівнем СМ у крові (r=+0,656), що свідчить про суттєву пато­гене­тичну роль СМІ у розвитку та прогресуванні порушень мікрогемодинаміки в обстежених хворих.

9.     При застосуванні комбінації лаферобіону, ПО та препаратів ЕФЛ (ліволіну або лівенціале) у хворих зі сполученою патологією ГБС на тлі ВІДС, вже протягом перших двох тижнів з моменту початку лікувальних заходів зникає більшість клінічних симптомів, що свідчать про загострення захворювання. У цих пацієнтів покращується самопочуття, зменшуються та потім  в більшості випадків ліквідуються загальна слабкість, нездужання, біль або тяжкість у правому підребер’ї, гіркота у роті, поступово нормалізуються розміри печінки та селезінки. Водночас з поліпшенням клінічного стану хворих відмічається також позитивна динаміка біохімічних показників крові, які характеризують функціо­наль­ний стан печінки: нормалізується рівень загального та зв’язаного білірубіну, показник тимолової проби, активність сироваткових амінотрансфераз (АлАТ і АсАТ) та екскреторних ферментів (ЛФ і ГГТП).

10.  Включення до комплексу лікування комбінації ЛФБ, ПО та препаратів  ЕФЛ у пацієнтів із загостренням ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, сприяло ліквідації СМІ, про що свідчило зниження концентрації СМ у кро­ві до верхньої межі норми. Водночас відмічено зникнення порушень з боку енергетичного ме­таболізму, зокрема підвищення концентрації АТФ у крові, зростання ЕЗЕ, тен­­денція до нормалізації вмісту як загальної активності ЛДГ так і її ізофер­мен­­тно­го спектру. У цих хворих також спостерігалося зменшення інтенсивності процесів ПОЛ та відновлення антиоксидантних властивостей крові як фермен­тної ланки системи АОЗ – КТ та СОД, так і редокс–системи глутатіону (ГТП, ГТР і ГТТ).

11.  Лікування хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, з включенням комбінації лаферобіону, ПО та препаратів ЕФЛ сприяло нормалізації клітинного імунітету, зокрема забезпечувало виражене підвищення вмісту у крові циркулюючих CD3+ та CD4+лімфоцитів, а також збільшення імунорегуляторного індексу (CD4/CD8) та відновлення функціональної активності Т–лімфоцитів за даними  РБТЛ з ФГА. Функціональна активність СФМ у обстежених пацієнітів сут­тєво покращувалась, причому  показники ФАМ досягали нижньої межі норми,  та одночасно ліквідувався синдром імунотоксикозу, про що свідчило  значне зниження концентрації ЦІК та тенденція до нормалізації їхнього молекулярного складу. У хворих з коморбідною патологією ГБС на тлі ВІДС відбувалося зниження у крові до верхньої межі норми концентрації прозапальних ЦК (ФНПα, ІЛ–1β, IЛ–2). Виходячи з цього, коефіцієнти, які відображають співвідношення ЦК з прозапальною та протизапальною активністю (IL–1β/IL–4, IL–2/IL–4, ФНПα/IL–4, IL–6/IL–4) знизилися та вірогідно не відрізнялися від норми. Водночас спостерігалося підвищення  активності СІФ та збільшення до нижньої межі норми  концентрації α– та γ–ІФН у сироватці крові.

12. Для попередження загострення патологічного процесу у ГБС доцільним є прове­дення медичної реабілітації з використанням вітчизняного гепатопро­тектору ан­тра­лю та фітозасобів (артіхол, артишоку екстракт–Здоров’я, бонджигар), які забез­пе­чують, з одного боку, покращення функціонального стану печінки і ЖВШ, нор­ма­лізацію показників мікрогемодинаміки, та з іншого боку, сприяю­ть лік­ві­да­ції СМІ, відновленню імунологічного та біохімічного гомеостазу. В клі­ніко–пато­ге­­не­тичному плані застосування антралю та препа­ратів з артишоку ко­лючого при про­­веденні медичної реабілітації хворих із такою комор­бідною па­тологією є най­бі­льш ефективним та забезпечує повну стійку клі­ніко–біохімічну ремісію даної па­тології.