КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ, ПОЄДНАНОГО З АРТЕРІОСКЛЕРОТИЧНОЮ ХВОРОБОЮ СУДИН

Краткое содержание

Матеріал і методи дослідження. До дослідження включено 137 хворих на РА, серед яких було 27 чоловіків та 110 жінок віком від 21 до 69 років, які перебували в ревматологічному відділенні Луганської обласної клінічної лікарні. До 1-ї групи спостереження включено 64 хворих на РА (6 чоловіків та 58 жінок) віком 49,9±0,9 років та середньою тривалістю РА 12,4±0,67 років, у яких при проведенні УЗДГ ЗСА виявлено ознаки АХС. До 2-ї групи (група порівняння) увійшли 73 хворих (21 чоловік і 52 жінки) віком 44,2±1,1 років, тривалістю РА 8,4±1,5 років, які не приймали участі в дослідженні на етапі лікування. 1-у групу методом випадкової вибірки було розподілено на три додаткових групи: 1а - 21 хворий, що впродовж 4 місяців спостереження одержували стандартне лікування РА - імунодепресант цитотоксичної дії метотрексат в дозі 7,5-15 мг/тиждень і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП); 1б – 22 хворих, які проліковані за схемою - стандартна терапія і 40 мг аторвастатину на добу; 1в – 21 пацієнт, що на тлі стандартної терапії та 40 мг аторвастатину («Атокор» «Доктор Редді’с Лабораторіс») приймали 2 г щ-3 ПНЖК («Вітрум Кардіо Омега-3» «Юніфарм») на добу впродовж 4 місяців спостереження.

          Хворі в групах не розрізнялися за фазою АЗП: I фазу встановлено у 23 осіб 1-ї і у 36 2-ї групи (ч²=2,49, p=0,11), II – відповідно у 33 і 28 (ч²=2,41, p=0,12), III – у 8 і 9 (ч²=0, p=0,98). Недостатність функції суглобів (НФС) I визначено у 1 (1,6%) хворого 1-ї та у 2 (2,7%) 2-ї (ч²=0,22, p=0,64), II – у 51 (79,7%) та 66 (90,4%) відповідно (ч²=3,15, p=0,076), III – у 12 (18,8%) та у 5 (6,9%) (ч²=4,44, p=0,035). В 1-ій групі I рентгенологічну стадію РА визначено у 2 (3,1%), II – у 35 (54,7%), III – у 21 (32,8%), IV – у 6 (9,4%); в 2-ій - I - у 20 осіб (27,4%), II - у 33 (45,2%), III – у 19 (26%), IV – у 1 (1,4%).

          Оцінювали наявність традиційних (спадковість за ССЗ, вік на момент дослідження, паління, рівень АТ, ІМТ, дисліпідемія, менопауза, цукровий діабет 2 типу) і специфічних кардіоваскулярних чинників ризику (активність, позасуглобові прояви, рентгенологічна стадія РА, РФ і СРП в сироватці крові, рівні Ig класів M, G, A). Активність РА визначали з урахуванням індексу DAS28 за формулою: DAS28 = 0,56 √ЇКБС + 0,28√Ї КНС + 0,70 х ln(ШОЕ)+ 0,014(СЗП); де ШОЕ – швидкість осідання еритроцитів, СЗП – стан здоров'я пацієнта за візуальною аналоговою шкалою.

          Вміст МДА визначали в реакції з тіобарбитуровою кислотою за И. Д. Стальной (1977 р.). Стан антиоксидантного захисту оцінювали за Кат, СОД, інтегральним показником АОП - Ф в модифікації Л.П. Купраш та співав. (2000 р.), Ф = Кат х СОД / МДА; рівень Цпл - за Ravin H.A. Вміст ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ визначали на аналізаторі «Cobas Integra», «Roche Diagnostics», СК в крові - на біоаналізаторі «Cone-Progress» (Фінляндія). Коефіцієнт атерогенності (КА) розраховували за А.Н. Клімовим.

          Для верифікації атеросклеротичного ураження судин виконували УЗДГ (апарат «Technos MP ESAOTE» Італія) з використанням датчика 7,5 МГц. КІМ вимірювали в кінці діастоли по задній стінці ЗСА. Наявність атеросклеротичного ураження підтверджувалася при потовщенні КІМ (>0,9 мм), виявленні атеросклеротичних бляшок (АТБ), які діагностували за локальними змінами, що містять включення підвищеної ехогенності, і/або локальне чи пролонговане потовщення стінки >1,2 мм або стенозу >20% від діаметру (Ianuzzi A. et al., 2003). Ступінь вираженості атеросклеротичного ураження оцінювали за шкалою I. Wendelhag et al., відповідно до якої 0 – немає; 1 – одиночне ураження з наявністю АТБ S≤ 10 мм²; 2 - помірне (без порушень гемодинаміки); 3 – виражене (АТБ порушують гемодинаміку).

          Стан ЗСА і ПА оцінювали за: кількісними показниками - пікова систолічна швидкість кровотоку (Vрs), кінцева діастолічна швидкість кровотоку (Vеd) в см/с; індексами - систоло-діастолічний індекс (S/D), індекс периферичного опору – RI, індекс пульсації – PI, які оцінювали за загальноприйнятими нормативами (Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 2002). Ендотеліальну регуляцію судинного тонусу ПА - за D. Celermajer et al., в пробах з реактивною гіперемією і нітрогліцерином, що характеризують ендотелійзалежну (ЕЗВД) і ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД). Індекс реактивності (ІР) розраховували за формулою: ІР = ЕНВД / ЕЗВД.

          Стан мікрогемоциркуляції оцінювали методом біомікроскопії бульбарної кон’юнктиви, яку проводили з використанням фотощілинної лампи ЩЛ-2Б (Росія) із збільшенням в 40 разів при візуальному спостереженні з фотореєстрацією і якісно-кількісною характеристикою патологічних феноменів МЦ. Шляхом підсумовування патологічних ознак мікроциркуляторного русла підраховувався загальний (ЗКІ) і парціальні індекси - судинний (СІ), внутрішньосудинний (ВІ) та периваскулярний (ПІ).

          Контрольну групу (КГ) склали 32 практично здорових особи (9 чоловіків і 23 жінки), віком від 20 до 65 років (40,1±2,79 років), без клінічних ознак ССЗ, гострих і хронічних захворювань внутрішніх органів.

          Статистична обробка отриманих результатів виконана на персональному комп'ютері з використанням пакетів програм “Microsoft Excel” і “Statistica” версії 6.0 StatSoft., Inc. Оцінювали середні значення (M), їх помилки (m), коефіцієнти кореляції, критерії Ст’юдента, Брауна-Форсайта (BF), Вілкоксона (W), Манна-Уїтні (U), Хі-квадрат (ч²), достовірність статистичних показників (р).

          Результати власних досліджень та їх обговорення. У 28 (43,7%) з 64 представників 1-ї групи (пацієнти на РА з поєднаною АХС) виявлено АТБ, які викликали у 16 (57,1%) пацієнтів малий, у 8 (28,6%) - помірний та у 4 (14,3%) - виражений стеноз.

          Системні прояви спостерігалися у 86,9% осіб 1-ї та у 33,3% 2-ї групи з I фазою РА (р<0,001). При II фазі їх виявлено в 78,8% та 46,4% відповідно (р=0,015), при III – в 87,5% і 22,2% (р=0,015). Зміни з боку легень мали місце в 15,6% в 1-ій і 10,9% в 2-ій групах (ч²=0,65, p=0,420), плеври – відповідно в 6,3% і 8,2% (ч²=0,2, p=0,658), серця – в 76,6% і 53,4% (ч²=7,95, p=0,005), нирок – в 20,3% і 9,6% (ч²=3,15, p=0,076). Встановлено вірогідний вплив на розвиток атеросклеротичного ураження ЗСА змін в серці (BF=10,4, p=0,002), не значимий з боку нирок (BF=3,17, p=0,08), легенів (BF=0,64, p=0,42), плеври (BF=0,19, p=0,66).

          Із традиційних чинників ризику критичний вік визначено у 6,25% хворих 1-ї і у 4,1% 2-ї групи (ч²=0,32, p=0,57), спадковість по ССЗ - у 45,3% в 1-ій та у 32,9% в 2-ій (ч²=2,22, p=0,14), підвищений ІМТ – відповідно у 87,5% та 26% (ч²=52,0, p<0,001), дисліпідемію – у 79,7% і 43,8% (ч²=18,4, p<0,001), підвищений АТ – у 62,5% і 37% (ч²=8,9, p=0,003), паління – у 3,1% і 5,5% (ч²=0,45, p=0,5), діабет – у 7,8% і 5,5% (ч²=0,3, p=0,58), менопаузу – у 56,9% і 25% (ч²=11,9, p<0,001). Традиційні чиннику ризику частіше (р=0,002) зустрічалися в 1-ій (90,6%), ніж в 2-ій групі (68,5%). Серед них на розвиток АХС впливали підвищений ІМТ (BF=4,0, p=0,047), дисліпідемія (BF=9,0, р=0,003), менопауза (BF=4,2, р=0,042), а із специфічних чинників ризику РА - наявність системних проявів (BF=14,5, p<0,001), підвищені рівні РФ, СРП (BF=5,6, p=0,02; BF=14,7, p<0,001 відповідно).

          З клінічних проявів атеросклеротичного ураження ЗСА у 33 (51,6%) випадках визначено зниження пульсації; у 28 (43,8%) - систолічний шум на ЗСА, різниця систолічного і діастолічного АТ між руками та ослаблення пам'яті; у 30 (46,9%) - зниження розумової працездатності; у 10 (15,6%) - особові патологічні зміни; у 5 (7,8%) - періоди затьмарення свідомості; у 22 (34,4%) - запаморочення. Клінічні ознаки пов’язані з серопозитивністю (р=0,01), підвищеним АТ (р<0,001), ступенем НФС (р<0,001), стадією РА (р=0,015), менопаузою (р=0,004), ураженням плеври, серця, нирок (всі р<0,001).

          1 ступінь вираженості атеросклеротичного ураження ЗСА визначено у 45 (70,3%) осіб, 2 – у 12 (18,8%), 3 – у 7 (10,9%). Ступінь ураження ЗСА пов’язаний із серопозитивністю (р=0,02), НФС (р=0,037), появою гіпертензії і менопаузи (обидва р<0,001), системністю (р=0,004) за рахунок ураження плеври (р=0,04), серця (р<0,001), нирок (р=0,026) і корелює з віком (р=0,008), тривалістю РА (р=0,025), гіпертензією (р=0,046), менопаузою (р=0,033).

          Товщина КІМ в 1-ій групі залежала (всі р<0,001) від віку, тривалості, фази, віку на початку РА, ІМТ (BF=4,5; BF=7,6; BF=9,1; BF=6,9; BF=10,3 відповідно); в 2-ій – від віку (BF=4,8, р<0,001), тривалості (BF=3,9, р<0,001), віку на початку РА (BF=2,6, р=0,0023). Товщина КІМ помірно позитивно корелювала з фазою АЗП у пацієнтів 1-ї групи (р=0,001), але зв'язок не набув значущості в 2-ій групі (р=0,21).

          На попередньому етапі лікування всі хворі обох груп отримували НПЗП. Глюкокортикоїдні гормони вживали 57,8% пацієнтів 1-ї та 54,8% 2-ї групи (ч²=0,13, р=0,72), метотрексат – відповідно 67,2% і 69,9% (ч²=0,11, р=0,74). Від дози метотрексату залежали: різниця систолічного і діастолічного АТ (р=0,007), поява систолічного шуму на ЗСА і зниження розумової працездатності (обидва р<0,001); від дози НПЗП - зниження пульсації, поява систолічного шуму, різниця АТ, ослаблення пам'яті, розумової працездатності (всі р<0,001), запаморочення (р=0,008), поява затьмарення свідомості (р=0,015). В 1-ій групі від доз НПЗП і метотрексату залежала товщина КІМ (BF=7,3, р<0,001; BF=3,9, р=0,028), але не залежали ступінь і % стенозу ЗСА. В 2-ій групі залежності товщини КІМ від доз даних ліків не визначено.

          Групи хворих розрізнялися за тривалістю ранкової скутості (p=0,025), КНС (p=0,03), HAQ (p=0,009), вираженістю болю при русі (p=0,002), показники яких були вищими в 1-ій групі. Встановлено різниці за вмістом СРП (р<0,001) і РФ (р=0,0012), із перевищенням в 1-ій групі. В обох групах показники ліпідограми розрізнялися з даними КГ в усіх випадках, окрім рівня ХС ЛПДНЩ, різниця за яким між 2-ою та КГ не була значущою. В 1-ій, порівняно з 2-ою, встановлено розбіжності за усіма показниками ліпідограми. Рівні Ig в 1-ій групі більш відхилені від норми, ніж в 2-ій, але відмінності вірогідні лише за IgG (р=0,022), з перевищенням значень в 1-ій.

          Таким чином, більш значні негативні зміни суглобових індексів у представників 1-ї групи та більш виражені у них, порівняно з 2-ою групою, негативні зміни РФ, СРП, ліпідограми та Ig, можна розцінити як свідчення більш значної активності запалення у хворих на РА з АХС.

          Всі визначаємі показники АОП обох груп відрізнялися від даних КГ. Рівень МДА у них був збільшеним відносно КГ, але в 1-ій групі перевищував показники 2-ї (р<0,001). Кат і СОД в групах хворих були значно знижені. Групи розрізнялися за Ф та вмістом Цпл (р=0,04; р<0,001 відповідно), які були більш нижчими в 1-ій групі, а також за СК, рівень якої в 1-ій групі був вище (р<0,001).

          В 1-ій групі, відносно 2-ї, при всіх фазах АЗП визначено спрямованість до більш значного погіршення АОП, а відмінності між показниками при посиленні фази АЗП мали тенденцію до збільшення. Вона порушувалася лише для Цпл. За Цпл визначали різниці при I і II фазах (р=0,0046; р<0,001), що свідчить про значну скомпрометованість ферментної ланки антиоксидантного захисту хворих на РА з АХС, але вони нівелювалися при III фазі (р=0,96). Це можна пояснити складним механізмом участі Цпл в розвитку оксидативного стресу. Вірогідність різниць вмісту СК, який був вище в 1-ій групі, була значущою (всі р<0,001) при всіх фазах АЗП.

          При розподілі хворих в групах залежно від тривалості РА на три підгрупи – тривалість РА 3,5-8 років, 8-12 та >12 років встановлено: відмінності за рівнем Цпл при тривалості 3,5-8 років (U=3,2, р<0,001); відмінності, з перевищенням рівнів СК в 1-ій групі, (всі р<0,001) при захворюванні 3,5–8 (U=4,2) та 8-12 і >12 років (U=3,6; U=3,4). Відносно хворих на РА з тривалістю 3,5–8 років встановлено: в 1-ій групі – збільшення МДА, СК при тривалості >12 років (р=0,004; р<0,001); в 2-ій – зростання вмісту СК при тривалості 8-12 і >12 років (відповідно р=0,002; р<0,001) і зменшення рівнів Цпл відповідно (р=0,009; р=0,0099).

          Співставлення частоти судинних змін в групах встановило їх відмінності з перевищенням в 1-ій (ч²=10,7, р=0,001). Відмінності визначено за частотою аневризм (ч²=5,4, р=0,02), функціонуючих артеріоло-венулярних анастомозів (АВА) (ч²=8,8, р=0,003), порушень величини артеріоло-венулярного коефіцієнту (ч²=4,2, р=0,04). Групи не розрізнялися за частотою внутрішньосудинних змін (ч²=2,8, р=0,092), але розрізнялися, із перевищенням в 1-ій, за частотою позасудинних змін (всі р<0,001) (ч²=35,0): набряку (ч²=22,0), ліпоїдозу (ч²=14,6), мікрокровозливів (ч²=11,1).

          У пацієнтів обох груп, порівняно з КГ, встановлено високо вірогідне перевищення всіх КІ. Порівняння індексів між групами хворих виявило вірогідне перевищення за усіма КІ в 1-ій групі. На підвищення КІ у хворих обох груп впливала вираженість запалення. Однак, в 1-ій групі при всіх фазах АЗП встановлено перевищення індексів. Визначено розбіжності за СІ при I-ій (U=2,5, р=0,01), за ПІ при I та II фазах (р<0,001) (U=3,5 та U=4,2 відповідно), що віддзеркалилося на ЗКІ, де відмінності становили відповідно (U=3,2, р=0,0012; U=3,7, р<0,001). Відсутність розбіжностей за ПІ і ЗКІ при III фазі може бути пояснено зростанням в групах частоти периваскулярного набряку, який є однією із ознак запального процесу. Залежно від тривалості РА визначено перевищення всіх КІ в 1-ій групі. Порівняння КІ між групами встановило відмінності (р<0,001) за ПІ для тривалості 8-12 та >12 років (U=3,6; U=4,6 відповідно), за ЗКІ для 8-12 (U=2,87, р=0,0037) та >12 (U=2,72, р=0,0058). Порівняно з тривалістю РА 3,5-8 років визначено: при тривалості 8-12 - в 1-ій групі відмінності за СІ і ЗКІ (U=2,9, р=0,004; U=3,0, р=0,002 відповідно); >12 років - за СІ в 1-ій і 2-ій (відповідно U=4,22; U=4,0, обидва р<0,001); за ВІ - в 2-ій (U=2,5, р=0,01); за ПІ – в 1-ій (U=3,6, р<0,001); за ЗКІ – в 1-ій і 2-ій (відповідно U=4,02, р<0,001; U=3,1, р=0,0013). Отже, вираженість АЗП і давність перебігу РА відбиваються на показниках КІ хворих на РА з АХС.

          Дослідження ендотеліальної регуляції судинного тонусу встановило наявність порушення в обох групах, що визначалося зменшенням ЕЗВД і ЕНВД відносно нормативних показників. В 1-ій групі спостерігалися нижчі, ніж в 2-ій, показники ЕЗВД - відповідно 8,1±0,4% і 9,75±0,4% (р=0,004) та ЕНВД - 12,8±0,73% і 14,5±0,47% (р=0,049); за ІР, що становив в 1-ій – 1,82±0,13, а в 2-ій – 1,6±0,08 – відмінності незначущі (р=0,15). В групах, по мірі зростання АЗП, визначено спрямованість до зменшення ЕЗВД. В 1-ій - ЕЗВД при всіх фазах знижувалася сильніше, але відмінності між групами визначено лише при I і III фазах (U=2,25, р=0,024; U=2,02, р=0,046 відповідно). За ЕНВД – при III фазі (U=2,41, р=0,015) при її більшому зниженні в 1-ій групі. При тривалості >12 років визначено різниці за ЕЗВД і ІР (U=2,19, р=0,028; U=2,03, р=0,041). Отже, в 1-ій групі хворих встановлено більш виражені порушення в функціональному стані ендотелію.

          В 1-ій групі при всіх фазах АЗП спостерігалося більш значне зниження швидкісних показників ЗСА і ПА, підвищення розрахункових індексів, які свідчать, що АХС накладає свій відбиток на погіршення стану периферійного кровотоку хворих на РА. В ЗСА відмінності визначено при I фазі - за S/D і RI (обидва р<0,001), за Vps - при II і III фазах (р=0,0026; р=0,046 відповідно), а за Ved - при I, II і III фазах - (р=0,002; р=0,006; р=0,015 відповідно). В ПА: при I фазі - за Vps та Ved (обидва р=0,043), S/D, PI, RI (відповідно р=0,0012; р=0,0029; р<0,001); при II - за Vps, Ved, PI, RI (р=0,0016; р=0,0024; р=0,04; р=0,033 відповідно). В ЗСА відмінності між р в групах вірогідні при тривалості РА 3,5-8 років для Vps (р=0,026), Ved (р=0,011), S/D (р=0,032), RI (р=0,027). За Ved - при тривалості 8-12 та >12 років (відповідно р=0,03; р=0,026); для S/D (р=0,014) і RI (р=0,026) - при тривалості 8-12 років. В ПА р між відмінностями вірогідні: при тривалості 3,5-8 років для Ved (р=0,016), PI (р=0,014) та RI (р=0,04); при захворюванні 8-12 років - для PI (р=0,026) та RI (р=0,004).

          Отримані дані віддзеркалюють більш значні зміни в периферійному кровотоці хворих на РА з АХС з I і II АЗП, тривалістю РА 3,5 - 12 років.

          В 1-ій групі товщина КІМ позитивно корелювала з КБС (р=0,004), КНС (р=0,009), індексом Річі (р=0,001), болем у спокої і при русі (р=0,007; р=0,004), HAQ (р<0,001), а в 2-ій – лише з болем при русі (р=0,023). Дослідження зв’язків КІМ з маркерами запалення встановило: в 1-ій групі - помірні прямі кореляції КІМ з усіма показниками, в 2-ій - вірогідні кореляції відсутні. Аналіз відмінностей між коефіцієнтами кореляції в групах встановив їх наявність для КІМ і ШОЕ (р=0,037) та КІМ і DAS28 (р=0,039). В 1-ій групі товщина КІМ прямо корелює з вмістом IgA (р=0,003) та IgG (р=0,015), а в 2-ій – лише з IgG (р=0,023). В 1-ій групі встановлений прямий взаємозв’язок товщини КІМ з рівнем МДА (р<0,001) та зворотний з Кат, СОД, Цпл (відповідно р=0,001; р=0,022; р=0,04), в 2-ій – лише зворотний зв’язок із СОД (р=0,026). В 1-ій групі визначено позитивні кореляції КІМ з СІ (p=0,022), ПІ (p=0,017), ЗКІ (р=0,005), в 2-ій – із СІ (р=0,026).

          В обох групах встановлено прямі кореляції всіх КІ з фазою АЗП. Зв’язки СІ з тривалістю РА набули однакового ступеня в обох групах. В 2-ій групі ВІ позитивно корелював з тривалістю (р=0,005), в 1-ій – зв’язок не досяг значущості (р=0,11). Зв’язок тривалості з ПІ вірогідний в 1-ій (р=0,004), але відсутній в 2-ій (р=0,81), що відбилося на зв’язку тривалості з ЗКІ, що в 1-ій групі значно перевищив (р<0,001) дані 2-ї групи (р=0,001) і на показнику відмінностей коефіцієнтів кореляції між групами (р=0,022).

          Визначено зв’язки ЕЗВД і КІ з медіаторами пошкодження судинного ендотелію – МДА, ЗХС. В обох групах ЕЗВД зворотно корелює із ЗХС, а в 1-ій ще із МДА (р=0,04). ЗХС прямо корелює з СІ, ВІ, ЗКІ в 1-ій (відповідно р=0,001; р=0,012; р<0,001) та з СІ, ЗКІ в 2-ій (р=0,008; р=0,018, відповідно). Ступінь зв’язку МДА з СІ, ВІ, ЗКІ був майже однаковим в 1-ій (р<0,001; р=0,016; р<0,001) і 2-ій (р<0,001; р=0,001; р<0,001 відповідно), а МДА з ПІ в 1-ій групі був сильнішим, ніж в 2-ій (відповідно р<0,001; р=0,019).

          В 1-ій групі спостерігалися позитивні кореляції аневризм з фазою АЗП, СРП, ШОЕ, DAS28 (відповідно p=0,001; р=0,012; р=0,001; р<0,001), а також АВА з системністю, фазою АЗП, СРП, DAS28 (р=0,007; р=0,035; р=0,019; р=0,022). В 2-ій групі кореляцій між вищеозначеними показниками не встановлено.

          На тлі лікування в групі 1а зменшилися ранкова скутість суглобів, КБС, індекс Річі, біль у спокої (відповідно W=2,07, р=0,038; W=2,93, р=0,003; W=2,6, р=0,009; W=2,3, р=0,023), КНС (W=3,4, р<0,001). В 1б - знизилися КБС, КНС, тривалість ранкової скутості (всі p<0,001) (відповідно W=3,72, W=4,1, W=3,6); біль у спокої і при русі (відповідно W=2,54, р=0,011; W=3,06, р=0,002), індекс Річі (W=3,16, р=0,0017), покращився стан здоров’я за HAQ (W=2,88, р=0,004). В групі 1в зменшилися КБС, КНС, ранкова скутість, біль при русі, покращився стан хворих за HAQ (р<0,001) (відповідно W=3,91; W=3,53; W=3,78; W=3,49; W=3,39); біль у спокої, індекс Річі (відповідно W=3,1, р=0,002; W=2,87, р=0,004).

          В групі 1а спостерігався незначний регрес судинних патологічних змін: з 54,2% до 51,5% (р=0,86) спостережень за рахунок зменшення нерівномірності на 3,2% (р=0,8), звивистості на 4,75% (р=0,74), артеріоло-венулярного коефіцієнту на 3,2% (р=0,83), АВА на 9,5% (р=0,54). Внутрішньосудинні зміни зменшилися на 6% (р=0,7) - патологічний кровотік на 4,8% (р=0,76), агрегація еритроцитів на 6,7%; позасудинні - на 4,8%, за рахунок набряку на 4,7% (р=0,68), ліпоїдозу з 28,6% до 23,8% (р=0,73), мікрогеморагій на 4,8% (р=0,75). В групі 1б динаміка становила: за судинними змінами - 3,1% (р=0,84), за внутрішньосудинними - 10,2% (р=0,5), за позасудинними - 9,1% (р=0,55). Нерівномірність зменшилася на 6% (р=0,66), звивистість на 4,5% (р=0,74), кількість АВА на 13,6% (р=0,37), агрегація на 12,7% (р=0,4), порушення характеру кровотоку на 6,1% (р=0,69); набряк на 9,1% (р=0,44), ліпоїдоз на 13,6% (р=0,27), кровозливи на 4,6% (р=0,76). В 1в групі - судинні розлади регресували на 3,9% (р=0,8) - нерівномірність калібру на 9,5% (р=0,48), мікроаневризми на 1,6% (р=0,9), звивистість на 6,4% (р=0,65), АВА на 9,6% (р=0,53); внутрішньосудинні - на 11,9% (р=0,44), що включало регрес патологічних змін кровотоку на 7,9% (р=0,61), агрегації на 14,3% (р=0,35). В позасудинному руслі визначалося зменшення набряку на 23,8% (р=0,022), ліпоїдозу на 19% (р=0,18), мікрогеморагій на 9,5% (р=0,54). Регрес набряку і ліпоїдозу в групі 1в, порівняно з даними 1а групи, перевищив результати групи 1б (р=0,6; р=0,32 відповідно), але не був значущим (р=0,088; р=0,17). Таким чином, найбільший регрес патологічних мікроциркуляторних ознак спостерігався в групі 1в за рахунок їх зменшення в позасудинному руслі.

          В групі 1а встановлено зниження СІ ВІ і ЗКІ (W=2,52, р=0,012; W=2,45, р=0,014; W=3,3, р<0,001 відповідно); в 1б – СІ, ВІ, ЗКІ також знизилися (W=2,67, р=0,0077; W=3,72, р<0,001; W=3,92, р<0,001, відповідно). В групі 1в суттєво знизилися всі КІ - СІ, ВІ, ПІ, ЗКІ (відповідно W=2,93, р=0,003; W=3,62, р<0,001; W=2,93, р=0,003; W=3,92, р<0,001).

          У хворих на РА з АХС нормалізуюча дія обох видів комбінованої терапії більшою мірою спрямована на позасудинну і внутрішньосудинну ланки, неістотно впливаючи на судинну стінку, що може свідчити про недостатню зворотність патологічних процесів в ультраструктурі мікросудин. Зменшення периваскулярних змін в групі 1в відображує регрес запального компоненту, обмінно-дистрофічних змін в судинах і периваскулярному просторі. Хоча позитивна динаміка мікроциркуляторних змін у хворих, які отримували комбіновану терапію, відображує поліпшуючу дію даних препаратів на морфологічні характеристики ендотелію, ЗКІ залишився достовірно вищим в порівнянні з показником здорових осіб (4,94±0,53 балів), що свідчить про недостатню зворотність відновлення стану МЦ.

          За DAS28 динаміка в групі 1а була менш значущою, ніж в групах 1б і 1в (відповідно W=2,8, р=0,005; W=4,07, р<0,001; W=3,91, р<0,001). Порівняно з даними всіх пацієнтів на РА з АХС (n=64), DAS28 в групі 1а знизився неістотно (U=1,9, р=0,057), а в групах 1б і 1в значуще (U=3,0, р=0,002; U=3,32, р<0,001 відповідно). СРП зменшився - в 1в (W=3,32, р<0,001) та в 1а і 1б групах (відповідно W=2,24, р=0,025; W=2,73, р=0,006). ШОЕ вірогідно знизилася в групах 1б і 1в (W=3,05, p=0,002; W=3,58, p<0,001 відповідно), а в групі 1а незначно (W=1,38, р=0,17). РФ знизився як в 1а (W=2,31, р=0,02), так і в 1б та 1в групах (р<0,001) (W=3,46, W=3,91).

          Встановлено зниження (всі р<0,001) IgA і IgG в 1а (W=4,01; W=3,63), 1б (W=3,49; W=4,07) та 1в групах (обидва W=3,98) та вірогідне, порівняно з групою 1а, зменшення IgG в групі 1в (W=2,13, р=0,033).

          МДА зменшився в 1а (W=2,03, р=0,042) і 1в (W=3,81, p<0,001) групах. В 1а групі підвищилися Кат, СОД (обидва W=2,43, р=0,015) і Ф (W=3,49, p<0,001). В 1б групі спостерігалося зменшення СОД, Цпл (відповідно W=3,02, р=0,025; W=2,48, р=0,013), Кат (W=4,04) і Ф (W=3,91) (обидва p<0,001). В групі 1в визначено позитивні зміни за Кат, СОД, Цпл, Ф (всі p<0,001, W=4,01; W=4,01; W=3,88; W=4,01). Порівняно з групою 1а: 1) в 1б - зменшилися Ф, Кат, Цпл (відповідно р=0,014; р=0,01; р=0,026); 2) в 1в - зросли рівні Кат, СОД, Ф (р=0,049; р=0,005; р=0,023).

          Вміст СК в групі 1а незначно підвищився (W=1,88, р=0,06), а в групах 1б та 1в визначено (p<0,001) зниження СК (відповідно W=3,34; W=3,77).

          ЗХС і ХС ЛПНЩ вірогідно знизилися в усіх трьох групах. В групі 1а спостерігалося зниження ХС ЛПВЩ (U=3,44, р<0,001) і неістотне зростання ХС ЛПДНЩ, ТГ, КА (відповідно U=1,0, р=0,32; U=0,4, р=0,7; U=0,8, р=0,46). В групах 1б та 1в - зниження КА (U=4,02; U=4,26 обидва р<0,001) за рахунок зростання ХС ЛПВЩ (відповідно U=2,67, р=0,007; U=2,71, р=0,006), а в групі 1в зниження ХС ЛПДНЩ (U=2,94, р=0,0028). Рівень ТГ в групі 1в знизився істотніше (U=4,1, р<0,001), ніж в 1б (U=1,71, р=0,088). Порівняно з даними групи, що була пролікована за стандартною схемою, в групах 1б і 1в підвищився ХС ЛПВЩ (обидва р<0,001); знизився КА (W=3,67, р<0,001; W=2,9, р=0,0037 відповідно); в групі 1в зменшилися рівні ТГ, ХС ЛПДНЩ (W=3,3 р<0,001; W=3,0, р=0,0026). Таким чином, комплексна терапія, що включає аторвастатин спільно з щ-3 ПНЖК, в більшій мірі сприяла зменшенню вираженості дисліпідемії за рахунок більш значної, ніж в групах 1а та 1б, корекції рівнів ХС ЛПНЩ і ХС ЛПВЩ.

          Дослідження товщини КІМ в динаміці встановило її зменшення у хворих 1б (W=2,29, р=0,022) та 1в (W=3,12, р=0,0018) груп.

          ЕЗВД зросла у представників груп 1б (W=3,13, р=0,0017) та 1в (W=2,35, р=0,019), в групі 1а її приріст не був значущим (W=1,12, р=0,26). В усіх трьох групах спостерігався достовірний приріст ЕНВД. Оскільки показники ЕЗВД на тлі використання аторвастатину і його спільно з щ-3 ПНЖК перевищили 10%, що становило відповідно 10,77±0,9% і 11,37±0,052%, можна говорити про відновлення ендотеліальної функції у хворих, які були проліковані даними препаратами.

          Поліпшення пружно-еластичних властивостей досліджуваних судин у хворих, які були проліковані за комплексною схемою, відображено в зниженні в групі 1в S/D ЗСА (р=0,0057); в 1б та 1в - S/D ПА (p<0,001; p=0,018 відповідно). Встановлено збільшення Vps і Ved ЗСА в 1в (обидва р<0,001), яке не було значущим в 1а (р=0,15; р=0,79) та 1б групах (р=0,062; р=0,053 відповідно). Встановлена позитивна динаміка Vps ПА у пацієнтів групи 1б (р=0,019) не досягла даних групи 1в (p<0,001). Спостерігалося зростання Ved ПА в обох групах, що були проліковані за комплексними схемами. За RI ЗСА позитивні зміни встановлено в групі 1в (p=0,01) та незначущі в 1а (р=0,91) і 1б (р=0,27). RI ПА вірогідно зменшився в 1б і 1в (відповідно р=0,0016; р=0,0052) і неістотно у пацієнтів 1а групи (р=0,062).

          Найбільш виражене зниження PI та RI у хворих, що в схемі комплексного лікування отримували аторвастатин з щ-3 ПНЖК, свідчить про зниження опору кровотоку і, як наслідок, зменшення звивистостей судин і стенотичних уражень периферійних артерій. Таким чином, лікування хворих на РА з АХС за комплексною схемою з включенням аторвастатину спільно з щ-3 ПНЖК дозволило покращити показники кровотоку, зменшити ремоделювання судин (товщина КІМ), що має важне значення в лікуванні судинних порушень у хворих на РА з поєднаною АХС.

ВИСНОВКИ

          В дисертації надано теоретичне узагальнення результатів і досягнуто рішення практичного наукового завдання - визначено особливості клініко-лабораторних ознак ревматоїдного артриту, перебіг якого поєднаний з АХС, досліджено зміни антиоксидантного статусу, мікрогемодинаміки, ендотеліальної регуляції судинного тонусу, продемонстровано зв'язок товщини КІМ і мікрогемодинамічних показників з клініко-лабораторними ознаками захворювання та станом антиоксидантного потенціалу, обґрунтована доцільність включення в комплексну терапію хворих з поєднаною патологією комбінації аторвастатину з щ-3 ПНЖК.

          1. У пацієнтів на РА з АХС, порівняно з хворими без АХС, тривалість РА більше в середньому на 6 років, серопозитивний варіант - на 16,3%, а системні прояви РА спостерігаються в 2,2 рази частіше. Наявність АХС пов’язана з системними проявами, підвищеними рівнями СРП і РФ. На серопозитивність, важкість суглобового синдрому, наявність системних проявів впливає ступінь вираженості атеросклеротичного ураження, який корелює з віком хворих і тривалістю РА. Товщина КІМ хворих на РА з АХС залежить від активності РА та, використаних на попередніх етапах лікування, доз НПЗП і метотрексату.

          2. У хворих на РА з АХС визначаються більш виражені, ніж у пацієнтів на РА без АХС, негативні зміни суглобових індексів і ліпідограми; підвищення РФ на 64,6%, СРП на 29,4%. При всіх фазах запального процесу спостерігається спрямованість до більш значного погіршення антиоксидантного потенціалу хворих на РА з АХС.

          3. У хворих на РА з АХС визначаються: більша частота судинних - аневризми, АВА, порушення артеріоло-венулярного коефіцієнту і позасудинних - периваскулярний набряк, ліпоїдоз, мікрокровозливи - змін в мікроциркуляторному руслі; перевищення за усіма КІ, зростання яких обумовлено вираженістю запалення, давністю РА >8 років, що відображено в зростанні ЗКІ у 3,46 рази порівняно з КГ та на 18,8% порівняно з хворими на РА без АХС. Максимальна АЗП сприяє зменшенню ЕЗВД і ЕНВД, а I і II фази АЗП підвищенню PI і RI ПА. При тривалості РА >12 років виявляються зниження ЕЗВД, підвищення ІР, а при захворюванні від 3,5 до 12 років - зростання PI ПА, RI ЗСА і ПА.

          4. На збільшення товщини КІМ хворих на РА з АХС впливають ШОЕ, DAS28, ПІ, ЗКІ, вміст МДА, Цпл, Кат, а на підвищення ПІ - тривалість РА та АЗП. Наявність аневризм у цих хворих залежить від вираженості запалення (за показниками СРП, ШОЕ, DAS28), а кількість АВА від системності, фази АЗП, СРП та DAS28.

          5. Вживання на тлі базисної терапії аторвастатину та його в комбінації з щ-3 ПНЖК сприяють покращенню суглобових індексів і зниженню рівнів маркерів запалення. щ-3 ПНЖК сприяють зниженню ТГ, яке не є істотним при вживанні лише аторвастатину. Використання аторвастатину спільно з щ-3 ПНЖК приводить до зменшення рівнів СК і МДА та зростання Кат, СОД, Цпл, що відбивається в підвищенні Ф на 29,1%, а прийом лише аторвастатину знижує Ф на 11,5%.

          6. Найбільше зменшення патологічних ознак в позасудинному руслі хворих визначається на тлі вживання аторвастатину спільно з щ-3 ПНЖК, за рахунок зниження периваскулярного набряку на 23,8% та ліпоїдозу на 19%. В обох групах, що проліковані за комплексною схемою, спостерігаються зниження товщини КІМ, покращення показників периферійного кровотоку, позитивна динаміка індексу RI; ознаки порушень ендотеліальної регуляції судинного тонусу зменшуються за рахунок підвищення на тлі вживання аторвастатину та його спільно з щ-3 ПНЖК ЕЗВД на 24,5% і 29,3% та ЕНВД на 19,1% і 32,3%.