ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 124 хворих на ХОЗЛ ІІ стадії, серед яких було 34 хворих на ХОЗЛ ІІ стадії з ізольованим перебігом (1-ша група), 30 – із супровідною ендоскопічно негативною (ЕН) ГЕРХ (2-га група), 30 – із супровідною ендоскопічно позитивною неерозивною (ЕПН) ГЕРХ (3-тя група), 30 – із супровідною ГЕРХ ендоскопічно позитивною ерозивною (ЕПЕ) (4-та група). Контрольні групи склали 24 ПЗО відповідного віку та статі та 30 хворих з ізольованим перебігом ГЕРХ (5-та група). Тривалість захворювання становила 5,2±3,8 років. Середній вік хворих становив 42±15 роки.

Дослідження ФЗД проводили за допомогою комп’ютерної спірографії на спірографі «Pneumoscope» («Jеger», Німеччина). Для вивчення переважання холінергічної чи адренергічної регуляції та зворотності бронхоспазму використовували інгаляційні проби з β-адреноміметиком (сальбутамол) та холінолітиком (іпратропіуму бромід). Кисневе забезпечення крові вивчали за показником сатурації кисню (SрO₂) за допомогою пульсоксиметру «Ютасокси-201».

ЕГДФС проводили за допомогою ендоскопа Pentax FG-29-P для діагностики форми ГЕРХ та її ступеня. Усім хворим проводилась діагностика інфікованості Н.pylori за допомогою уреазного тесту.

Дослідження внутрішньостравохідного добового моніторування рН (ВДМ-рН) проводили за допомогою комп’ютерної системи аналізу рН стравоходу, шлунка та ДПК «АГ-1рН-М» («Старт», Вінниця).

Інтенсивність ОМБ за вмістом у крові альдегід- та кетондинітрофенілгідразонів основного (АКДНФГ ОХ) та нейтрального характеру (НХ); вміст у крові молекулярних продуктів ПОЛ (ізольованих подвійних зв’язків (ІПЗ), дієнових кон’югатів (ДК), кетодієнів та спряжених трієнів (КСТ), малонового альдегіду (МА)), глутатіону відновленого (ГВ), активність у крові глутатіонпероксидази (ГП), глутатіон-S-трансферази (ГТ), каталази, загальний коагуляційний потенціал крові, агрегаційну здатність тромбоцитів (Тр), вміст катехоламінів (КА) у Ер вивчали за стандартними методиками.

Функціональний стан ендотелію вивчали за вмістом у крові стабільних метаболітів NO за L.C.Green (1982), активністю іNOS у крові (R&D Systems) методом ІФА. Концентрацію кортизолу в сироватці крові визначали методом ІФА (DRG), активність АХЕ – за допомогою набору реактивів «Даниш Ltd».

Вегетативний тонус оцінювали за вегетативним індексом (ВІ) Кердо; коефіцієнтом Q Хільдебранда. Всім хворим проводилось визначення місцевого дермографізму.

З метою проведення дослідження ефективності та порівняння програм лікування хворі на ХОЗЛ ІІ стадії та ГЕРХ були розподілені на 3 групи. Перша група (1) – 30 осіб (10–з ЕН ГЕРХ та 20–з ЕП ГЕРХ), отримували беродуал (по 1 дозі 1 раз на день), барол по 20мг 2 рази на день упродовж 30 днів. Друга група (2, контрольна) – 30 осіб (10–з ЕН ГЕРХ та 20–з ЕП ГЕРХ), яким проводили базисну терапію ХОЗЛ за допомогою сальбутамолу (по 1 дозі 2 рази на день) та омепразолу (20мг 2 рази в день) упродовж 30 днів. Третя група (3, основна) – 30 осіб (10–з ЕН ГЕРХ та 20–з ЕП ГЕРХ), крім беродуалу (по 1 дозі 1 раз на день) та баролу по 20мг 2 рази на день, отримували гінкго білоба по 40мг 3 рази в день, ереспал по 80мг 3 рази на день упродовж 30 днів. Динаміку клінічних проявів ГЕРХ, ХОЗЛ оцінювали до, після лікування, через 1 та 3 місяці після проведеного лікування.

Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювали із застосуванням параметричних та непараметричних методів варіаційної статистики, а також методами бінарного кореляційного аналізу на AMD РС Athlon 64 за допомогою програми Primer of Biostatistics. Version 4.03 (США).

Результати дослідження та їх обговорення. У всіх обстежених пацієнтів було зареєстровано ІІ стадію ХОЗЛ у фазі інфекційного (44,4%) або неінфекційного (55,6%) загострення. Результати дослідження ФЗД відповідали ІІ стадії ХОЗЛ: зниження ОФВ₁ у межах 50-80% від належних, причому ступінь тяжкості уражень СОС у пацієнтів із поєднаним перебігом ХОЗЛ та ГЕРХ вірогідно зростав залежно від ступеня БОС (r=-0,723, р<0,05). У хворих на ХОЗЛ із ЕП ГЕРХ встановлено зниження ЖЄЛ (на 6,8-9,4%, р>0,05). У пацієнтів усіх груп при проведенні проби з β-агоністом встановлено стійкий генералізований БОС, що відповідав ІІ стадії ХОЗЛ, слабко зворотний або незворотний: приріст ОФВ₁ після інгаляції склав 5-8% (р>0,05). При інгаляційній пробі з холінолітиком приріст ОФВ₁ у хворих на ЕН ГЕРХ був у межах 10-12,4% (р<0,05), ЕП ГЕРХ–9-11,2% (р<0,05), тобто реакція на холінолітик була вірогідно вищою, ніж на β-агоніст.

Клініка ГЕРХ у обстежених пацієнтів передбачала стравохідні та позастравохідні симптоми. Печія спостерігалася у пацієнтів з ЕН ГЕРХ у 67,7% випадків, при ЕП ГЕРХ–у 100% випадків. На відрижку після вживання їжі скаржились 83,3% пацієнтів 2-ї групи, 93,3% пацієнтів 3-ї групи і 100% пацієнтів 4-ї групи, зригування спостерігалось відповідно у 26,7%, 40,0%, 50% хворих. 6,7% пацієнтів 4-ї групи епізодично відмічали нудоту та блювання після вживання великої кількості їжі. Значно рідше пацієнти відмічали дисфагію та одинофагію (10,0-26,7%), біль у грудній клітці та гикавку (10,0-56,7%), відчуття стороннього тіла в стравоході (10,0-30,0%). Біль під мечоподібним відростком турбував 73,3% хворих 2-ї групи, 80,0% хворих 3-ї групи та 86,7% пацієнтів 4-ї групи, який виникав під час посилення експіраторної задишки. Відчуття кислоти в роті спостерігали 46,7% хворих 2-ї групи, 50,0% хворих 3-ї групи, 60,0% хворих 4-ї групи.

У пацієнтів з поєднаним перебігом ХОЗЛ та ЕН ГЕРХ загальна кількість ГЕР за добу перевищила показник у ПЗО у 7,7 раза (р<0,05) і була вірогідно вищою в 1,5 раза від показника у хворих з ізольованою ГЕРХ (р<0,05); у хворих на ЕП ГЕРХ кількість ГЕР за добу перевищила показник у ПЗО в 16,1-32,9 раза (р<0,05). Отже, ХОЗЛ сприяє розвитку ЕП ГЕРХ за рахунок збільшення кількості ГЕР за добу. Кількість епізодів ГЕР, тривалістю>5хв, зростала із збільшенням тяжкості ГЕРХ, однак оскільки у ПЗО такої тривалості епізоди ГЕР були відсутні, то лише їх поява у пацієнтів основної групи свідчить про існування істотного фактора ризику розвитку ЕП ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ. Загальна тривалість експозиції кислоти (ЗТЕК) у стравоході хворих на ЕН ГЕРХ на тлі ХОЗЛ перевищила показник у ПЗО у 4,5 раза (р<0,05), ЕП ГЕРХ – у 5,7-7,3 раза (р<0,05). У пацієнтів з ГЕРХ на тлі ХОЗЛ загальна частка часу рH<4 у вертикальному положенні перевищила показник у ПЗО у межах 10,0-18,9 раза (р<0,05) із одночасним збільшенням тривалості ГЕР у горизонтальному положенні, особливо вночі (у межах 3,3-4,6 раза (р<0,05)). Таким чином, співвідношення тривалості ГЕР у горизонтальному та вертикальному положеннях вірогідно зменшилось: при ЕН – у 3,0 раза (р<0,05), ЕП – у 4,1 раза (р<0,05)) і склало відповідно 1,24 та 0,92 проти 3,75 у ПЗО (р<0,05) та 2,43 у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ (р<0,05). Мінімальні рН стравоходу із збільшенням ступеня тяжкості ГЕРХ знижувались (у 1,4-1,7 раза (р<0,05), а максимальні – зростали (на 25,3-21,3% (р<0,05)), однак пропорційної залежності між лужними рН стравоходу та ступенем тяжкості ГЕРХ зареєстровано не було. Водночас, у пацієнтів із ГЕРХ та ХОЗЛ спостерігалось збільшення частоти виникнення лужних рефлюксів від 33,3% у пацієнтів з ЕПЕ ГЕРХ до 53,3% у пацієнтів з ЕН ГЕРХ у порівнянні з групою контролю (16,7%).

Ендоскопічні зміни СОС у пацієнтів з ХОЗЛ вивчали за класифікацією Savary-Miller (1978) із модифікацією Carrison et al. (1996), однак поділ пацієнтів на групи здійснювали згідно з класифікацією Ю.В.Васильєва (2004), оскільки у міжнародній класифікації відсутня рубрика «Неерозивна ЕП ГЕРХ». Згідно з отриманими даними, у 30 (33,3%) пацієнтів з ХОЗЛ (2-га група) не було виявлено будь-яких ендоскопічних ознак ураження СОС, таким чином їх віднесли до ЕН ГЕРХ, що відповідає 0-му ступеню рефлюкс-езофагіту (РЕ) за класифікацією Savary-Miller із модифікацією Carrison et al. і І стадії ГЕРХ за класифікацією Ю.В.Васильєва. У 30 пацієнтів з ХОЗЛ (33,3%) було встановлено ІІ стадію ГЕРХ за класифікацією Ю.В.Васильєва (3-тя група), і віднесено до ЕПН ГЕРХ, аналога якої у класифікації Savary-Miller із модифікацією Carrison et al. немає. У 30 пацієнтів (33,3%) з ХОЗЛ було встановлено ІІІ стадію ГЕРХ за класифікацією Ю.В.Васильєва (4-та група). Якщо класифікувати виявлені зміни за класифікацією Savary-Miller із модифікацією Carrison et al, то у 15 осіб (16,6%) встановлено І ступінь рефлюкс-езофагіту (РЕ); у 12-ти (13,3%) – ІІ ступінь РЕ; у 3-х хворих (3,3%) – ІІІ ступінь РЕ; IV ступінь РЕ у обстежених хворих виявлений не був. Серед 30 пацієнтів з ізольованою ГЕРХ (5-та група), які служили групою контролю, у 5 осіб (16,7%) встановлено 0 ступінь РЕ, тобто І стадію ЕН ГЕРХ, у 16 осіб (53,3%) – ІІ стадію ГЕРХ ЕПН, у 9 пацієнтів (30%) – ІІІ стадію ГЕРХ ЕПЕ. Серед пацієнтів з поєднаним перебігом ХОЗЛ та ЕПЕ ГЕРХ у 5 осіб (16,6%) було встановлено І ступінь РЕ, у 3 осіб (10,0%) – ІІ ступінь РЕ і у одного пацієнта (3,3%) ІІІ ступінь РЕ. Проведені дослідження показали доцільність використання класифікації ГЕРХ Ю.В.Васильєва (2004), яка включає усі етапи прогресування, тобто стадії ГЕРХ.

Істотним фактором загострення ХОЗЛ, яке ми розглядали як тло для виникнення ГЕРХ, є інтенсифікація процесів ПОЛ, про що свідчить істотне зростання вмісту проміжних та кінцевих продуктів ПОЛ: МА у плазмі крові – на 23,4%, ІПЗ, ДК – у 1,7-1,8 раза (р<0,05)), активація процесів ОМБ (зростання вмісту в крові АКДНФГОХ у 1,7 раза, АКДНФГНХ – на 17,8% (р<0,05)), і вказує на значну інтенсивність оксидативного стресу та метаболічної інтоксикації. Інтенсивність ПОЛ зумовлює ступінь пошкодження СОС, і наростає від ЕН до ЕПЕ ГЕРХ. На підтвердження взаємозв’язку між показниками інтенсивності ПОЛ та ВДМ-рН свідчить встановлений кореляційний зв’язок між вмістом у крові МА та кількістю ГЕР на добу (r=0,683; р<0,05); вмістом ІПЗ та тривалістю ГЕР у нічний час (r=0,597; р<0,05); вмістом МА і тривалістю ГЕР за добу (r=0,797, р<0,05); вмістом ДК і рН стравоходу (r=-0,531; р<0,05). Інтенсивність ОМБ зростає із збільшенням ступеня тяжкості ГЕРХ і БОС. Встановлено щільний кореляційний зв’язок між вмістом у крові АКДНФГОХ та кількістю ГЕР на добу (r=0,771; р<0,05); між вмістом АКДНФГОХ та рН стравоходу (r=-0,734; р<0,05). Вміст у крові АКДНФГОХ слід вважати безпосереднім предиктором розвитку ЕП ГЕРХ на тлі ХОЗЛ. Причиною зазначених змін є гальмування активності компонентів системи ПОЗ, яка, за умов запального процесу у бронхах, істотно розбалансована. Встановлено суттєво знижений вміст ГВ у Ер (на 38,7-45,2%, р<0,05) у порівнянні з ПЗО із наявністю вірогідної взаємозалежності вмісту ГВ у Ер із ступенем ендоскопічних проявів РЕ (r=-0,811; р<0,05); вмістом ГВ та рН стравоходу (r=0,785; р<0,05). Накопичення у крові продуктів катаболізму ендогенних білків, анаеробного гліколізу, що підсилюється за умов гіпоксії, активує й інші компоненти системи ПОЗ, зокрема ГТ та ГП, а також каталазу, активність яких у хворих на ГЕРХ із зростанням тяжкості ХОЗЛ компенсаторно зростала (р<0,05).

Істотним фактором прогресування ГЕРХ за умов ХОЗЛ є встановлена активація системного протеолізу: збільшення інтенсивності лізису азоальбуміну (ІЛАА) у 1,5-1,7 раза (р<0,05) та інтенсивності лізису азоказеїну (ІЛАК) у 1,8-2,0 раза (р<0,05), колагенолізу на 35-45% (р<0,05), що пов’язано з істотною активністю запалення у бронхах та ймовірним зниженням активності плазмових інгібіторів протеїназ.

Важливим аспектом патогенезу ГЕРХ, за умов загострення ХОЗЛ, є встановлена активація системи коагуляційного гемостазу: зниження протромбінового часу (ПТЧ) (р<0,05), вмісту в крові фібриногену (р<0,05) (коагулопатія споживання) на тлі зниження активності антитромбіну ІІІ (АТІІІ) (р<0,05), ХІІІ фактора (р<0,05) та гальмування сумарної (СФА) і ферментативної фібринолітичної активності (ФФА), потенційної активності плазміногену (ПАП), Хагеман-залежного фібринолізу (ХЗФ) (р<0,05), що компенсуються зростанням неферментативної фібринолітичної активності (НФА) (р<0,05). Встановлені зміни свідчать про наявність гіперкоагуляційного синдрому, який прогресує у напрямку від ЕН до ЕПЕ ГЕРХ та із зростанням ступеня БОС. Сповільнення кровообігу в легенях та СОС внаслідок гіперкоагуляції сприяє поглибленню гіпоксії органів, активації ПОЛ, ушкодженню клітинних мембран і замиканню «порочного» кола патогенезу ГЕРХ. Цим процесам сприяло встановлене підвищення ступеня спонтанної (САТ) та індукованої АДФ (ІАТ) агрегації тромбоцитів, швидкості АТ, зниження порогу чутливості Тр до індукторів АТ, зменшення часу ІАТ (р<0,05).

Істотну роль у патогенезі ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ відіграє підсилення здатності ендотелію легень, за умов запалення, синтезувати NO (у 1,6-2,0 раза, р<0,05), що виникає внаслідок зростання активності iNOS (у 2,8-3,5 раза, р<0,05), і прогресує пропорційно ступеню як БОС, так і ГЕРХ. Гіперпродукція NO є ключовим патофізіологічним механізмом розвитку ГЕРХ на тлі ХОЗЛ (r=-879, р<0,05 між вмістом NO та рН), оскільки призводить до стійкої релаксації НСС.

Виходячи із встановлених у ході дослідження нових ланок патогенезу ГЕРХ, доцільним є застосування інгібітора іNOS протиоксидантної та антигіпоксантної дії гінкго білоба у комплексній терапії (беродуал та барол) з протизапальним засобом ереспалом. У кінці першого тижня лікування у більшості хворих (96,7%) основної групи повністю зникли біль в грудній клітці, зригування, дисфагія, одинофагія (проти 40% хворих групи контролю). До 15 дня лікування у 91,7% пацієнтів групи контролю повністю зник симптом печії, у той час, як пацієнтів основної групи цей симптом зник у 100% хворих. Ефективність комплексної терапії (у балах) була вірогідно вища від традиційного лікування за інтенсивністю усунення печії, відрижки, зригування, дисфагії, одинофагії, болю в проекції стравоходу, експіраторної задишки, кашлю, скутості в грудній клітці. Застосування гінкго білоба сприяло корекції вегетативного гомеостазу: у 86,7% пацієнтів основної групи (проти 53,3% у контролі) після лікування реєстрували ейтонію (ВІ=-0,2±0,01, p<0,05). У пацієнтів основної групи після лікування вірогідно зменшилась кількість ГЕР за добу (у 2,8 раза), а ГЕР, тривалістю>5хв, після проведеного лікування взагалі не реєструвалися, тривалість найдовшого епізоду ГЕР була у межах фізіологічних параметрів, ЗТЕК вірогідно зменшилась (у 2,7 раза) із досягненням фізіологічних меж. Застосування комплексної терапії призвело до змін співвідношення часток ГЕР у горизонтальному та вертикальному положеннях: до лікування – 0,9, після лікування: у контролі – 0,9, основній групі – 3,0, у ПЗО – 3,8. Мінімальні рН стравоходу після лікування зросли із нормалізацією показника, а максимальні – вірогідно зменшились (p<0,05). Таким чином, істотно змінилося співвідношення «кислих» та «лужних» рефлюксів: до лікування – 1,5, після лікування у контролі – 0,6, основній групі – 4,0. Слід зауважити, що у 33,3% основної групи після лікування ГЕР зареєстровані не були, що вказує на високу ефективність лікування. Результати ендоскопії СОС вказують на збільшення частки ЕН ГЕРХ на 56,7% (проти 36,7% у контролі (р<0,05)); частка ЕПН ГЕРХ після лікування зменшилась на 26,7% (проти 20,0% у контролі); ЕПЕ ГЕРХ була зареєстрована у вірогідно меншої кількості хворих групи контролю (на 16,7%), у той час, як у хворих основної групи ЕПЕ форма ГЕРХ не реєструвалась. Спостереження за даними групами пацієнтів упродовж 3-х місяців після лікування доводить вірогідну ефективність проведеної терапії, оскільки у жодного із пацієнтів основної групи стан не погіршився (за суб’єктивними ознаками та при ВДМ-рН), водночас, у 43,3% хворих групи контролю через 1 місяць після лікування знову почали турбувати симптоми ГЕРХ, що підтверджувалось даними ВДМ-рН.

Результати дослідження ФЗД у динаміці лікування у хворих на ХОЗЛ із супровідною ГЕРХ також вказують на вищу ефективність запропонованої терапії за показниками зростання ОФВ₁, індексу Тиффно, МОШ_вид75%, а також за відновленням зворотності БОС при проведенні проб з β-агоністом та холінолітиком: зростання ОФВ₁ відповідно на 15,3% та 20,1% (проти 9,8% та 11,2% у контролі). Динамічні показники після лікування хворих основної групи вказували на вірогідне гальмування процесів ПОЛ (зниження зі стабільною нормалізацією вмісту МА, ІПЗ, ДК у плазмі крові), ОМБ (зниження вмісту в крові АКДНФГ ОХ та НХ). Протиоксидантні властивості гінкго білоба зумовлені його здатністю нормалізувати активність факторів ПОЗ: зростання вмісту в Ер ГВ, нормалізацію активності ГТ, ГП та каталази. Запропонована терапія знизила САТ, ІАТ, швидкість АТ, час АТ, що покращило мікроциркуляцію в СОС та стимулювало її репарацію. Застосування гінкго білоба вірогідно зменшило прояви нітрозитивного стресу із нормалізацією вмісту NO у крові після лікування внаслідок гальмування активності іNOS. Саме з цією властивістю пов’язана здатність гінкго білоба усувати NO-залежну релаксацію НСС, попереджуючи прогресування ГЕРХ, знижувати інтенсивність ушкоджувальної дії нітрозитивного стресу на СОС. Комплексна терапія також призвела до корекції показників коагуляційного гемостазу: нормалізації ПТЧ, вмісту фібриногену в крові, зростання активності АТІІІ, ХІІІ фактора, нормалізації показників фібринолізу (СФА, НФА та ФФА плазми крові), підвищення активності ХЗФ та ПАП. Водночас, запропонований комплекс засобів гальмував активність системного протеолізу, колагенолізу, що зменшило активність факторів агресії на СОС.

Висока ефективність лікування хворих на ГЕРХ була досягнута також завдяки нейропротекторній та адаптогенній здатності препарату гінкго білоба та протизапальним властивостям ереспалу: попередньо знижені КЗФЕ, активність АХЕ та кортизолпродукуюча функція надниркових залоз після лікування вірогідно зросли, що призвело до зниження ступеня БОС.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення результатів комплексного дослідження особливостей клінічного перебігу, нейро-ендокринних, метаболічних та гемокоагуляційних механізмів розвитку та прогресування шлунково-стравохідного рефлюксу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, та нове вирішення науково-практичного завдання – зниження інтенсивності та частоти загострень гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, яке полягає в удосконаленні методики її патогенетичного лікування за допомогою терапії беродуалом, баролом, гінкго білоба та ереспалом.

1. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії встановлено прояви ГЕРХ 73% випадків (у популяції – у 22-25%), яка характеризується слабкою або помірною інтенсивністю клінічних проявів із переважанням позастравохідних респіраторних симптомів. Ступінь ЕП ГЕРХ залежить від ступеня тяжкості БОС (за ОФВ₁) (r=-0,687).

2. Із зростанням ступеня тяжкості ГЕРХ від ЕН до ЕПЕ, що перебігає на тлі ХОЗЛ ІІ стадії, вірогідно зростає добова кількість епізодів рефлюксів, загальна тривалість епізодів рН<4 переважно за рахунок рефлюксів у вертикальному положенні, кількість рефлюксів, тривалістю>5 хв, які щільно корелюють із показником ОФВ₁ (r=-0,721, r=-0,695, r=-0,819), зростає кількість «кислих» рефлюксів із вірогідним зниженням мінімальних значень рН стравоходу, та зменшується частка «лужних» рефлюксів. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії із супровідною ГЕРХ встановлено відносне зменшення частки «кислих» ГЕР та зростання частки «лужних» ГЕР у порівнянні з пацієнтами з ізольованим перебігом ГЕРХ.

3. В основі дисбалансу регуляторних нейро-ендокринних та паракринних механізмів, що сприяють розвитку та прогресуванню ГЕРХ та ХОЗЛ, лежать холінергічний дисбаланс (ваготонія, зниження активності АХЕ крові), адренергічний дисбаланс (генералізована незворотна бронхообструкція при інгаляції β-адреноміметиків, зниження КЗФЕ), дисфункція кори надниркових залоз (зниження вмісту кортизолу в крові), а також неконтрольована активація iNOS та гіперпродукція NO, які сприяють розвитку та прогресуванню NO-залежної релаксації сфінктерів стравоходу.

4. Підсилення інтенсивності оксидативного та нітрозитивного стресу на тлі дезінтеграції активності факторів протирадикального захисту (зниження вмісту в Ер ГВ, компенсаторне збільшення активності каталази, глутатіонзалежних ферментів) зростає прямо пропорційно ступеню тяжкості БОС і зумовлює розвиток та прогресування ЕП ГЕРХ.

5. Гіперагрегація тромбоцитів, плазмова гіперкоагуляція (активація 2-ї та 3-ї фаз), зниження антикоагулянтного потенціалу крові (активності АТІІІ, ХІІІ фактора), СФА плазми крові внаслідок гальмування ферментативного, Хагеман-залежного фібринолізу, компенсаторне підвищення активності неферментативного фібринолізу, системного протеолізу, що поглиблюються із зростанням тяжкості БОС (ОФВ₁), сприяють розвитку ЕПЕ ГЕРХ.

6. Лікування ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ за допомогою беродуалу та баролу є більш ефективним у порівнянні з традиційним (сальбутамолом та омепразолом) на динаміку клінічних симптомів основного та супровідного захворювань, рН-метричних та ендоскопічних показників ГЕРХ (досягнуто ремісії ЕП ГЕРХ у 70,0% пацієнтів проти 50,0% у контролі).

7. Спосіб патогенетичного лікування хворих на ГЕРХ, асоційовану з ХОЗЛ, із використанням беродуалу, баролу, гінкго білоба та ереспалу, дозволяє істотно знизити ступінь бронхообструкції, усунути клінічні, рН-метричні та ендоскопічні ознаки ГЕРХ (зменшення тривалості загострень на 23%, ефективність лікування – 90,0%), знизити ступінь NO-залежної релаксації НСС шляхом гальмування iNOS, зменшити ступінь оксидативного та нітрозитивного стресу, відновити протиоксидантний потенціал, усунути прояви гіперкоагуляційного синдрому, відновити чутливість адренорецепторів до впливу катехоламінів та вегетативний баланс у цілому, сприяти зниженню частоти рецидивів ГЕРХ (на 33,3%).