МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С ОЖИРЕНИЕМ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Проведено комплексне клінічне обстеження за загальноприйнятою схемою 90 пацієнтів із гіпертонічною хворобою у Міському центрі діагностики та лікування артеріальної гіпертензії на базі міської клінічної лікарні № 11 та кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 Харківського національного медичного університету. Окрім  того проведено такі антропометричні вимірювання: зріст, маса тіла  з розрахунком індексу маси тіла (ІМТ), окружність талії (ОТ), окружність стегон (ОС)  із розрахунком індексу талія/стегна (ІТС). Наявність та ступінь ожиріння визначали на підставі ІМТ; наявність абдомінального ожиріння (АО) – на підставі ІТС згідно критеріям ВОЗ (АО, ВОЗ 1998) та на підставі ОТ згідно критеріям ATP III (2001) та IDF (2005).

Ультразвукове дослідження серця проведено на медичному діагностичному комплексі ESAOTE F.P.A. Megas GPX (Італія) в М- і В-режимах за загальноприйнятою методикою. ММЛШ розраховано за формулою Penn Convention, ІММЛШ – як відношення ММЛШ (г) до площі поверхні тіла (ППТм²) та до зросту (м^2,7).

Верифікацію діагнозу, визначення ступеня та стадії АГ проведено згідно критеріїв, рекомендованих Європейським товариством гіпертензії/Європейським товариством кардіології (ESH/ESC, 2007 рік).

Рівень ФНП-б визначали імуноферментним методом за допомогою набору реагентів «Вектор-Бест» (Росія); ІЛ-6 – «ProCon IL-6» (Росія). Ліпідний спектр крові оцінювали ферментативним методом із використанням набору реагентів «Diacon DS» (DDS, Росія).

Статистична обробка даних проводилась відповідно правил обробки медико-біологічної інформації після створення комп’ютерної бази даних у програмі Microsoft^® Excel та за допомогою пакету комп’ютерних програм „STATISTICA 7.0” for Windows (Stat Soft Inc., USA). Дані наведено як M±m, де M – середнє значення, m – стандартна похибка середнього значення.

Середній вік обстежених становив 57,86±1,29 років, тривалість захворювання – 10,45±0,77 років, серед них чоловіків – 26 (29±5%), жінок – 64 (71±5%). Розподіл пацієнтів залежно від індексу маси тіла (ІМТ) показав наявність нормальної маси тіла у 20 (22±4%) пацієнтів, надмірної маси тіла – у 17 (19±4%), ожиріння 1 ступеня – у 18 (20±4%), 2 ступеня – у 18 (20±4%), 3 ступеня – у 17 (19±4%) пацієнтів із ГХ.  АО (ВОЗ, 1998) мало місце у 38 (42±5%) пацієнтів, АО (ATP III, 2001) – у 42 (47±5%), АО (IDF, 2005) у 56 (62±5%) пацієнтів із ГХ.

У більшості обстежених пацієнтів діагностована II стадія ГХ – 79 (87±4%), у 6 встановлено I стадію ГХ (7±3%), у 5 – III стадію ГХ (6±2%). Залежно від ступеня спостерігався такий розподіл: 1 ступінь ГХ у 39 пацієнтів (43±5%), 2 ступінь ГХ – у 27 (30±5%), 3 ступінь ГХ у 24 пацієнтів, що становило 27±5%. У 5 (6±2%) пацієнтів ознаки СН були відсутні, у 22 (24±5%) відзначено СН I ст.  у 53 (60±5%) – СН IIА ст. та у 9 (10±3%) – СН IIБ ст.

До дослідження не включали пацієнтів із вторинною АГ, супутніми гострими та хронічними запальними захворюваннями, ендокринною патологією, ураженнями нирок та центральної нервової системи, гострим коронарним синдромом та вираженою систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ФВ<40%).

Матеріал для морфологічного дослідження було представлено 80 спостереженнями померлих людей, які за життя страждали на АГ. З урахуванням ІМТ та товщини підшкірно-жирової клітковини в ділянці передньої абдомінальної стінки всі спостереження були розділені на 2 групи. До 1-ї групи ввійшли 53 випадки, для яких було характерно сполучення АГ та ожиріння (АГО), а до 2-ї групи -  27 спостережень АГ без ожиріння (АГ).

Органометричне дослідження проводилося за загальноприйнятою методикою за Г.Г. Автандиловим (1990). Імуногістохімічне дослідження проведено на парафінових зрізах прямим та непрямим методами Кунса за методикою М. Brosman (1979). Апоптоз визначали за допомогою моноклональних антитіл (МКА) CD95, клітини-продуценти ІЛ-6 та ФНП-б - МКА до ІЛ-6 і ФНП-б, а ендотелін – МКА до ендотеліну-1 (Chemicon  Inte ational). Колагени I і IV типів визначали МКА  фірми Novocastra Laboratories Ltd., коллаген III типу МКА  фірми IMTEK Ltd., Росія.

Відносні об’єми основних структурних компонентів міокарда визначали за допомогою мікроскопу Olympus BX-41 з використанням відповідного програмного забезпечення (Primer of Biostatistics, Version 4.03). Підраховували індекс морфо- функціональної спроможності міокарда (ІМСМ) за формулою ІМСМ=С/НС, де С і НС – середні показники відносних об’ємів функціонально спроможних кардіоміоцитів (С), та функціонально неспроможних кардіоміоцитів (НС). Інтенсивність імунофлюоресценції колагенів визначали на мікрофлюориметрі с ФЕУ-35 та виражали в умовних одиницях, рівних струму, що протікає через вимірювальний пристрій, виражених у мікроамперах (мка).

Основні результати дослідження та їх обговорення. Наявність ГМЛШ, за даними ехокардіографічного дослідження, встановлено у 79±4% пацієнтів із АГ. У гіпертензивних пацієнтів із підвищеною масою тіла відбувається сумація впливу даних патологічних станів в контексті розвитку структурних змін міокарда ЛШ, чим і пояснюється така висока частота виявлення ГМЛШ у обстежених нами пацієнтів АГ, у 78±4% яких маса тіла була підвищеною (ІМТ>25 кг/м²) і тільки у 22±4% – нормальною (ІМТ<25 кг/м²). У нашому дослідженні отримано дані, що підтверджують існування зв’язку між наявністю надмірної маси тіла/ожиріння та розвитком ГМЛШ у пацієнтів із АГ. Серед найбільш суттєвих кореляційних взаємозв’язків слід зазначити пряму залежність між ІМТ та показниками маси міокарду, такими як ММЛШ (r=0,577; р=0,0001), ІММЛШ (г/ППТ м²) (r=0,321; р=0,006), ІММЛШ (г/зріст м^2,7) (r=0,626; р=0,0001) у пацієнтів із наявністю ГМЛШ. Крім того, відзначено щільну кореляцію між показниками центральної гемодинаміки та ОТ, що підтверджує прогностичне значення даного показника, як критерію абдомінального ожиріння  у якості незалежного фактору ризику кардіальної патології. У пацієнтів із ГМЛШ від величини ОТ прямо залежали ММЛШ (r=0,575; р=0,0001), ІММЛШ (г/ППТ м²) (r=0,295; р=0,013) та ІММЛШ (г/зріст м^2,7) (r=0,400; р=0,001).

Таким чином, отримані нами дані свідчать про те, що наявність ожиріння, особливо абдомінальної локалізації, спричиняє розвиток ГМЛШ у гіпертензивних хворих. При цьому слід зазначити, що такі антропометричні показники  як ІМТ, ОТ, ОС, ІТС більш щільно корелювали з ММЛШ, що індексована до зросту у м^2,7   порівняно з індексацією до ППТ у м². Даний факт поясняється тим, що при використанні даної індексації не враховується маса тіла пацієнтів, і тому такий методичний підхід дозволяє більш точно оцінити ММЛШ у пацієнтів із АГ із підвищеною масою тіла.

Проведені нами морфологічні дослідження підтверджують клінічні данні та свідчать про те, що при макроскопічному вивченні сердець, що відносилися до різних груп спостережень, виявлено суттєві особливості. При зовнішньому огляді визначено, що форма сердець у групі АГ була дещо витягнутою, тоді як в групі АГО – округлої. Особливості форми знайшли пояснення при аналізі розмірів серця. У групі АГ довжина серця перевищувала поперечний розмір, тоді  як в підгрупі АГО (компенсація) поперечний розмір серця (12,00±0,45 см) практично не відрізнявся від продовжного (12,05±0,40 см), а в підгрупі АГО (декомпенсація) поперечний розмір виявляв тенденцію до збільшення (13,35±0,41 см) проти продовжного розміру (13,16±0,30 см), що можливо пояснюється надмірним розвитком субепікардіального жиру. Товщина жирової клітковини у зоні субепікардіальних відкладень у групі АГО склала в середньому 0,44±0,10 см, на відміну від група АГ, у якій даний показник не перевищував 0,2 см.

Маса серця при АГО як в стадії компенсації (510,90±26,03 г), так і в стадії декомпенсації (581,90±23,18 см) виявилася вірогідно вищою   порівняно з померлими від АГ без ожиріння в стадії компенсації (439,10±18,06 г) та декомпенсації (488,80±25,85 г) (р<0,001).

          Товщина підшкірно-жирової клітковини в ділянці передньої абдомінальної стінки у групі АГО достовірно перевищувала товщину в групі АГ. При цьому, у групі АГО в померлих на фоні серцевої декомпенсації товщина підшкірно-жирової клітковини (8,10±0,34 см) була вище за товщину в осіб із компенсованою серцево-судинною діяльністю (6,96±0,48 см; p<0,05). 

           Довгий час розвиток структурно-функціональної перебудови міокарда при АГ розглядався виключно як ГМЛШ. Однак, багатьма дослідженнями встановлено, що разом із ГМЛШ, а інколи і раніше, розвиваються зміни геометричних характеристик міокарда, тобто – ремоделювання міокарда. У нашому клінічному дослідженні в більшості пацієнтів (65±5%,) виявлено наявність концентричної гіпертрофії (КГ). Концентричне ремоделювання (КР) і ексцентрична гіпертрофія (ЕГ) зустрічалися з приблизно однаковою частотою (16±4% и 13±4%, відповідно). Нормальну геометрію (НГ) лівого шлуночка виявлено лише у 6±2% пацієнтів з АГ.

Початково компенсаторний  процес гіпертрофії та дилатації ЛШ, який прогресує, має низку негативних наслідків, що призводять до «зриву» компенсації: подальше порушення діастолічної та систолічної  функції, збільшення потреби міокарда в кисні, зміни субепікардіального кровообігу, розвиток фіброзу та апоптозу міокарда. Отже, ремоделювання   розглядається як перший крок до розвитку ХСН. Нашим морфологічним дослідженням встановлено, що діаметр порожнини ЛШ у спостереженнях АГО, де мала місце декомпенсація серцевої діяльності (8,65±0,25 см) вірогідно перевищував такий у подібній групі АГ (8,13±0,26 см; р<0,05). Тоді як  в спостереженнях, де серцево-судинна діяльність була на стадії компенсації, дані показники суттєво не відрізнялися, що пояснюється тим, що стадії компенсації відповідає КГ, а стадії декомпенсації – ЕГ, для якої властиве розширення порожнин серця. Водночас, вивчення товщини стінок різних відділів серця не виявило суттєвих розбіжностей між групами. Цифрові дані цього показника свідчать про виражену гіпертрофію МЛШ, як у померлих із АГ, сполученою з ожирінням, так і у гіпертензивних осіб без ожиріння. Наші дані вказують на те, що в першу чергу ГМЛШ зумовлена гіпертензією, тоді  як зміни конфігурації серця, можливо, зумовлені ожирінням.

Наявність підвищеної маси тіла може впливати на зростання рівня АТ та ММЛШ, що підтверджено нашими результатами. Гіпертензивні пацієнти з надмірною масою тіла й ожирінням (ІМТ>25 кг/м²) характеризуються більш високими середніми значеннями рівня САТ (р=0,072), ДАТ (р=0,009), ЧСС (р=0,064), ехокардіографічних показників ММЛШ та погіршенням його скоротливої функції (р=0,032) (Рис. 1).

Зіставлення середніх значень ММЛШ у пацієнтів із підвищеною масою тіла (ІМТ>25 кг/м²), яких було розділено на більш однорідні за значенням ІМТ групи (надмірна маса тіла та ожиріння 3-х ступенів), також  встановило чітку тенденцію їх зростання паралельно зі збільшенням ІМТ.

Аналіз морфологічних даних виявив деякі особливості, притаманні як  АГ, так і   АГО (Табл. 1).

В обох групах на стадії компенсації відносні об’єми сполучнотканинного компоненту вірогідно знижувалися   порівняно з такими у стадії декомпенсації, тоді  як відносний об’єм жирової клітковини виявляв в групі АГО лише тенденцію до зменшення. В обох групах виявлено збільшення відносного об’єму кардіоміоцитів, а серед них збільшені, порівняно з некомпенсованими спостереженнями, відносні об’єми С-кардіоміоцитів, і як результат, ІМСМ в обох підгрупах перевищував 1,0. У підгрупах із декомпенсацією серцевої діяльності збільшено відносні об’єми строми, жирової тканини та НС-кардіоміоцитів, і в результаті таких змін ІМСМ в обох підгрупах нижче 1,0. Порівнюючи морфо-функціональні показники відповідних підгруп між групами АГ та АГО, ми виявили суттєві особливості. У групі АГО, в першу чергу, привертає увагу значно перевищуючий показник відносного об’єму жирової тканини вже на стадії компенсації, тоді як сполучнотканинний компонент виражений менше як на стадії компенсації, так і на стадії декомпенсації. При цьому між відносними об’ємами жирової клітковини як в підгрупі АГО (компенсація), так і в підгрупі АГО (декомпенсація) знайдено сильний негативний взаємозв’язок (r_к= -0,947 і r_дк= -0,748, р<0,05). У групі АГО вже на стадії компенсації  відносний об’єм кардіоміоцитів, а серед них – С-кардіоміоцитів зменшений,  а   об’єм НС-кардіоміоцитів збільшений, як наслідок, ІМСМ достовірно знижений при АГО вже на стадії компенсації, хоча він і перевищує 1,0. Це свідчить про менші порівняно з АГ (компенсація), адаптаційно-компенсаторні властивості міокарда при АГО та призводить до зриву цих механізмів на стадії декомпенсації, що документується дуже низьким показником ІМСМ.

          В останні роки показано зростання плазматичного рівня прозапальних цитокінів при ожирінні, а особливо при абдомінальному типі розподілу жирової тканини. За нашими даними, у загальній виборці пацієнтів із АГ виявлено наявність кореляційного прямого зв’язку між ФНП-б та масою тіла (r=0,234; р=0,027), ІМТ (r=0,262; р=0,012). Рівень ІЛ-6  також  прямо корелював із масою тіла (r=0,382; р=0,0001), ІМТ (r=0,335; р=0,001). Нами встановлено зростання активності ФНП-б та ІЛ-6 у пацієнтів із підвищеною масою тіла. Так, рівень ФНП-б (7,11±1,38 пкг/мл) і рівень ІЛ-6 (11,93±0,21 пкг/мл) пацієнтів із ІМТ > 25 кг/м² вірогідно перевищували значення у пацієнтів із нормальною масою тіла (3,09±0,18 пкг/мл; р=0,005 та 10,27±0,39 пкг/мл; р=0,001, відповідно). При цьому вірогідна залежність позитивного напрямку мала місце між САТ та ФНП-б (r=0,453; р=0,045), між ДАТ та ІЛ-6 (r=0,460; р=0,041) у пацієнтів із підвищеною масою тіла.

Встановлено, що підвищення ММЛШ у пацієнтів із ІМТ>25 кг/м² асоціювалося з гіперпродукцією прозапальних цитокінів (Рис. 2). Кореляційний аналіз підтвердив вплив ФНП-б на розвиток ГМЛШ, про що свідчили взаємозв’язки між рівнем ФНП-б і ТМЗС (r=0,444; р=0,001), ТМШП (r=0,437; р=0,0001), ВТСЛЖ (r=0,346; р=0,003), ММЛШ (r=0,387; р=0,0001), а також ІММЛШ (г/ППТ м²) (r=0,429; р=0,0001), ІММЛШ (г/зріст м^2,7) (r=0,391; р=0,001) в групі пацієнтів із АГ із підвищеною масою тіла. Отримано дані про те, що підвищення рівня ІЛ-6 може сприяти формуванню дисфункції міокарда ЛШ, що підтверджено вірогідним кореляційним зв’язком між ІЛ-6 та ФВ (r=-0,268; р=0,025), який мав негативний напрямок.

            Порівняння рівня цитокінів залежно від наявності абдомінального ожиріння в пацієнтів показало, що при використанні критерію АО (ВОЗ, 1998) середні значення ФНП-б та ІЛ-6 достовірно не відрізнялися в пацієнтів без та з АО (5,98±1,32 пкг/мл vs 6,54±1,85 пкг/мл, р=0,804; 11,58±0,27 пкг/мл vs 11,55±0,31 пкг/мл, р=0,934; відповідно). Однак, незважаючи на це, при проведенні кореляційного аналізу в пацієнтів із АО рівень ІЛ-6 позитивно корелював із масою тіла (r=0,456; р=0,004), ІМТ (r=0384; р=0,017), ОТ (r=0,479; р=0,002), ОС (r=0,452; р=0,004), ЧСС (r=0,475; р=0,003). Визначено   пряму залежність між рівнем ФНП-б і ММЛШ (г=0,346; р=0,034), ІММЛШ (г/зріст м^2,7) (г=0,356; р=0,028) та негативну – між рівнем ІЛ-6 і ФВ (г=-0,356; р=0,028). При використанні критерію АО (ATP III) середнє значення ФНП-б в пацієнтів із АГ із АО (9,18±2,21 пкг/мл) перевищувало значення у пацієнтів без АО (3,62±0,37 пкг/мл; р=0,017). При цьому  рівень ІЛ-6 практично не відрізнявся в групах порівняння та становив в пацієнтів без АО (ATP III, 2001) – 11,27±0,28 пкг/мл, у пацієнтів із АО (ATP III, 2001) – 11,90±0,28 пкг/мл (р=0,116). Встановлено пряму залежність між ІЛ-6 та масою тіла пацієнтів із АО (ATP III, 2001) (r=0,416; р=0,038) та зворотну – з тривалістю захворювання (r=-0,321; р=0,038). Рівень ФНП-б у пацієнтів із АО був пов’язаний з показниками товщини стінок ЛШ та ММЛШ. При використанні критерію АО (IDF, 2005) середні значення як ФНП-б (7,78±1,69 пкг/мл), так і ІЛ-6 (11,96±0,24 пкг/мл) пацієнтів із АО вірогідно перевищували відповідні показники пацієнтів без АО (3,63±0,52 пкг/мл; р=0,021 та 10,91±0,33 пкг/мл; р=0,012). За результатами кореляційного аналізу встановлено пряму залежність між ФНП-б та ТМЗС (r=0,445; р=0,001), ТМШП (r=0,439; р=0,001) при наявності АО (IDF, 2005). Крім того, у даних пацієнтів спостерігався позитивний  зв’язок між ФНП-б та ММЛШ (r=0,370; р=0,005), ІММЛШ (г/зріст м^2,7) (r=0,394; р=0,003).

Таким чином, наші дані узгоджуються з існуючими щодо можливості продукції цитокінів не тільки активованими моноцитами та макрофагами, але й адипоцитами. Підтвердженням цьому слугують результати нашого дослідження, що свідчать на користь гіперактивації прозапальних цитокінів у пацієнтів із АО, особливо при використанні критерію IDF, 2005.

            Ми проаналізували активність цитокінів залежно від ГМЛШ та типу геометрії ЛШ. При цьому з’ясовано, що пацієнти з ГМЛШ характеризувалися вірогідно вищим рівнем ФНП-б (6,92±1,36 пкг/мл; р=0,016) проти пацієнтів із нормальною ММЛШ (3,56±0,16 пкг/мл) при практично однаковому рівні ІЛ-6 у групах порівняння (11,75±,38 пкг/мл vs 11,52±0,23 пкг/мл; р=0,602). Зіставлення рівня цитокінів залежно від типу геометрії ЛШ показало максимальне середнє значення ФНП-б у пацієнтів із КГ (7,69±1,62 пкг/мл), а ІЛ-6 – у пацієнтів із КР (12,05±0,44 пкг/мл). У хворих із ЕГ, які  мали максимальне зниження скоротливої функції ЛШ, встановлено наявність вірогідного кореляційного зв’язку негативного напрямку між ФНП-б і ФВ (r=-0,519; р=0,050) та між ІЛ-6 і ФВ (r =-0,448; р=0,024).

          При морфологічному дослідженні нами отримані дані щодо більш вираженого ліпофусцинозу, що характеризувався накопиченням як незрілого (в перинуклеарних зонах), так і зрілого (в периферичних відділах клітини) ліпофусцину при АГО незалежно від компенсації чи декомпенсації серцевої діяльності. За нашими даними, активність накопичення ліпофусцину, зокрема зрілого, опосередкована ФНП-б та ІЛ-6, що свідчить про зниження адаптаційних властивостей клітин. Так, між відносним об’ємом клітин-продуценів ІЛ-6 та оптичною густиною периферичного ліпофусцину в підгрупі АГО (декомпенсація) існував взаємозв’язок (r_дк= -0,570; р<0,05).   Подібний взаємозв’язок виявлено між відносним об’ємом клітин-продуцентів ФНП-б та оптичною густиною периферичного ліпофусцину (r_дк= -0,220; р<0,05). Надмірне накопичення ліпофусцину свідчить про ушкодження мітохондрій і лізосом, що в подальшому призводить до апоптозу кардіоміоцитів. Проведене нами імуногістохімічне дослідження виявило збільшення кількості клітин, що експресують рецептори до CD95 в міокарді ЛШ у групі АГО порівняно з групою АГ як в підгрупах з компенсацією серцевої діяльності, так і в підгрупах із декомпенсацією. Так, апоптозний індекс в групі АГО (компенсація) становив 0,643±0,013% проти 0,550±0,088% (p>0,05), а в групі АГО (декомпенсація) цей показник становив 1,141±0,012% проти 0,786±0,039% в групі АГ (декомпенсація) (p<0,05). Умови, що провокують апоптоз у «перевантаженому» міокарді включають надмірну механічну напругу кардіоміоцитів, гіпоксію та оксидативний стрес, активацію нейрогуморальних факторів та цитокінів. Як показали наші дослідження, в тому числі й кореляційно-регресійний аналіз, у принаймні, частина цих факторів при сполученні АГ та ожиріння виражена сильніше, у зв’язку з чим активізовано й апоптотичні зміни. Ми визначили характер взаємозв’язку між оптичною густиною периферичного ліпофусцину та апоптозним індексом клітинних елементів міокарду ЛШ в обох підгрупах групи АГО та з’ясували позитивний прямолінійний зв’язок між вказаними показниками як в підгрупі АГО (компенсація), так і підгрупі АГО (декомпенсація). Цікаво, що в спостереженнях із компенсованою серцевою функцією цей взаємозв’язок виявився сильним (r_к=0,939; р<0,05), а  у випадках із декомпенсацією він був помірним – r_дк=0,364 (р<0,05). Як виявилося, ступінь вираженості апоптозу кардіоміоцитів залежить і від ступеня вираженості ліпоматозу:  між відносним об’ємом жиру та апоптозним індексом клітинних елементів міокарда ЛШ в обох підгрупах групи АГО мав місце позитивний взаємозв’язок (r_к=0,438; r_дк=0,532, р<0,05).

          Загибель кардіоміоцитів у міокарді вивчених нами спостережень наступала не лише внаслідок апоптозу, а й в результаті альтерації, що проявляється як   жирова дистрофія. Між кардіоміоцитами в інтерстиції міокарда, а також у периваскулярних зонах виявлялося вірогідне збільшення відносного об’єму ліпоцитів у групі АГО (p<0,05).

          Суттєві морфологічні особливості в міокарді вивчених нами спостережень знайдено у паренхіматозному компоненті, а й  у стромально-судинному компоненті міокарда.   

          При цьому, у групі АГ виявлено переважання більш зрілого колагену I типу над колагеном III типу, що свідчить про наявність склеротичних процесів, тоді  як у групі АГО виявлено суттєві особливості залежні від стадії компенсації серцевої діяльності. У стадії компенсації відзначено тенденцію переважання колагену III типу над колагеном I типу. У стадії декомпенсації вірогідно посилилась імунофлюоресценція  колагену I типу (р<0,05), а інтенсивність імунофлюоресценції колагену III типу мала тенденцію до зниження. Можливо, жирова клітковина, роль якої не виключена, виконує певну регулюючу функцію при формуванні стромального компоненту міокарда, що і знаходить відображення в особливостях колагеноутворення в групі АГО   порівняно із групою АГ. Не виключається роль цитокінів, зокрема ФНП-б і ІЛ-6 в колагеноутворенні. Кореляційно-регресійний аналіз між відносним об’ємом клітин-продуцентів ІЛ-6 та інтенсивністю імунофлюоресценції колагену I та III типу не виявив взаємозв’язку в підгрупі АГО (компенсація), тоді  як в групі АГО (декомпенсація) між вищезгаданими показниками виявлено сильний позитивний взаємозв’язок (r_дк=0,807; р<0,05). Така ж закономірність відзначена відносно ФНП-б: прямий зв’язок між відносним об’ємом клітин-продуцентів ФНП-б та інтенсивністю імунофлюоресценції колагену III типу в інтерстиції міокарда ЛШ (r_дк=0,545; р<0,05).

           У наших спостереженнях при гістологічному дослідженні виявлено ознаки потовщення судинних стінок артерій та артеріол МЛШ. У групі АГО порівняно з відповідними підгрупами АГ визначено тенденцію до зниження імунофлюоресценції колагену IV типу. Ймовірно, потовщення базальних мембран у цих судинах міокарда при АГО пов’язано не тільки з посиленням синтезу колагену IV типу, а й зумовлено іншими патологічними, у тому числі й імунопатологічними, процесами. Нами  виявлено позитивний взаємозв’язок між відносним об’ємом ІЛ-6 продуцентів та інтенсивністю світіння колагену IV типу в складі базальних мембран судин МЛШ як в підгрупі АГО (компенсація) (r_к=0,546; р<0,05), так і в підгрупі АГО (декомпенсація) (r_дк=0,456; р<0,05), тоді як вплив ФНП-б проявлявся тільки на стадії декомпенсації як помірний позитивний взаємозв’язок (r_дк=0,354; р<0,05). Нами показано, що і при АГ, і при АГО здійснюється грубе порушення з боку колагену IV типу в базальних мембранах артерій, на котрих власне й розташовані ендотеліоцити. Порівняно з групою АГ в групі АГО ступінь экспресії ендотеліоцитами артеріальних судин виявлявся підвищеним. Водночас, при порівнянні величини інтенсивності імунофлюоресценції ендотеліоцитів в артеріях МЛШ в обох групах залежно від стадії компенсації і декомпенсації серцевої діяльності ми не виявили суттєвих розбіжностей. Можливо, виснаження адаптаційно-компенсаторних можливостей кардіоміоцитів, що характерне для декомпенсації серцевої діяльності, не є складовим фактором регуляції ендотелін-продукції, тоді як розвиток гіпертензії, тим паче на фоні гіперхолестеринемії, характерної для ожиріння, посилює експресію ендотелину-1 в судинах міокарда.

Нами показано, що при АГ і АГО змінюються місцеві імунні реакції в міокарді, підвищується продукція ІЛ-6 та ФНП-б. Ми знайшли клітини, що експресують рецептори до ІЛ-6 та ФНП-б як у судинах міокарда, так і в периваскулярних зонах міокарда. Кореляційно-регресійний аналіз виявив багатогранний вплив ІЛ-6 та ФНП-б на стан різних структурних компонентів МЛШ померлих із АГ із ожирінням. Виявилося, що ступінь вираженості ліпоматозу знаходився в прямій залежності від активності ІЛ-6 і ФНП-б. Між відносним об’ємом жирової клітковини та відносним об’ємом ІЛ-6 продуцентів мав місце позитивний зв’язок як в підгрупі АГО (компенсація), так і в підгрупі АГО (декомпенсація), r_к=0,331, r_дк=0,520 (р<0,05). Більш сильний взаємозв’язок подібного характеру виявлено між відносним об’ємом клітин-продуцентів ФНП-б і відносним об’ємом жирової клітковини r_к=0,681 и r_дк=0,762 (р<0,05). Позитивний взаємозв’язок спостерігався між активністю цитокінів та ступенем експресії рецепторів до ендотеліну-1 ендотеліоцитами судин ЛШ. Так, між відносним об’ємом ІЛ-6 продуцентів та інтенсивністю імунофлюоресценції ендотеліну-1 в підгрупі АГО (компенсація) виявлено слабкий позитивний взаємозв’язок (r_к=0,152; р<0,05), що посилювався в підгрупі АГО (декомпенсація) (r_дк=0,832; р<0,05). Між відносним об’ємом ФНП-б продуцентів та інтенсивністю імунофлюоресценції ендотеліну-1 взаємозв’язок був помірний позитивний як в підгрупі АГО (компенсація) (r_к=0,312; р<0,05), так і в підгрупі АГО (декомпенсація) (r_дк=0,465; р<0,05).

           Існують дані, що практично в половини пацієнтів із АГ спостерігається порушення ліпідного обміну. У нашому клінічному дослідженні отримано подібні дані щодо наявності дисліпідемії у гіпертензивних хворих. Так, гіперхолестеринемію встановлено у 84±4% пацієнтів. Більшість пацієнтів із АГ (90±3%) мали підвищений рівень ХС ЛПНЩ. У половини (50±5%) пацієнтів присутня гіперхолестеринемія, і тільки у 2±2% – гіпоальфахолестеринемія. Ожиріння, особливо абдомінальної локалізації, асоціюється з підвищенням рівня ТГ, низькою концентрацією ХС ЛПВЩ та зростанням концентрації ХС ЛПНЩ. За нашими даними, порівняння ліпідного спектру в пацієнтів із АГ показало вірогідне підвищення вмісту ЗХС (р=0,005), ХС ЛПНЩ (р=0,002) і КА (р=0,001) в крові пацієнтів з підвищеною масою тіла (ІМТ > 25 кг/м²), в інших випадках розбіжності були невірогідними, з тенденцією до незначного підвищення рівня ХС ЛПОНЩ (р=0,108), ТГ (р=0,869) і зменшення ХС ЛПВЩ   порівняно із пацієнтами, маса тіла яких була нормальною (ІМТ < 25 кг/м²). Оскільки існують думки про те, що АО є найбільш важливою маніфестацією метаболічного синдрому та вважається маркером «дисфункції адипозної тканини», ми вивчили ліпідний спектр крові в пацієнтів із АГ залежно від типу ожиріння. При використанні критерію АО (ВОЗ, 1998) показники ліпідного профілю вірогідно не відрізнялися. При аналізі даних показників із використанням критеріїв АО (ATP III, 2001) встановлено вірогідні розбіжності лише показника КА (р=0,042), величина котрого була вище у хворих з АО. Наявність АО (IDF, 2005) у пацієнтів з АГ асоціювалося з вірогідно більш високими середніми значеннями КА (р=0,017) та зниженням рівня ХС ЛПВЩ (р=0,040).

Результати вже проведених досліджень показали, що підвищення рівня цитокінів при ожирінні може ініціювати каскад подій, що в решті решт  можуть призводити до розвитку таких метаболічних порушень, як інсулінорезистентність та дисліпідемія. Подібні дані отримано у нашому дослідженні, яке показало що ІЛ-6 корелював із ЗХС (r=0,485; р=0,041), а ФНП-б – із ХС ЛПВЩ (r=-0,501; р=0,034) у пацієнтів із 1-м ступенем ожиріння. Пряма вірогідна залежність виявлена між ФНП-б та ЗХС (r=0,535; р=0,022), КА (r=0,741; р=0,0001), між ІЛ-6 та ХС ЛПОНЩ (r=0,488; р=0,040) при 2-у ступені ожиріння. Вірогідний кореляційний зв’язок виявлено між плазматичним рівнем ФНП-б і КА (r=0,2829; р=0,044) у пацієнтів без АО (ВОЗ, 1998), а також між ФНП-б і ТГ (r=0,3314; р=0,042), ХС ЛПОНЩ (r=0,3680; р=0,023) у пацієнтів з наявністю АО (ВОЗ, 1998).

Цікаві дані отримано нами щодо наявності вірогідних кореляційних взаємозв’язків між структурно-функціональними показниками ЛШ та вмістом ліпідів у пацієнтів із АГ. В групі пацієнтів із підвищеною масою тіла відзначено пряму залежність між рівнем ТГ та ІММЛШ (г/ППТ м²) (r=0,236; р=0,049), ІММЛШ (г/зріст м^2,7) (r=0,292; р=0,014). Вірогідні кореляційні взаємозв’язки мали місце між рівнем ТГ і такими ехокардіографічними показниками центральної гемодинаміки як КДР (r=0,270; р=0,024), КДО (r=0,271; р=0,023), КСР (r=0,236; р=0,049), КСО (r=0,241; р=0,044). Найбільш суттєві взаємозв’язки з’ясовано в пацієнтів з 3-м ступенем ожиріння між рівнем ТГ та іКДО (r=0,511; р=0,036), КСР (r=0,526;р=0,030), КСО (r=0,529; р=0,029), іКСО (r=0,633; р=0,006).

Існування негативного зв’язку між ММЛШ та ХС ЛПВЩ, що було знайдено в окремих роботах, у нашому дослідженні не вдалося простежити. Водночас, рівень ЗХС корелював із ТМЗС (r=0,392; р=0,015), ТМШП (r=0,338; р=0,038), а КА – з ВТСЛШ (r=0,462; р=0,003), ТМЗС (r=0,496; р=0,002), ТМШП (r=0,381; р=0,018) у гіпертензивних пацієнтів з АО (ВОЗ, 1998). У групі пацієнтів із АО (ATP III, 2001) встановлено прямий взаємозв’язок між рівнем ТГ і КСР (r=0,307; р=0,048), КСО (r=0,309; р=0,047), іКСО (r=0,305; р=0,049). У групі пацієнтів із АО (IDF, 2005) мав місце позитивний кореляційний зв’язок між ТГ і КДР (r=0,266; р=0,047), КДО (r=0,268; р=0,046). У групі пацієнтів із  АГ із ГМЛШ знайдено вірогідні кореляційні взаємозв’язки позитивного напрямку між ХС ЛПНЩ і КДР (r=0,243; р=0,041);  між ТГ і ІММЛШ (г/зріст м^2,7) (r=0,251; р=0,034); між ХС ЛПОНЩ та ІММЛШ (г/зріст м^2,7) (r=0,261; р=0,028). Отримані нами дані щодо існування вірогідних кореляційних взаємозв’язків між низкою параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки та вмістом ліпідів у плазмі крові хворих на АГ дають підставу вважати, що даний зв’язок може бути опосередковано наявністю надмірної маси тіла та ожиріння.

ВИСНОВКИ

1. На підставі комплексного вивчення клінічних, антропометричних, ехокардіографічних, морфологічних даних, показників цитокінового й ліпідного спектра крові встановлено взаємозв’язок між формуванням ремоделювання міокарда лівого шлуночка, гіперактивацією ФНП-б і ІЛ-6, дисліпідемією залежно від наявності, ступеня та типу ожиріння при артеріальній гіпертензії.

2. У пацієнтів із артеріальною гіпертезією, що сполучена з ожирінням, з’ясовано особливості структурно-функціональної перебудови міокарда лівого шлуночка, які зумовлені комплексним впливом хронічного гемодинамічного перевантаження й наявністю підвищеної маси тіла та  проявлялися значною частотою гіпертрофії міокарда лівого шлуночка (79±4%) та концентричною гіпертрофією (65±5%), при цьому частота ексцентричної гіпертрофії становила (13±4%), концентричного ремоделювання – (16±4%), нормальної геометрії – (6±2%). Показано, що показник індексу маси міокарда лівого шлуночка (г/зріст м^2,7) більш щільно корелював із антропометричними параметрами порівняно із індексацією маси міокарда лівого шлуночка до площі поверхні тіла (м²).

3. Продемонстровано взаємозв’язок між гіперактивацією прозапальних цитокінів, ожирінням і ремоделюванням міокарда лівого шлуночка. Зростання рівня ФНП-б більш щільно пов’язано з формуванням гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, ІЛ-6 – з розвитком дисфункції міокарда лівого шлуночка.

4. Виявлено пряму залежність між абдомінальним ожирінням (при використанні всіх критеріїв його визначення), гіперпродукцією цитокінів та розвитком гіпертрофії міокарда лівого шлуночка у пацієнтів із артеріальною гіпертензією. При цьому, абдомінальне ожиріння (ВОЗ, 1998) встановлено у 42±5% пацієнтів, які характеризувалися відсутністю вірогідної різниці рівня цитокінів. Абдомінальне ожиріння (ATP III, 2001) відзначено в 47±5% пацієнтів та асоціювалося з вірогідним зростанням лише ФНП-б. Абдомінальне ожиріння (IDF, 2005) супроводжувалося гіперпродукцією і ФНП-б і ІЛ-6 та було присутнє у 62±5% пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

5. У пацієнтів із артеріальною гіпертензією виявлено ознаки дисліпідемії: гіперхолестеринемію – у 84±4%, гіпертригліцеридемію – у 50±5%, гіпоальфахолестеринемію – 2±2%, підвищений рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності – у 90±3% пацієнтів, які були найбільш виражені у пацієнтів із   надмірною масою тіла та ожирінням. Вірогідне зниження холестерину ліпопротеїдів високої щільності встановлено лише в пацієнтів із абдомінальним ожирінням (IDF, 2005). Встановлено кореляційні взаємозв’язки між рівнем ліпідів та параметрами внутрішньосерцевої гемодинаміки, які, ймовірно опосередковані наявністю ожиріння.

6. При ремоделюванні міокарда в хворих на артеріальну гіпертензію сполучену із ожирінням розвивається гіпертрофія міокарда лівого шлуночка з ліпоматозом, гіпертрофією кардіоміоцитів в сполученні з їх атрофією, зменшенням кількості С-кардіоміоцитів, наростанням інтенсивності апоптозу. Надмірне накопичення зрілого ліпофусцину в цитоплазмі кардіоміоцитів в сполученні з альтеративними змінами у формі паренхіматозної та стромально-судинної жирової дистрофії свідчать про виснаження компенсаторно-адаптаційних механізмів міокарда лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії з ожирінням.

7. Особливістю інтерстиційного колагеноутворення у гіпертрофованому міокарді лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії та ожирінні є переважання молодого інтерстиціонального колагену III типу, що, можливо, пов’язано, як із загальною гіперліпідемією, так і з місцевим розростанням жирової клітковини.

8. Структурні зміни паренхіматозного і стромального компонентів міокарда лівого шлуночка серця хворих на артеріальну гіпертензію сполучену з ожирінням, щільно зв’язані з макро- і мікроангіопатією. При цьому, окрім загальновідомих морфологічних змін у формі атеросклерозу, еластофіброзу, плазматичного просочування та гіалінозу, відзначається дефіцит колагену IV типу в базальних мембранах судин  із одночасним посиленням ендотелін-1 – продукуючої функції ендотелію судин. За даними кореляційного аналізу, в регуляції процесів альтерації, апоптозу, ліпоматозу, ліпофусцинозу, порушення колагеноутворення значна роль належить ІЛ-6 та ФНП-б цитокінової, а також ендотелінової активності.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою підвищення точності діагностики структурно-функціональних порушень МЛШ у пацієнтів із АГ, що асоційована з надмірною масою тіла та ожирінням, рекомендовано проведення комплексного обстеження, що включає антропометричні вимірювання, оцінку ліпідного та цитокінового спектру крові, ехокардіографію. Для адекватної оцінки ГМЛШ рекомендовано використання індексації ММЛШ до зросту в м^2,7 у пацієнтів із АГ із супутнім ожирінням.

2. При обстеженні пацієнтів із АГ рекомендовано проводити розрахунок індексу маси тіла з метою діагностики наявності та ступеня ожиріння й вимірювання окружності талії для визначення наявності абдомінального ожиріння з використанням критеріїв IDF, 2005, що дозволяє враховувати додаткові фактори ризику, пов’язані з ожирінням та абдомінальним типом розподілу жирової тканини і обрати ефективну стратегію немедикаментозної та медикаментозної терапії.

3. Враховуючи несприятливий вплив надмірної маси тіла та ожиріння, гіперактивації прозапальних цитокінів, дисліпідемії на формування гіпертрофії та дисфункції МЛШ, при веденні даної категорії пацієнтів з АГ доцільно надавати рекомендації щодо модифікації стиля життя, а при обранні тактики лікування перевагу надавати метаболічно нейтральним антигіпертензивним препаратам із призначенням ліпідознижувальної  терапії.