ЛЕЙОМІОМА МАТКИ (КЛІНІКА, ПАТОГЕНЕЗ, ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ)

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань дослідження проводили поетапно. На початковому етапі з метою визначення частоти поєднання ЛМ з патологією МЗ та ЩЗ було проведено ретроспективний аналіз 4265 історій хвороби жінок віком від 17 до 49 років з ЛМ, які перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні гінекології клінічної лікарні № 16. При цьому 1897 історій хвороби належали пацієнткам, які проходили лікування в 2000–2001 рр., коли характер супутньої патології встановлювали за даними анамнезу, та 2368 – хворим, які перебували у лікарні в 2002–2005 рр. після введення у 2002 р. комплексного скринінгового обстеження, що включає дослідження стану геніталій, ЩЗ та МЗ із застосуванням методу ультразвукової діагностики (УЗД).

На наступному етапі дослідження обстежено 1120 жінок репродуктивного віку (від 18 до 49 років) з ЛМ. Залежно від наявності супутньої дисгормональної патології МЗ або ЩЗ пацієнток було розділено на такі групи: І групу склали 450 (40,18 %) жінок з ІЛМ, ІІ – 135 (12,05 %) пацієнток з поєднанням ЛМ і доброякісних ДЗМЗ, ІІІ – 382 (34,11 %) жінки з ЛМ, асоційованою з патологією ЩЗ, та ІV – 153 (13,67 %) пацієнтки з поєднанням ЛМ, ДЗМЗ та захворювань ЩЗ. Під час розподілу на групи, враховуючи відсутність на даний час чітких критеріїв діагностики дифузної патології МЗ, при формуванні досліджуваних груп враховували лише вогнищеву її патологію, що має чіткі ехографічні та морфологічні критерії. Групу порівняння склали 250 гінекологічно здорових жінок відповідного віку. Залежно від віку групи були розділені на підгрупи: підгрупу «а» склали пацієнтки активного репродуктивного віку (від 18 до 35 років), підгрупу «б» – пізнього репродуктивного (від 36 до 49 років). Усі жінки перед обстеженням і лікуванням підписували інформовану згоду.

Обстеження жінок було проведено на базі гінекологічних відділень Міського Ендокринологічного Центру (до 2008 р. – клінічної лікарні № 16), клінічної лікарні № 9 та Медичного комплексу «Артем».

Для встановлення діагнозу ЛМ у другу фазу менструального циклу здійснювали гінекологічний огляд за стандартною методикою та УЗД геніталій на апараті Nemio XG (Toshiba, Японія) із застосуванням вагінального (із змінною частотою 4 – 7,5 мГц) та за необхідності – абдомінального (з частотою 3,5 Гц) трансдюсерів. Оцінювали наявність, розміри, кількість, ехографічну щільність вузлів, їхнє розташування та структуру. Обчислювали об’єм матки та домінантного фіброматозного вузла за формулою G. B. Healy (1989). Реґіонарну гемодинаміку вивчали на апараті Toshiba Nemio XG за допомогою кольорового допплєрівського картування, енергетичного допплєра та імпульсної допплєрометрії. При цьому оцінювали показники кривих швидкості кровотоку (КШК) – максимальну систолічну швидкість (МСШ) та характеристики циркуляторного опору: індекс резистентності (ІР) та індекс пульсації (IП) [И. А. Озерская, 2005]. Усім жінкам здійснювали також скринінгове УЗД МЗ та ЩЗ на апараті ANSER-485 із застосуванням лінійного датчика 7,5 мГц.

З метою виявлення чинників ризику ЛМ за спеціально розробленою анкетою проведено ретельний збір анамнезу. Для незалежної оцінки больового феномена використано метод багатомірної семантичної дескрипції із застосуванням Мак-Гілловського опитувальника (McGill Pain Questionnaire) [В. В. Кузьменко и соавт., 1986]. З метою аналізу впливу симптомів ЛМ на життєдіяльність пацієнток проведено оцінку якості життя за шкалою «SF-36 Health Status Survey» [1993].

У ході загального обстеження визначали антропометричні дані – ріст, масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ) [F. A. Leidenberger et al., 1995]. Вміст жирової тканини (ВЖТ) встановлювали за методом біоімпедансного аналізу [D. Kottler, 1997] з допомогою вагів Tanita-TBF-543.

Об’єм менструальних крововтрат визначали за допомогою методу візуальної оцінки, що запропонований Янсеном [D. Widemeersch, E. Echacht, 2002]. Для кількісного визначення темпів росту ЛМ вираховували індекс росту пухлини за А. Л. Тихомировим (2006).

З метою вивчення стану загального та місцевого ендокринного статусу досліджували гормональний спектр сироватки крові кубітальної вени (гонадотропних – ФСГ, ЛГ; статевих стероїдних гормонів – естрадіолу, прогестерону та тестостерону; пролактину) у другу фазу менструального циклу імуноферментним методом з використанням тест-систем фірми Equipar (Італія) та фотометру MSR-1000 (США), показників стресреалізуючої системи (АКТГ),
с-пептиду, інсуліноподібного фактору росту-1 (ІПФР-1 – соматомедину) і лептину – тест-систем фірми DSL (США) і рідеру «Sunrise»; тиреоїдної системи (тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтиронину (Т₃), тироксину (Т₄) та антитіл до тиреоглобуліну – АТТГ), глюкози натще – імунохемілюмінісцентним методом на мікрочастинках виробництва Abbot (США) та апараті Arcnitest (США); інсуліну і кортизолу – реактивів Beckman Coulter Іnc та обладнання ACCESS (США), антимікросомальних антитіл (АМАТ) – напівкількісним методом аглютинації з реактивами FUJIREBIO Inc (Японія). Гормональний спектр досліджено у сироватках крові кубітальної вени, артеріо-венозної крові судин матки, отриманої при діагностичному вишкрібанні порожнини матки, та у обмеженого числа пацієнток – в крові з маткових артерії і вени, одержаної під час їх катетерізації перед проведенням емболізації маткових артерій (ЕМА).

Морфофункціональний стан видаленої тканини та проліферативний потенціал ЛМ визначали за результатами гістологічного, ультраструктурного (електронно-мікроскопічного), імуногістохімічного досліджень (антигенів рецепторів до естрадіолу (ЕР), прогестерону (ПР), пролактину, колагену IV типу, ядер проліферуючих клітин (PCNA) та канцерембріонального (CEA) антигену) непрямим стрептавідин-пероксидазним методом з використанням Kit-моноклональних антитіл (фірми «DAKO», Данія). Поширеність та інтенсивність реакції оцінювали за допомогою бальної методики та з використанням напівкількісного методу Histo-score [W. Jonat et al., 1986; Л. М. Захарцева, 2007]. Усі мікрофотографії виконані за допомогою апаратури Olympus DP50 і зберігаються в базі даних. Ультратонкі зрізи вивчалися за допомогою електронного мікроскопу «Selmi ПЭМ–125К» (Україна).

Бактеріологічний аналіз мікробіоценозу вагіни включав дослідження спектра та визначення кількісних характеристик аеробної та анаеробної мікрофлори з обліком результатів згідно з наказом МОЗ України від 2005 р.,
а також інфекцій, що передаються статевим шляхом (хламідій, гарднерел за методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), мікоплазм та уреаплазм – бактеріологічного культурального методу (ДУО), трихомонад і мобілункусу – шляхом звичайної мікроскопії), а також вірусного інфікування (вірусами герпесу 1-го та 2-го типів, цитомегаловірусу – за допомогою визначення концентрацій імуноглобулінів G та M, папіломавірусу – ПЛР).

Оцінку загального та локального імунного статусу проведено на основі визначення у зразках цільної периферійної крові та ендометрія концентрацій лімфоцитарних субпопуляцій (CD3+, CD3HLA-DR+, CD19+, CD16/56+, CD3CD4+ та CD3CD8+) за методом двокольорової проточної цитофлуориметрії з використанням моноклональних антитіл та лізуючого розчину Lising Solution на лазерному проточному цитофлуориметрі FACScan (Becton Dickinson, США) в режимі SIMULSET. Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові визначали за методом простої радіальної імунодифузії в агаровому гелі [G. Mancini et al., 1965] із застосуванням антисироватки до IgG і стандарту імуноглобулінів людини класів G, A, M (Предприятие по производству бакпрепаратов НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, Росія), антифосфоліпідних антитіл (АФА) класу IgG – за допомогою імуноферментного аналізу (реагенти фірми ANTI-CARDIOLIPIN Sigma, США) та планшетного фотометра (Labsystems, Швеція), кисневозалежний метаболізм моноцитів – у спонтанному та індукованому (пірогеналом у дозі 10 мкг/мл) тесті відновлювання нітросинього тетразолію до формазану (НСТ) [Б. А. Никулин, 2008]. За різницею і-НСТ та с-НСТ-тестів оцінювали функціональний резерв (ФР) моноцитів. Продукцію цитокінів визначали шляхом дослідження спонтанного синтезу інтерлейкінів (ІЛ): ІЛ-2,
ІЛ-4, ІЛ-12 у супернатантах імуноферментним методом за допомогою тест-систем фірми Diaclonе (Франція).

З метою виявлення ролі аутоімунних процесів та пошуку вірогідних антигенів визначали концентрації аутоантитіл до Топоізомерази-І (Топо-І) та шаперону Hsp60. Для вивчення концентрацій антитіл проти Топо-1 використовували лізат з ядер плаценти здорових жінок з очищенням методом трьохстадійної хроматографії та додатковим – на цукровому градієнті; аутоантитіл до Hsp60 – виділений із лізату клітин E. coli і очищений шляхом гель-фільтрації та іонообмінної хроматографії рекомбінантний шаперон (Hsp60), який використовували як антиген. Концентрацію білків визначали за методом Бредфорда (1976), імунореактивність сироваток – з використанням методу твердофазного імуноферментного аналізу (ELISA). Дослідження проводили у відділенні сигнальних систем клітини Інституту молекулярної біології і генетики НАН України.

Отримані цифрові дані опрацьовували з використанням сучасних методів медичної статистики за допомогою програми Excel Microsoft Office із застосуванням критерію Стьюдента, поправки Бонферроні, непараметричного критерію Уїлкоксона, методу φ-кутового перетворення Фішера, коефіцієнта рангової кореляції Кендела та непараметричних методів оцінки ефективності лікування (критерію χ-квадрат та коефіцієнта відношення шансів) [О. П. Минцер и соавт., 1991; С. Гланц, 1999; С. Н. Лапач и соавт., 2008]. Розробку математичних моделей з прогнозування індексу росту та варіанта розвитку ЛМ здійснювали із застосуванням кореляційно-регресійного моделювання з використанням умовних (структурних) бінарних змінних у програмному середовищі SPSS.14 [А. М. Єріна, 2001] у відділі соціально-демографічної статистики Інституту демографії та соціальних досліджень НАН України.

Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі дослідження під час активного скринінгового обстеження МЗ в усіх жінок з ЛМ патологію було виявлено у 86,28 % пацієнток, тобто в 2,5 разу частіше, ніж у випадках встановлення характеру супутньої патології за даними анамнезу (всього у 32,95 % жінок; р<0,05). Це свідчить про високу частоту поєднання захворювань МЗ з ЛМ та про важливу роль проведення активних скринінгових обстежень МЗ у пацієнток даної категорії. При цьому збільшилася частка діагностики як вогнищевих (до 26,27 % у 2002–2005 рр. проти 3,37 % до 2002 р.; р<0,05), так і дифузних форм (відповідно до 60,01 % проти 29,57 %; р<0,05). Під час активного скринінгового обстеження ЩЗ за допомогою УЗД також було виявлено значно більшу частку її патології (у 48,1 % жінок), ніж за даними анамнезу (у 12,44 %; р<0,05). При цьому виявлення вогнищевої патології за умов активного обстеження збільшилося майже в 6 разів (18,36 % випадків проти 3,06 %; р<0,05) до введення скринінгової програми, дифузної – в 3 рази (відповідно 29,73 % проти 9,38 %; р<0,05).

На другому етапі дослідження проведений в ході клініко-параклінічної оцінки аналіз соціальних, екологічних та медико-біологічних чинників у разі ІЛМ виявив більшу частку жінок із запальними процесами геніталій в анамнезі
(у 48,33 % Іа та у 45,45 % Іб підгруп), обтяженим статевим та репродуктивним анамнезом з великою (три та більше) кількістю статевих партнерів (відповідно у 56,57 та 69,01 %), значним числом (понад три) штучних абортів (відповідно у 35,83 та 41,21 %), пологів та їх ускладнень (у 56,67 та 62,1 %) і тривалим використанням засобів внутрішньоматкової контрацепції (у 25,0 та 33,03 % відповідно).

На відміну від цього, у разі ПЛМ було відзначено більшу частку тривалих стресових ситуацій з найвищим показником в ІV групі (у 48,0 % ІVа та у 38,62 % ІVб підгруп), роботи з високою інтелектуальною диференціацією (відповідно у 56,0 та 44,14 %), значну соматичну обтяженість анамнезу з позитивним віковим градієнтом і переважанням розладів функції травного тракту, в тому числі печінки (відповідно у 20,0 та 26,21 %), нервово-психічних захворювань (у 16,0 та 27,58 %), патології серцево-судинної системи (у 8,0 та 21,38 %) та обмінно-ендокринних порушень, на що вказувала вища частота ожиріння в цих групах (у 32,0 % пацієнток ІVа та у 53,79 % – ІVб підгруп). При цьому поєднання ЛМ з ДЗМЗ частіше виявляли у жінок з раннім менархе, безпліддям та невиношуванням вагітності на тлі більш високої частоти гіноїдного ожиріння та патології печінки; у разі поєднання патології матки і ЩЗ – наявністю алергологічного анамнезу, несприятливих екологічних умов проживання, більш високою часткою центрального ожиріння і серцево-судинних захворювань, у той час як при асоціації ЛМ, ДЗМЗ та ЩЗ в першу чергу було зазначено найвищий рівень хронічних стресів, нервово-психічних захворювань та спадкової схильності до гіперпроліферативної патології репродуктивної системи.

Виявлені відмінності в чинниках ризику ІЛМ та ПЛМ вказували на можливу різницю у механізмах їхнього розвитку та спонукали нас до проведення подальших поглиблених досліджень.

Аналізуючи особливості клінічного перебігу ЛМ в обстежених групах у разі ІЛМ, у більшості жінок було відзначено повільний безсимптомний ріст пухлини, іноді до великих розмірів, у той час як розвиток ПЛМ нерідко супроводжувався швидким ростом та вираженою клінічною маніфестацією навіть за невеликих її розмірів. Так, у більшості жінок Іа підгрупи (60,83 %) спостерігався безсимптомний перебіг хвороби, в той час як пацієнток без скарг при ПЛМ виявлено значно менше – лише 27,03 % у ІІа, 28,77 % – у ІІІа і 24,0 % – у ІVа підгрупах (p_{1-2,1–3,1-4}<0,05). У пізній репродуктивний період відзначено загальну тенденцію до підвищення частоти симптомного перебігу ЛМ, однак і в цей період частка пацієнток без скарг у Іб підгрупі була істотно вищою. Найчастішими симптомами у жінок з ПЛМ, незалежно від віку, були мено- і метрорагія, які діагностували у близько ⅔ пацієнток, та больовий синдром, на який скаржилася кожна друга жінка у ІІ, ІІІ та ІV групах. При цьому гіперменструальний синдром при ПЛМ характеризувався збільшенням як середньої тривалості менструацій
(до 7,31±0,31 дня у Іб; 7,9±0,42 дня – у ІІІб та 8,86±0,62 дня – у ІVб підгрупах проти 6,25±0,19 дня у Іб (p_1-4,2-4,3-4<0,05) та 5,92±0,6 у Vб підгрупах (p_1-5,2-5,3-5<0,05), так і обсягу менструальної крововтрати – відповідно до 296,35±15,66; 317,44±11,42 та 339,29±14,8 бала проти 235,73±21,2 (p_6-9,7-9,8-9<0,05) та 168,35±19,28 бала (p_{6-10,7-10,8-10}<0,05).

Гіперполіменорея відповідно обумовлює й вищу частку залізодефіцитних анемій із вірогідно нижчими середніми показниками гемоглобіну при ПЛМ з найвищими показниками в пізньому репродуктивному віці – у 25,24 % жінок ІІІб та у 28,28 % – ІVб підгруп, що перевищувало відповідні дані у пацієнток з ІЛМ у Іб (6,97 %) і навіть у ІІб підгрупах (14,29 %; p_{1-3,2-3,1-4,2-4}<0,05). При цьому майже кожна четверта жінка з анемією (26,32 %) в активному та кожна п’ята (19,75 %) – у пізньому репродуктивному віці не відмічали маткових кровотеч або підвищеної крововтрати під час менструацій, що свідчить про суб’єктивність скарг щодо недооцінки крововтрат та необхідність застосування шкал її об’єктивізації у жінок з ЛМ.

Виявлені шляхом багатомірної семантичної дескрипції значно вищі показники середнього рангового індексу болю (42,17±7,22 бала у ІІа; 33,56±4,39 – у ІІІа; 47,91±7,05 – у ІVа підгрупах проти 16,73±5,68 бала у Іа; p_1-4,2-4,3-4<0,05) і середньої кількості обраних дескрипторів (відповідно 16,56±1,29; 14,83±2,17 та 17,33±1,8 проти 7,41±0,96 дескриптора; p_5-8,6-8,7-8<0,05) за Мак-Гілловським опитувальником свідчили про більшу інтенсивність больових відчуттів у хворих з ПЛМ.

Середні показники індексу росту ЛМ у разі поєднання патології матки, МЗ та ЩЗ як в активному, так і в пізньому репродуктивному віці значно перевищували відповідні значення у жінок при ІЛМ з найвищими показниками за умов асоціації дисгормональних захворювань матки і МЗ (ІІ і ІV групи) (рис. 1). Особливо слід відзначити, що в пізньому репродуктивному віці у разі ПЛМ спостерігалося вірогідне прискорення росту пухлини у пацієнток ІV групи та тенденції до його прискорення у жінок ІІ (t=1,3) та ІІІ (t=1,56) груп, на відміну від І групи, де, навпаки, зазначено навіть уповільнення росту.

Для побудови моделі взаємозв’язку для індексу росту (Y) шляхом кореляційно-регресійного моделювання використано такі змінні: V_ab – наявність абортів (змінна набуває значення «1», якщо жінка робила аборт; «0» – якщо жінка не робила абортів); V_30_39 – пацієнтка у віці 30–39 років («1» – так; «0» – ні); V_40_49– жінка у віці 40–49 років («1» – так; «0» – ні).