ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ РЕЦИДИВУЮЧОГО ГЕНІТАЛЬНОГО ГЕРПЕСУ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети та вирішення поставлених задач була розроблена програма дослідження, яка складалась з ретроспективної та проспективної частин. Проведений доскональний ретроспективний клініко-статистичний аналіз 669 контрольних карт диспансерного нагляду пацієнток із запальними захворюваннями урогенітального тракту  дозволив встановити  відсоток інфікування ВПГ серед даного контингенту хворих, а  аналіз 357 амбулаторних медичних карт інфікованих жінок уточнив структуру акушерсько-гінекологічних ускладнень серед них.

Проспективна частина дослідження складалась з наступних етапів:

І етап - клінічна діагностика при зверненнях жінок репродуктивного віку на огляд до гінеколога; критерії включення до основної клінічної групи на цьому етапі роботи - вік пацієнток від 15 до 49 років та характер виявлених запальних захворювань урогенітального тракту.

ІІ етап - обстеження методами імуноферментного аналізу (ІФА) та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на захворювання, що передаються статевим шляхом (ЗПСШ), бактеріологічне обстеження та комплексне лабораторне обстеження; встановлення заключного діагнозу. Критерії виключення з дослідження на цьому етапі: поєднання РГГ із тяжкою соматичною патологією та іншими інфекційними захворюваннями, включаю­чи TORCH-інфекції; наявність супутніх захворювань, що впливають на достовірну оцінку імунного статусу, та застосування пацієнтками перед зверненням до лікаря імунотерапії.

ІІІ етап - розробка та реалізація тактики лікування та ведення хворих з відповідним поділом на групи. Пацієнтки із РГГ були розподілені на дві групи – основну (58 осіб) та групу порівняння (57 пацієнток), які були рандомізовані за віком жінок, ступенем тяжкості перебігу РГГ та клінічною формою захворювання. Пацієнтки основної групи додатково до загальноприйнятого лікування, затвердженого відповідним наказом МОЗ України, отримували імуноактивний препарат поліоксидоній внутрішньом’язово по 6 мг через день, курс лікування – 10 ін’єкцій, а жінки з герпетичним ураженням шийки матки, поряд із внутрішньом’язовим  введенням, додатково отримували препарат інтравагінально у вигляді супозиторієв, по 6 мг активної речовини в кожному, 1 раз на добу на ніч, протягом 5 діб поспіль. Хворі групи порівняння отримували лікування згідно клінічного протоколу «Інфекції, що передаються статевим шляхом», який затверджений наказом МОЗ України № 582 від 15.12.2003  «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги».

ІV етап – клініко-лабораторна оцінка ефективності проведеного лікування в обох групах.

Обстеження всіх жінок проводилося згідно рекомендаціям щодо стандартного обстеження хворих із гінекологічною патологією (наказ № 503 МОЗ України від 28.12.2005 р. «Про удосконалення амбулаторної акушерсько-гіне­ко­логічної допомоги в Україні». Об’єктивне загальносоматичне та гінекологічне обстеження проводили рутинними методами. Мікробіоценоз генітального тракту визначали дослідженням зішкрябів із цервікального каналу, піхви та уретри за допомогою  бактеріоскопічних, бактеріологічних та цитологічних методів дослідження згідно відповідних наказів МОЗ України. Кольпоскопічне дослідження проводили за допомогою кольпоскопа з діоптрийною наводкою для огляду неконтактним методом піхви, шийки матки та нижньої третини цервікального каналу «Здоровий мир» (виробництво Санкт-Петербург) з 30-кратним збільшенням.

Для діагностики ВПГ-інфекції використовували ІФА сироватки крові та якісну ПЛР матеріалу з уражених ділянок (цервікальний слиз, везикулярна рідина, тощо). Для проведення ІФА використовували тест-системи  імуноферментної діагностики DIA^®-HSV 1/2-IgG  та DIA^®-HSV 1/2-IgМ фірми «Діапроф-Мед» (Україна - Київ) та  лабораторне обладнання фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція). ПЛР здійснювали з використанням видоспецифічних праймерів HSV 1/2 (реактиви та обладнання фірми «ДНК-Технология»; РФ - Москва). Диференціальну діагностику щодо хламідіозу, уреаплазмозу, мікоплазмозу та папіломовірусної інфекції проводили з використанням відповідних тест-систем імуноферментної діагностики (DIA^®-Clamydia; DIA^®-Ureaplasma; DIA^®-Mycoplasma) та видоспецифічних праймерів HPV для проведення ПЛР тих же фірм-виробників.

Дослідження загального імунітету включало визначення вмісту Т-лімфоцитів (CD3+), В-лімфоцитів (CD22+), Т-хелперів/індукторів (CD4+), Т-супресо­рів/кі­ле­рів (CD8+) у периферичній крові в цитотоксичному тесті із застосуванням моноклональних антитіл відповідних класів фірми НВЦ «МедБиоСпе-ктр» (РФ – Москва) (В.М. Фролов та співавт., 1989).  Дослідження ФАМ здійснювали чашечковим методом (В.М. Фролов та співавт., 1990); в якості тест-об’єкту використо­ву­ва­­ли живу добо­ву культуру Staph. aureus, штам 505, який було отримано з Інституту Пастера (РФ - Санкт-Петербург). При цьому підраховували фагоцитарне число (ФЧ), фаго­ци­тарний індекс (ФІ), індекс атракції (ІА) та ІП. Рівень ЦІК у сироватці крові визначали методом пре­ци­пітації у розчині  поліетиленгліколя  (ПЕГ)  з  молекулярною  ма­сою  6000  даль­­тон (В.М. Фролов та співавт., 1986); молеку­ляр­ний склад ЦІК – шляхом  диференційованої преципітації у 2,0%, 3,5% та 6% розчинах ПЕГ (В.М. Фролов та співавт., 1990). Рівні імуноглобулінів (Ig) основних класів - A, M, G  у сироватці крові визначали способом радіальної імунодифузії в агарі за G. Mancini et al. (1965). Рівні ЦК (ІЛ-1β, ФНПα, ІЛ-4 та ІЛ-10) та α- та γ-ІФН у крові визначали за допомогою сер­тифікованих в Україні реагентів (ProCon IL-1β, ProCon TNFα, ProCon IL-4, ProCon IL-10, ProCon IF2plus та ProCon IF gamma) виробництва ТОВ «Протеиновый контур» (РФ – Санкт-Пе­тер­бург). Дослідження ЦП та ІС здійснювали  мето­дом ІФА на аналізаторі PR 2100 фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція), згідно інструкціям фірми-виробника.

 Стан місцевого імунітету визначали за допомогою вивчення вмісту IgA, IgM, IgG та секреторного IgА (sIgА) в цервікальному та вагінальному вмісті методом радіальної імунодифузії в гелі за G. Mancini et al. (1965) та за рівнем лізоциму, визначеному згідно стандартизованому методу нефелометрії (В.Г. Дорофейчук, 1968).

Спеціальне біохімічне обстеження включало визначення концентрацій кінцевого продукту ПОЛ - МДА (Л.І. Андреєва та співавт., 1988) і проміжних речовин - дієнових кон’югатів (ДК) (В.Б. Гаврилов, М.І. Мішкорудна, 1983) та  визначення активності ферментів системи АОЗ - каталази (КТ) (М.О. Королюк та співавт., 1988) і супероксиддисмутази (СОД) (Н.Б. Поберьозкіна та співавт., 1989), яке проводилося спектрофотометричним методом. Обчислювали інтегральний індекс Ф за формулою Ф=СОД•КТ/МДА (С. Чевари та співавт., 1998). Для оцінки ступеня СМІ визначали рівень СМ за методом В.В. Ні­ко­лай­чика та співавт. (1991). 

Всі дослідження виконували до та наприкінці лікування (на 20 – 21-й  день  лікування), а також в період диспансерного нагляду. Диспансерний нагляд за пацієнтками здійснювали протягом 1 календарного року з обов’язковим визначенням вивчених показників через 6 та 12 місяців після лікування.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили на персональному комп’ютері Intel Core 2 Duo (пакети ліцензійних програм Microsoft Window’s^xp professional,  Microsoft Office2003, з використанням пакету програм Microsoft Excel, Microsoft Excel Stadia 6.1/prof Statistic). При виконанні комп’ютерної обробки враховували основні принципи використання статистичних методів в клінічних дослідженнях (С.М. Лапач, 2002).

Отримані результати та їх обговорення. За даними ретроспективного аналізу встановлено, що інфікованість ВПГ серед жінок із запальними захворюваннями урогенітального тракту становить 71,4%. В 100% випадків жінки, інфіковані ВПГ, мають обтяжений гінекологічний анамнез із переважанням саме запальних захворювань урогенітального тракту та в 55,5% випадків - перинатальні втрати.

При проспективному дослідженні встановлено, що вік обстежених пацієнток в середньому склав 26,2±5,1 років; випад­ків тяжкої соматичної патології серед обстежених жінок не за­реєстровано, рівень захворюваності не перевищував такий у загальній популяції; загальноклінічні обстеження не виявили помітних відхилень від показників вікової норми. Аналіз сексуальної функції показав, що більшість обстежених жінок (68,7%) у офіційному шлюбі не перебували, при цьому 65,2% - мали двох та більше статевих партнерів; ранній початок статевих стосунків відмічений в 42,6% випадках.

Спектр гінекологічної захворюваності обстежених жінок (за даними анамнезу) розподілився таким чином: патологія шийки матки  запального ґенезу мала місце у 76 (66,1%) жінок, причому повторне виникнення цервіцитів після лікування відмітили 37 (32,2%) пацієнток, на вульвовагініти страждало 59 (51,3%) жінок, хронічні сальпінгоофорити мали 43 (37,4%) пацієнтки, рецидивуючі кольпіти та бактеріальні вагінози зустрічалися в 16 (13,9%) випадках, ЗПСШ – також в 16 (13,9%), кісти яєчників в анамнезі мали 11 (9,6%) жінок, післяпологові чи післяабортні ендометрити – 9 (7,8%), на непліддя страждало 4 пацієнтки (6,9%). Основним варіантом порушення менструальної функції була альгодисменорея – 59 (51,3%) випадків.

При вивченні репродуктивної функції обстежених жінок звертала на себе увагу значна кількість самовільних викиднів в різні терміни гестації – 31 випадок (27,0%); вагітності, що не розвивалася, та анембріонії – 13 (11,3%).  Відсоток передчасних пологів у жінок, хворих на РГГ, склав 17,4% (20 осіб), причому перинатальні втрати при них були в 14 (70%) випадках, більшість з яких була обумовлена пологами до 33 тижнів гестації. Звертає на себе увагу те, що  5 жінкам (4,3%) попередню вагітність переривали за медичними показаннями через діагностовані вади розвитку плода.

Стандартне бактеріологічне обстеження дало змогу встановити практично у всіх обстежених жінок порушення мікробіоценозу піхви: у 19 (16,5%) жінок виявлені дріжджоподібні грибки, у 21 (18,3%) – гарднерели, у 41 (35,7%) – кокова флора, у 47 (40,9%) пацієнток  – бацилярна флора, у 13 (11,3%) жінок діагностовано змішану флору, проте високе мікробне число (більше ніж 10² КУО/мл) не було виявлено в жодному випадку, що свідчило лише про мікробну забрудненість. На  основі  мікроскопічної  характеристики  біоценозу піхви за класифікацією Є.Ф. Кіра (1999) 62 (53,9%) пацієнткам встановлений дисбіоз піхви у вигляді бактеріального вагінозу.

Середня тривалість захворювання на ГГ у обстежених пацієнток склала 3,7±2,3 роки, основними провокуючими чинниками виникнення рецидивів були перехідні погодні умови в осінньо-весняний період – 56 жінок (48,7%) та стресові ситуації (в т.ч. післяабортні та післяпологові стани) – 32 (27,8%). Характерним було те, що 90 обстежених пацієнток (78,3%) з приводу ГГ  лікувалися спорадично та, як правило, самостійно без застосування етіотропної терапії.

Типова форма РГГ за класифікацією В.В. Чоп’як та співавт. (2006) встановлена 20 (17,4%) обстеженим жінкам, при цьому характерні везикулярні висипання були знайдені лише у 9 (7,8%) випадках, у решти 11 (9,6%) пацієнток клінічною різновидністю типової форми РГГ була її набрякова форма. Серед атипових форм РГГ ми спостерігали: в 32 (27,8%) випадках герпетичне ураження шийки матки, в 21 (18,3%) - сверблячу форму, герпетичні вульвовагініти діагностовано в 17 (14,8%) випадках, в 15 (13,0%) випадках була наявна еритематозна форма захворювання та в 10 (8,7%) -  виразкова форма з дрібними дефектами епітелію. За існуючою класифікацією (В.І. Кулаков, 2001; В.В. Чоп’як та співавт., 2006; В.О. То-встановська, І.В. Ус, 2006) легкий ступінь РГГ (1-3 рецидиви на рік із ремісіями не менше 4‑х місяців) діагностовано у 66 (57,4%) обстежених, у решти 49 (42,6%) жінок був наявним середній ступінь тяжкості перебігу РГГ (4-6 рецидивів на рік, ремісії 2–3 місяці).

У 72 (62,6%) жінок перед рецидивом ГГ мали місце продромальні явища у вигляді болючості, печії, свербіжу, поколювання, парестезій, при чому в 40 (55,6%) випадках спостерігалось поєднання цих симптомів. Загальноінфекційний синдром під час рецидиву захворювання був наявним у 52 (45,2%) обстежених пацієнток. Характерним було те, що 109 (94,8%) обстежених жінок скаржилися на надмірну вагінальну секрецію, при цьому відмічаючи слизові або серозно-слизові рясні виділення з піхви.

Серологічне дослідження крові на наявність титрів антитіл класу IgG  проти ВПГ І і ІІ типів виявило серопозитивність у 100% обстежених хворих. У 62 (53,9%) жінок титри IgG проти ВПГ І-ІІ були в межах 11-35 DU, у 22 (19,1%) - в межах 36-60 DU та у 31 (27,0%) - вище за 60 DU. IgM проти ВПГ І-ІІ типів були наявні в крові лише у 4 (3,5%) жінок. Позитивна ПЛР до антигену ВПГ була позитивною у 48 (41,7%) жінок.