ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ І ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАГАЛЬНОВИЗНАНИХ НЕІМУННИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТУ У ХВОРИХ З СУПУТНІМ ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНІВ

Краткое содержание

Матеріал і методи дослідження. В дослідження включено 2060 хворих на ХГН. В залежності від наявності супутньої ХОЗЛ, за принципом випадкової вибірки вони були розподілені на дві групи спостереження. До основної групи увійшли 1147 пацієнтів з поєднаною ренопульмональною патологією, які були в свою чергу розподілені на дві підгрупи (IА і IB). Підгрупа IА (907 хворих) надалі отримувала різні неімунні методи лікування, а підгрупа IB (240 хворих) з такою ж самою сумісною патологією була без аналогічної терапії. Група порівняння включала 913 пацієнтів, з яких до підгрупи IIA увійшли 673 хворих (ХГН без ХОЗЛ), що отримували неімунне лікування, а до підгрупи IIВ включено 240 пацієнтів на таку ж саму патологію, але без неімунного лікування. Отримані показники порівнювали з аналогічними у 36 практично здорових людей аналогічної статі і віку.

Загальними критеріями включення до дослідження були: наявність клінічних, лабораторних і/або морфологічних ознак мезанігального проліферативного (МП ХГН), мезангіокапілярного (МК ХГН) хронічних гломерулонефритів, фокально-сегментарного гломерулосклерозу-гіалінозу (ФСГГ) без клініко-лабораторної активності, без нефротичного синдрому, норматензивні і гіпертензивні (АГ 1-2 ступеня) хворі на ХГН, збережена функція нирок, наявність супутньої ХОЗЛ 1-2 стадії.

У дослідження не включалися хворі за наступними критеріями: мембранозна нефропатія, фібропластичний гломерулонефрит, ХНН, ХГН з нефротичним синдромом, вторинний амілоїдоз нирок, ХОЗЛ 3 ст., клінічні ознаки гіпотиреозу, набряковий синдром, нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда в анамнезі, хронічна серцева недостатність, злоякісні пухлини, АГ 3 ступеня, перенесений в анамнезі інсульт, а також цукровий діабет, бронхіальна астма, емфізема, пневмосклероз, легенева гіпертензія > 25 мм рт.ст., дихальна недостатність 2-3 ст., активні запальні або вірусні захворювання печінки, клінічні і біохімічні ознаки холестазу, нестерпність в анамнезі і статусі досліджуваних препаратів, їх компонентів, або не медикаментозних методів.

Середній вік хворих чотирьох підгруп статистично не відрізнявся між собою і від групи здорових. Підгрупи хворих були статистично однотипні за статтю (χ²=6,9, р=0,06), середньою тривалістю ХГН, тривалістю і стадією ХОЗЛ. Серед морфологічних варіантів ХГН у пацієнтів всіх підгруп переважав МП ХГН, який зустрічався у 20,1, 24,6, 13,5 і 2,9% відповідно. Друге місце належало МК ХГН, який був встановлений у 2,5, 3,3, 3,7 і 8,3% хворих. Найрідшим варіантом гломерулонефриту був ФСГГ у 0,7, 1,3, 0,5 і 1,7% хворих. Підгрупи статистично не розрізнялися між собою за частотою морфологічних варіантів ХГН (χ²=0,94, р=0,07). Групи були статистично однорідними і за частотою і стадією АГ (χ²=7,2, р=0,08). Вік чоловіків був молодшим за жінок, особливо в підгрупах IA, IIA і групі здорових.

Тривалість ХГН до 5 років встановлено у 30,7% підгрупи IA, у 20,8% - IВ, 29,6% - IIA і 38,3% - IIВ. Більшість хворих мали терміни ХГН 5-10 років – 57,9%, 66,7%, 57,5% і 38,7% відповідно. Якщо IA і IВ підгрупи були невеликі за кількістю хворих з тривалістю хвороби понад 10 років (11,2 і 12,5%), то підгрупи IIA і IIВ - 27,9 і 22,9% відповідно. Тривалість ХОЗЛ до 5 років мали 46,1 і 60,4%, в межах 5-10 років - 48,2 і 20,8%, понад 10 років - 5,7 і 18,7% пацієнтів. Біль в поперековій ділянці і загальна слабкість були провідними скаргами, як у хворих на ХГН, так і при сукупній патології.

          У хворих з супутньою ХОЗЛ спостерігався рестриктивно-обструктивний тип порушень ФЗД – у 46,4 і 60,4%. Рідшим був обструктивний тип - 14,2 і 42,1% відповідно. У 36,9 і 40,8% хворих встановлено порушення дифузійної здатності легенів.

Експеримент проведено на 35 безпородних щурах-самцях масою 180-200 г, які були розподілені на 7 груп по 5 тварин в кожній. Для індукції експериментального гломерулонефриту і ХОЗЛ, моделювання проводили в два етапи. Перший етап влючав відтворення гломерулонефриту. В умовах ефірного наркозу одноразово в 2 точки кореня хвоста вводили повний ад¢ювант Фрейнда (ПАФ),  що складався з БЦЖ (з розрахунку по 0,5 мг на 100 г маси тварини), ланоліна і вазелінового масла в співвідношенні 1:2, а також 50 % ниркового тканинного антигену. На другому етапі моделювали ХОЗЛ шляхом уведення в умовах ефірного наркозу через гнучий зонд ендотрахеально суспензії талька в стерильному фізіологічному розчині хлориду натрію. Процедура займала приблизно 2-4 хвилини. Через 3 тижні після першого введення, ін¢єкцію суміші ПАФ і тканинного антигену і тальку повторювали шляхом ендотрахеального введення в умовах ефірного наркозу.

До 1-ї групи спостереження включено інтактні тварини (контроль). У щурів 2-ї групи індукували гломерулонефрит і ХОЗЛ. У тварин 3-ї групи також індукували гломерулонефрит і ХОЗЛ, а з 7-го тижня від початку експеримента  починали годування їх вобензимом з розрахунку 2 драже препарата на 1 тварину за добу. Додатково водну суспензію вобензима вводили ректально в мікроклазмах. У тварин 4-ї групи випробовували лікування циклофосфаном в добовій дозі 10 мг/кг і преднізолоном 15 мг/добу за допомогою внутрішньом'язових ін¢єкцій в поєднанні з вобензимом. До 5-ї групи увійшли щури, у яких відтворювали розвиток ниркового і легеневого захворювань, але лікували їх тільки циклофосфаном (10 мг/кг/добу) і преднізолоном (15 мг/добу). Шоста група складалася з тварин, яких лікували преднізолоном (15 мг/добу) і вобензимом. До 7-ї групи були включені тварини, яких лікували циклофосфаном (10 мг/кг) і вобензимом.

В крові тварин визначали рівні КР, С, СК, ЗХ, ХС ЛПВГ, ТГ, розраховували рівні ХС ЛПДНГ, ХС ЛПНГ і коефіцієнта атерогенності (КА), визначали співвідношення ХС ЛПНГ:ХС ЛПВГ, досліджували електроліти і білкові фракції крові.

Морфологічний метод включав світлооптичне дослідження нирок тварин. Препарати фіксували 0,9% нейтральним формаліном, гістологічні зрізи забарвлювали гематоксиліном і еозином, ставили PAS-реакцію. Мікропрепарати досліджували за допомогою світлооптичної мікроскопії.

Клінічні дослідження хворих і здорових включали: розпитування, огляд, вимір АТ і частоти серцевих скорочень; лабораторні - клінічний аналіз крові, сечі, визначення добової протеїнурії, пробу за Нечипоренком, розрахунок ШКФ. ВСР оцінювали за результатами холтерівського моніторування (кардіомонітор  «Cardiotens»,Угорщина).

Біопсію нирки хворим проводили за допомогою голки Силвермена під сонографічним контролем. Морфологічний метод включав світлооптичне дослідження біоптатів. Гістологічні зрізи забарвлювали гематоксиліном і еозином, ставили PAS-реакцію, проводили імуногістохімічне дослідження.

У сироватці крові хворих і здорових визначали концентрації первинних продуктів перекисного окиснення ліпідів – МД, ДК, ПГЕ. За рівнем a-ТФ і СОД визначали стан антиоксидантної системи.

Рівні ЗХ, ХС ЛПНГ, ХС ЛПВГ, ХС ЛПДНГ, ТГ, С, Кр, СРП, електролітів крові та сечі, ФН визначали за допомогою біоаналізаторів. Фенотипування гіперліпідемії (Г) проводили згідно рекомендацій експертів ВООЗ (2000 р.).|

          Для комплексного стадійного дослідження процесів гемокоагуляції проводили кількісне визначення ТР (уніфікованим методом), АТР (за методикою «скляних кульок»), АГТР (якісним макроскопічним методом), РКЗ (кількісним методом), ЧЗК (методика Лі-Уайта), АЧТВ (методика з використанням активатора елагової кислоти), ЧРП (уніфікованим методом), МНВ (набори «Техпластін», НПК «Стандарт», Барнаул, Росія), ПТІ (уніфікованим методом), ТЧ (набір реагентів для визначення ТЧ), ТПГ (методика з додаванням протаміну сульфату), Ф (уніфікованим калориметричним методом), ФАП (уніфікованим методом), ПДФ (імунодифузним методом), П (модифікована методика Аструпа). Стан агрегації еритроцитів і тромбоцитів досліджували кількісним фотометричним методом за допомогою електронного агрегометра.

Для проведення сеансів СКТ використовували апарат «Valkion-Polyvalk AB» (Швеція). Для проведення лікувальних сеансів ІНБГТ застосовували стаціонарний гіпоксикатор «ГИП 10-1000-0», фірми «Трейд Медікал» (Росія).

Лікування ліпосомальними препаратами проводили внутрішньовенним і інгаляційним шляхами за допомогою ультразвукового небулайзера «Little doctor LD-250U» (Швеція).

Динамічний ПН сироватки крові і сечі вивчали за допомогою комп'ютерних тензиометрів МРТ1 і МРТ2 (LAUDA, Німеччина).

ФЗД вивчали на апараті «Master Lab Pro» (Jaeger, Германія) методом бодіплетизмографії.

Статистична обробка отриманих результатів виконана на персональному комп’ютері з використанням  пакетів програм „Биостатистика” версії 4.03 та “Statistica 6.0”. Оцінювали середні значення, їх помилки, коефіцієнти кореляції, критерії Стьюдента, Вілкоксона, Крускала-Уолліса (kKW), медіанний критерій (Mk), Хі-квадрат (c²). Статистично значущі відмінності визначали при рівні р < 0,05.

Результати дослідження. При мікроскопічному дослідженні нирок тварин з індукованим нефритом і ХОЗЛ (2-а група) встановлено повнокров'я клубочків і осередкова проліферація мезангіальних клітин у 100% щурів, потовщення базальної мембрани і зрощення капілярів клубочка з капсулою з формуванням синехій у 40% тварин. До 40% клубочків мали вогнищеве потовщення базальної мембрани. До 40% нефонів були повністю гіалінізовані. У 20% мала місце проліферация епітелію капсули Боумена. Зустрічалося багато (до 80%) перигломерулярних і периканальцевих лімфогістіоцитарних інфільтратів. В 60% випадків в судинах середнього і дрібного калібру визначався спазм і набряк ендотелію. В 80% випадків в епітелії канальців спостерігали виражені дистрофічні зміни, некроз і злущення груп епітеліоцитів, у 20% - некроз груп канальців. У просвіті канальців - клітинний детрит і велика кількість гіалінових циліндрів. Зміни нирок тварин 3-ї групи на тлі системної ензимотерапії характеризувалися значною меншістю повнокровних клубочків (до 40%), відсутністю проліферації епітелію капсули, але зрідка між канальцями зустрічалися невеликі лімфогістіоцитарні інфільтрати. Базальні мембрани капілярів клубочків були тонкими, але зберігалося осередкове збільшення мезангіального матриксу у 20% тварин. Мала місце мінімальна дистрофія епітелію канальців у 20% щурів, зустрічалися одиничні злущені епітеліоцити в їх просвіті. У канальцях кортикальних нефронів місцями була порушена щіткова облямівка епітелію. У 20% тварин 4-ї групи в клубочках відмічена осередкова проліферація мезангіальних клітин. З’явилися зони зрощення капілярів клубочка з капсулою. Зберігається осередкове збільшення мезангіального матриксу у 20% тварин. У 40% тварин візуалізуються перигломерулярні та міжканальцеві інфільтрати. В 40% випадків спостерігається спазм судин і проліферація ендотелію. В 40% випадків навколо клубочків невеликі перигломерулярні плазмоцитарні і лімфоцитарні інфільтрати. Під епітелієм балії і всередині епітелію лімфогістіоцитарні інфільтрати, крупні скупчення плазмацитів. В стінці балії слабка сегментоядерна інфільтрація і ознаки склерозу. Зміни структури нирок у тварин 5-ї групи характеризувалися різким збільшенням мезангіального матриксу у 100% тварин і стовщенням базальних мембран клубочків. У мозковому шарі нирки визначалося скупчення сегментоядерних лейкоцитів з формуванням некрозу. Спостерігали формування некрозу епітелію балії. В канальцевому епітелії відзначено некроз окремих груп клітин в 60% випадків. В одному з нефронів визначено мікробний ембол. В клубочках тварин 6-ї групи зрідка в поодиноких клубочках перигломерулярно визначалися скупчення лімфоцитів і гістіоцитів. Нерізке збільшення мезангіального матриксу (у 80%) і осередкове потовщення базальної мембрани нефронів. В стромі наявний дрібний абсцес за типом емболічного з мікробами і некрозом усередині. Навколо балії зрідка одиничні групи лімфоцитів і плазмоцитів без формування зони гнійного запалення. У клубочках осередкове потовщення базальних мембран периферичних капілярних петель і не різко виражене збільшення мезангіального матриксу. У канальцях дистрофічні зміни і некроз поодиноких клітинв 100% випадків. У балії внутрішньоепітеліальні скупчення лейкоцитів (лейкопедез). У щурів 7-ї групи клубочки повнокровні, в них визначається проліферація подоцитів з наявністю глікогену в цитоплазмі. Візуалізувався дрібний абсцес в капсулі нефрону. Зрідка зустрічалися потовщені базальні мембрани клубочка. Встановлена сегментоядерна інфільтрація і декілька некрозів нефронів і поряд розташованих капілярних петель за типом фібриноїдного некрозу у 20% тварин. Візуалізувалися потовщення і зрощення капілярних петель з капсулою Боумена. У одному клубочку визначався інфільтрат поряд з капсулою і в капсулі, який складався з сегментоядерних лейкоцитів і макрофагів. У 40% клубочків слабка або помірна осередкова проліферація мезангіальних клітин. В 100% випадків в епітелії канальців дистрофічні зміни (вакуольна, вакуольно-краплинна дистрофія) і некроз груп клітин. У деяких випадках некротизовано до 1/2 канальців. В 60% випадків ознаки міжканальцевого склерозу, частота якого в цій групі вища за попередню. Слабка лімфогістіоцитарна і плазмоцитарна інфільтрація в клітковині. В судинах середнього калібру спазм (в 60% випадків) і плазматичне просочування (в 20% випадків).

Погіршення функції нирок було встановлено у тварин, в комплекс лікування яких входив преднізолон і/або циклофосфан (4-7 групи). В крові тварин 2-ї групи було значне перевищення вмісту ЗХ. Лікування преднізолоном і циклофосфаном (5-а група) сприяло двократному підвищенню ЗХ порівняно з контролем (до 21,5±2,25 ммоль/л). У цих же тварин відмічено і різке збільшення рівня ХС ЛПНГ (до 20,5±0,12 ммоль/л). В 2-ій, 3-ій і 4-ій групах спостерігалася гіперкаліемія, а зростання сироваткової концентрації натрію - в 4-ій.

Для оцінки впливу СЕТ на показники перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту проведено дослідження у 60 хворих на ХГН і ХОЗЛ, які отримували вобензим  по 18-24 таблетки на добу (підгрупа IA), 20 хворих з такою самою патологією залишилися без лікування (підгрупа IIB). Тридцять п’ять хворих підгрупи IIA отримували аналогічні дози вобензиму, а 20 хворих підгрупи IIB залишилися без лікування. Величина ДК у всіх підгрупах хворих була більшою за здорових. На тлі лікування у представників IA і IIA підгруп відбувалося достовірне зменшення величини цього показника, в той час, як в підгрупах IВ і IIВ – він не зазнав змін. Сироватковий рівень МД до лікування виявився збільшеним та достовірне зниження його величини спостерігали в тих же підгрупах - IA і IIA (з 4,12±0,072 до 3,48±0,224; з 3,98±0,095 до 3,35±0,132 відповідно). У підгрупах IA і IIA рівень a-ТФ був значно нижчим за норму і на тлі лікування вобензимом спостерігали його повільне збільшення (з 22,8±1,20 по 27,6±1,77; з 22,3±1,08 по 30,3±1,10 пмоль/л), хоча його величина після лікування так і не досягла рівня здорових людей (33,7±1,06 пмоль/л). У всіх хворих спостерігалося достовірне зниження рівня ФХе. Якщо додавання до лікування вобензиму  в підгрупах IA і IIA сприяло збільшенню цього показника (з 20,73±1,645 і 43,10±2,312 після лікування; з 27,12±2,266 і після 49,28±2,199, 10^-2 г/л лікування), то в підгрупах хворих, які не отримували такого лікування (IB і IIB) динаміки ФХе взагалі не було (до 21,02±2,340 і 22,17±2,112 після спостереження; до 28,02±2,129 і 26,02±2,146 10^-2 г/л після спостереження). Відмічене  значне збільшення ФЛвке в підгрупі IA (з 155,14±5,570 і 169,50±4,992, 10^-2 г/л після лікування). У всіх підгрупах хворих знайдено низькі кліренси калію, натрію, кальцію, фосфору і хлору. Кліренс магнію у хворих з наявністю супутньої ХОЗЛ виявився збільшеним порівняно із групою здорових людей (4,83±1,022 і 4,79±0,142 мл/хв. відповідно). У хворих без ХОЗЛ початковий вміст магнію виявився нормальним та на тлі лікування не змінювався. В IВ підгрупі змін кліренсових показників не відбулося. При проведенні СЕТ у хворих на ХГН без ХОЗЛ відбувалося збільшення кліренсів калію (7,82±2,248 і 13,84±3,123 мл/хв.), натрію (1,79±0,091 і 1,99±0,050 мл/хв.), магнію (3,57±0,420 і 3,61±0,680 мл/хв.), фосфору (6,66±1,665 і 13,32±1,833 мл/хв.) і хлору (0,93±0,151і 1,64±0,575 мл/хв.). У гіпертензивних хворих, особливо при наявності супутньої ХОЗЛ визначався значно збільшений рівень ФН порівняно з хворими без супутньої патології (0,83±0,020 і 0,81±0,023 мкг/мл відповідно). Концентрація ФН була вищою у пацієнтів з МК ХГН (до 0,71±0,013 і 0,74±0,029 мкг/мл після лікування) ніж у хворих з МП ХГН (до 0,54±0,038 і 0,50±0,041 мкг/мл після лікування). Застосування СЕТ сприяло зменшенню ФН у норматензивних хворих IA підгрупи і при МП ХГН (до 0,54±0,038 і 0,52±0,028 мкг/мл після лікування). В підгрупі IIA спостерігалася аналогічна закономірність, а зміни в бік зменшення ФН також стосувалися хворих з нормальним артеріальним тиском (АТ), МП і МК ХГН (до 0,61±0,059 і 0,50±0,014 після лікування; до 0,54±0,034 і 0,43±0,024 мкг/мл після лікування; до 0,60±0,024 і 0,55±0,037 мкг/мл після лікування). Вміст сироваткового серотоніну у всіх хворих був нижчим, ніж у контролі. У хворих підгрупи IA на тлі СЕТ відбувалося зменшення його рівня (з 391,5±14,20 до 387,1±18,21 нмоль/л після лікування). В підгрупі IIA відбувалися аналогічна тенденція (з 391,6±13,6 до 383,8±19,52 нмоль/л). В підгрупах без такого лікування статистично значущих змін не відбувалося (389,4±6,75 і 389,5±7,94, а також 390,0±7,25 і 389,5±7,94 нмоль/л відповідно). Рівень гістаміну у всіх хворих виявився збільшеним більше, ніж в 2 рази порівняно із групою здорових. В підгрупах IВ і IIВ змін концентрації гістаміну в динаміці спостереження не відбувалося. В усіх підгрупах хворих до лікування встановлено гіперпротромбінемію, гіперфібриногенемію і зниження ТПДГ. ЧРП у тих хворих, що отримували СЕТ повільно  зростав (в підгрупі IA з 67,6±1,84 до 74,3±1,48; в підгрупі IIA з 71,8±1,23 до 75,2±2,20 сек.), а в тих підгрупах, які такого лікування не отримували – не змінювався (70,8±1,22 і 72,7±1,93, а також 71,8±1,57 і 72,9±2,76 сек. відповідно). На тлі СЕТ відбувалося деяке зростання ЧКК (підгрупа IIA) (з 647,8±7,79 до 681,7±2,46 сек.). Рівень ТР крові в жодній з груп не змінився. Активація фібринолізу відбувалася в підгрупах IА і IIA (14,9±1,70 і 24,7±1,25, а також 15,2±2,28 і 21,6±1,93, % відповідно), тоді як в інших підгрупах, що не отримували СЕТ, як з наявністю супутньої патології, так без неї, спостерігали гальмування ФАП (до 15,0±2,79 і 15,1±2,50 після лікування; до 15,0±2,04 і 16,1±2,34, % після лікуваня). На тлі СЕТ відбулося зниження ЗХ у хворих підгрупи IIA (з 6,80±1,640 до 5,90±1,901 ммоль/л), а ТГ - в IА і IIA підгрупах (з 2,13±0,339 до 1,44±0,085 і з 2,56±0,030 до 1,55±0,020 ммоль/л відповідно). Лікування не впливало на величину ХС ЛПВГ, але зменшувало сироватковий вміст ХС ЛПНГ і ХС ЛПНГ: ХС ЛПВГ. Зменшення концентрації ХС ЛПДНГ відбувалося лише в групі, яка була представлена хворими на ХГН без ХОЗЛ (з 0,51±0,018 до 0,66±1,580 ммоль/л).

Для дослідження впливу різних ІАПФ на 5-ти річну виживаність гіпертензивних хворих до дослідження включено 191 пацієнт на ХГН з супутнім ХОЗЛ. До групи порівняння увійшли 118 гіпертензивних хворих на ХГН але без ХОЗЛ. Результати порівняно з аналогічними  у 20 хворих підгрупи IB і 20 – підгрупи IIB, представники яких отримували препарати центральної дії (клофелін або допегіт). В IA підгрупі визначено найбільшу кількість факторів ризику прогресії захворювання на тлі лікування каптоприлом (96,7%), а найменшу -  у хворих, що отримували фозиноприл (18%). Аналогічні дані в  підгрупі IIA становили 30% і 11,5% відповідно. Відмінності частоти маркерів прогресії у представників цих груп були високо достовірними (χ²=9,4, р=0,04). У хворих на ХГН підгруп IВ і IIВ частота непрямих маркерів прогресії становила 50%, а при наявності супутньої ХОЗЛ зростала до 85%. Найменша смертність через ХНН спостерігалася на тлі використання фозиноприла (10%). Більша кількість фатальних наслідків у хворих IA підгрупи мала місце на тлі лікування еналаприлом (через ХНН - 12,2% через легеневі ускладнення – 4,8%, через інсульт – 4,3%, через інфаркт 9,7%, через аритмії – 2,4%), каптоприлом (16,2, 12,9, 6,5, 6,5 і 0 % відповідно) і лізиноприлом (15, 4,8, 10, 7,7, 5,2% відповідно). Максимальна частота оптимальних цифр АТ досягнута на тлі використання в підгрупі IA фозиноприла і периндоприла (по 50%), а в підгрупі IIA – фозиноприла (61,5%) і лізиноприла (55%). У хворих IВ і IIB підгрупи без використанні ІАПФ смерть від ХНН настала протягом 5-ти років у 35% хворих підгрупи IB і 30% - підгрупи IIB. При поєднаній патології найбільш виражений антипротеїнуричний ефект ІАПФ в підгрупі IA встановлений на тлі лікування периндоприлом (до 1,5±0,25 і після 0,7±0,03 лікування) і фозиноприлом (до 2,6±0,12 і після 0,6±0,05 лікування), найменший – каптоприлом (до 1,9±0,15 і після 1,7±0,21 лікування). На тлі 5-ти річного дослідження динаміки ШКФ, виявилося, що гальмування погіршення ШКФ відбувалося на тлі використання фозиноприла (до 136,0±5,98 і 125,4±7,58 після лікування), лізиноприла (до 114,4±2,96 і 102,3±14,23 після лікування) еналаприла (до 133,8±8,12 і 105,5±4,10 після лікування) і периндоприла (до 115,6±4,56 і 109,9±8,05 після лікування). КП зменшував лізиноприл (до 0,36±0,04 і після 0,17±0,09 лікування) і фозиноприл (до 0,26±0,02 і після 0,11±0,06 лікування). Статистично достовірних відмінностей рівнів П в тих підгрупах, що були без ІАПФ не отримано в жодному випадку. В підгрупі IIB аналогічний показник ШКФ становив 90,1±3,75 мл/хв., тобто мав примежеве значення із початковим зниженням функції нирок. Позитивний вплив на виживаність як у хворих тільки з ХГН, так і при поєднанні його з ХОЗЛ оказували фозиноприл (відносний показник виживаності 0,8 і 0,6 відповідно) і периндоприл (відносний показник виживаності 0,8 і 0,6 відповідно). В підгрупах IB IIB величина цього показника становила 0,2 і 0,3 відповідно.

Для дослідження доцільності використання раннього початку лікування ІАПФ досліджено 97 хворих на ХГН, з яких до підгрупи IA увійшло 32 норматензивні хворі ХГН з супутньою ХОЗЛ, до підгрупи IIA - 25 пацієнтів, що приймали один з ІАПФ. По 20 хворих увійшли до підгруп IB і IIB (тобто без прийому ІАПФ). Пацієнти були обстежені до лікування, через 1 рік, через 3 роки і через 5 років. Застосування ІАПФ сприяло зменшенню добової П в підгрупі IA з 1,4 до 0,7 г/добу, в підгрупі IIA – 1,5 – 0,5 г/добу, в підгрупі IB 1,2-1,3 г/добу,  IIB – 1,5-1,7 г/добу відповідно. У хворих підгрупи IA на тлі 5-ти річного використання ІАПФ спостерігалося порівняно з підгрупою IB гальмування зменшення ШКФ (114-115 і 112-90 мл/хв. відповідно). Виявилося, що у пацієнтів які не отримували ІАПФ (підгрупи IB і IIB), АГ виникала частіше (в підгрупі IB через 1 рік -10%, через 3 роки -20%, через 5 років - 40%; в підгрупі IIB аналогічні дані становили 10, 15, і 20% відповідно). У пацієнтів підгрупи IA аналогічні дані становили 0, 3,2 і 9,4%, а для підгрупи IIА – 0, 8 і 12% відповідно.

Для порівняльної гіпотензивної і ренопротекторної ефективності поєднаного застосування ІАПФ з сартанами досліджено 292 хворих на ХГН, з яких 152 пацієнта увійшло до підгрупи  IA, до підгрупи IIa - 100 хворих, а до підгрупи  IB і IIB – по 20 пацієнтів, які для лікування синдрому АГ отримували препарати центральної дії – клофелін і допегіт (альфа-метілдофа). Тривалість спостереження становила 2,5 роки. Не залежно від використаної комбінації спостерігали статистично достовірне зниження рівня П, але значною мірою це відбувалося в підгрупі IA при поєднанні периндоприлу з ірбесартаном (до 2,7±0,09 і 0,5±0,17 після лікування). Комбінації еналаприлу з лосартаном (до 109,6±2,09 і 105,4±2,22 після лікування), еналаприлу з ірбесартаном (до 105,8±2,04 і 102,6±3,12 після лікування) і периндоприлу з ірбесартаном (до 114,0±2,03 і 117,0±3,04 після лікування) сприяли стабілізації ШКФ, що превентувало подальше погіршення фільтраційної функції нирок. При поєднанні периндоприлу з лосартаном спостерігали зменшення ШКФ (до 117,6±2,31 і 100,3±3,35 після лікування). Всі чотири комбінації сприяли зниженню СТА, ІКП і ФН. Наявність в комбінації лосартану зумовлювало гіпоурикемічний ефект (до 511,3±3,09 і 496,9±4,81 після лікування; до 502,0±4,09 і 445,2±4,32 після лікування). Частота досягнення оптимальних значень АТ на тлі комбінованої терапії коливалася від 57,1(еналаприл+лосартан) до 67,7% (периндоприл+ірбесартан). При використанні комбінацій периндоприла з лосартаном і периндоприла з ірбесартаном були отримані найнижчі значення добової втрати білка з сечею (до 2,8±0,11 і 1,6±0,06 після лікування; до 2,7±0,09 і 0,5±0,17 після лікування), СТА (до 17,9±2,04 і 10,9±1,04 після лікування; до 16,2±2,33 і 7,8±0,29 після лікування) і ІКП (до 0,46±0,007 і 0,35±0,008 після лікування; до 0,48±0,010 і 0,26±0,007 після лікування). У цих же хворих лікування сприяло гальмуванню погіршення фільтраційної здатності нирок. Жодна комбінація не впливала на ЗХ і ТГ. В підгрупі IA отримано найвищій відсоток досягнення оптимальних значень АТ при використанні комбінації периндоприла і ірбесартана (67,7%). В підгрупі IIA мала місце аналогічна тенденція зміни П, ШКФ, СТА. В підгрупах IВ і IIВ спостерігали відсутність динаміки з боку П (до 2,0±0,08 і 2,4±0,05 після  спостереження; до 2,2±0,07 і 2,2±0,06 спостереження), поступове зменшення ШКФ (до 100,7±1,11 і 81,4±2,32 після  спостереження; до 101,7±1,92 і 85,4±2,30 після  спостереження), зростання ФН сечі (до 0,88±0,030 і 0,92±0,028 після  спостереження; до 0,89±0,033 і 0,104±0,059 після  спостереження) і СК (до 477,1±2,92 і 478,9±2,03 після  спостереження; до 454,1±2,18 і 463,3±1,91 після  спостереження).

Проведений аналіз впливу різних БАБ на маркери прогресування ХГН і стан ФЗД при поєднаній ренопульмональній патології з включенням до дослідження 195 гіпертензивних хворих на ХГН, серед яких 85 увійшли до підгрупи IA, та 70 до підгрупи IIA (ХГН з супутнім ХОЗЛ). По 20 хворих становили підгрупи IВ і IIВ відповідно, які в якості антигіпертензивних препаратів отримували препарати центральної дії – клофелін або альфа-метілдофу. Тривалість становила 8,6 місяців. В підгрупі IA карведілол, небіволол і пропранолол не впливали на П (до 1,5±0,09 і 1,5±0,08 після лікування; до 1,5±0,10 і 1,6±0,04 після лікування; до 1,5±2,29 і 1,6±0,21 після лікування), тоді як метопролол статистично достовірно її зменшував (до 1,8±0,18 і 0,6±0,03 після лікування). На тлі лікування карведілолом і небівололом відбувалося збільшення ШКФ (до 101,0±2,12 і 128,1±3,10 після лікування; до 99,0±1,46 і 112,3±2,08 після лікування), на тлі пропранололу – його зменшення (до 90,4±1,29 і 69,8±1,14 після лікування). Всі БАБ за винятком карведілолу сприяли поглибленню існуючої гіперліпідемії. У хворих IIA  підгрупи жоден з БАБ не впливав на рівні П, ШКФ, СТА, ІКП і ЗХ. Карведілол і небіволол зменшували ЗПСО. На тлі використання БАБ в підгрупі IA спостерігали позитивний реверс прогностично несприятливих типів АТ до більш сприятливих через перерозподіл хворих в категорії dipper (для карведіололу-30%, для метопрололу-45%, для небівололу-36%, для пропранололу -0%) або non-dipper (35, 40, 10 і 60% відповідно). Найбільш сприятливим препаратом з цього приводу виявився небіволол. У хворих підгрупи IIA відбувався фізіологічніший перерозподіл до типів добової варіабельності АТ dipper або non-dipper, ніж в IA. В підгрупах IВ і IIВ на тлі терапії препаратами центральної дії не відбувалося «фізіологізації» варіабельності АТ, навпаки у пацієнтів IIВ підгрупи в нічний час відбувалося надмірне зниження АТ, про що свідчить поява оver-dipper-типу (20%). В IA підгрупі спостерігали зменшення об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) на тлі лікування карведілолом, метопролололом і пропранололом (до 2,12±0,05 і після 1,87±0,08; до 2,09±0,06 і після 1,77±0,04; до 2,14±0,05 і після 1,65±0,04, л). Небіволол не впливав на бронхопровідність (до 2,19±0,08 і після 2,15±0,09, л), загальний опір дихальних шляхів (Rtot) (до 28,7±3,32 і після 30,5±2,09, мм рт. ст./л/сек) і альвеолярний об’єм (АО) (до 5,91±0,13 і після 6,10±0,19, л). На тлі використання карведілолу, пропранололу і метопрололу відбувалося збільшення АО (до 5,92±0,24 і після 6,12±0,16; до 5,99±0,20 і після 6,30±0,71; до 5,90±0,08 і після 6,91±0,09, л відповідно).

          Дослідження впливу тривалого застосування антиагрегантів і антитромбоцитарних засобів на прогноз у хворих з ренопульмональною патологією включало 120 норматензивних хворих, з них до підгрупи IA увійшло 50 пацієнтів, до підгрупи IIА – 30 пацієнтів і до підгруп IВ і IIВ  по 20 осіб. Тривалість лікування становила 28,5 місяців. Рівень П на тлі трьох режимів лікування у представників підгрупи IA (діпіридамол, діпіридамол+тіклопідин, діпіридамол+клопідогрел) змінювався тільки при додаванні до терапії або тіклопідину (до 2,6±0,14 і 0,9±0,08 після лікування) або клопідогрелю (до 2,5±0,17 і 0,5±0,08 після лікування), але більшою мірою зниження П відбувалося на тлі поєднання діпіридамолу і клопідогрелю. Комбінована антитромбоцитарно-антиагрегантна терапія сприяла зменшенню ФН, СТА, ІКП і НСО.  Комбінація діпіридамолу з клопідогрелем сприяла збільшенню ШКФ на 8,8 мл/хвилину на відміну від лікування тільки діпіридамолом (до 99,7±4,50 і 97,5±2,65 після лікування), де спостерігалася регресія цього показника. В підгрупі IA щорічна зміна ШКФ становила для діпіридамола -2,2, для діпіридамола і тіклопідина +3,6, для діпіридамола і клопідогрела +8,8 мл/хвилину. Аналогічні дані для підгрупи IIA були +0,8, -2,4 і +2,8 мл/хвилину. Антиагрегантно-антитромбоцитарна терапія в IA і IIA підгрупах не впливала на показники ФЗД. Гемокоагуляційні зміни при ренопульмональній патології характеризувалися важчими порушеннями з боку системи гемокоагуляції порівняно з монорганною патологією (тільки ХГН), що виражалося у значному збільшенні в периферичній крові активованих ТР (в 1,4 рази), гіперфібриногемією (в 0,7 рази) і пригніченням системи фібринолізу. При використанні діпіридамола і клопідогрела досягалося максимального пливу на маркери прогресування ХГН при відсутності негативного впливу на функціональні показники дихання.

          Для дослідження показників, що відбивають гіперактивність симпатичної нервової системи (ГСНС) і визначення оптимального лікувального режиму, що пригнічує ГСНС, досліджено 165 гіпертензивних хворих на ХГН, з яких 66 увійшли до підгрупи IA, а 59 - до підгрупи IIA. По 20 хворих були включені в підгрупи IВ і IIВ. Всі пацієнти були з ГСНС. Вплив різних комбінацій на показники, що відбивають активність симпатичного відділу вегетативної нервової системи оцінювали до лікування і через 6 місяців від його початку. Найбільш частими симптомами ГСНС були: дизсомнія або нічне хропіння, синдром нічного апное і дизритмія сечовипускань. Дизритмія сечовипускань встановлена у 78,3, 65 і 82,6 % хворих IA підгрупи, які отримували різні режими пригнічення ГСНС. Частота цих симптомів ГСНС на тлі всіх режимів лікування зменшувалася: на тлі фозиноприла з моксонідіном до 13,0, 4,3 і 21,7% вдповідно; на тлі телмісартана і моксонідіна – до 20, 5 і 30% відповідно; на тлі небівололу і моксонідіну – до 13, 4,3 і 39,1% відповідно. Підвищена ШКФ, що встановлена у 21,7% хворих підгрупи IA до лікування, на тлі терапії фозиноприлом з моксонідіном зменшувалася до 8,7%. Терапія телмісартаном з моксонідіном не впливала на частоту прискореної ШКФ, а комбінація небіволола з моксонідіном зменшувала її з 21,7% до 17,4%. В підгрупі IA найбільш ефективно впливала на величину АТ комбінація фозиноприла з моксонідіном (середній денний систолічний АТ до лікування 155, а після – 126 мм рт.ст.),  серед хворих  підгрупи IIA – комбінація небівололу і моксонідіна (середній денний систолічний АТ до лікування 170, після 126 мм рт.ст.). У пацієнтів на ХГН з ХОЗЛ ефективніше знижувалася добова П на тлі комбінації фозиноприла з моксонідіном (до лікування 2,1, після 0,22 г/добу), а у пацієнтів IIA підгрупи – при застосуванні телмісартана з моксонідіном (до лікування 2, після 1,8 г/добу). В підгрупах IB і IIB спостерігали негативну динаміку в бік збільшення П (2,2 і 2,3, а також 1,9 і 2 г/добу відповідно). Дослідження добової варіабельності АТ показало, що у представників підгрупи IA оптимізується тиск крові через те, що на тлі комбінації фозиноприла з моксонідіном отримано найоптимальніший добовий профіль АТ – dipper або non-dipper – 36,8% і 43,5% відповідно. В підгрупі IIA ефективнішою в цьому плані виявилася комбінація небівололу з моксонідіном (dipper – 28,6%, non-dipper – 52,4%). В цій же підгрупі у 4,8% хворих спостерігали over dipper тип. У 75-80% хворих підгрупи IB і IIB виявлено самий несприятливий тип профілю АТ – night-peaker. Тільки при застосування фозиноприла з моксонідіном отримано оптимальні значення показників симпатичної складової ритму серця (за даними показників варіабельності серцевого ритму). У представників підгрупи IA кінцевими точками виявилися прогресування АГ(5%) і інфаркт міокарда (5%). В підгрупі IIA - прогресування АГ (5,6%) і розвиток ХНН (5%), а в підгрупах IB і IIB прогресування АГ (15 і 10 відповідно), розвиток ХНН і інфаркту міокарда (по 5%), виникнення інсульту (по 5%). Показники ФЗД не зазнали будь-яких змін на тлі різних режимів терапії, що пригнічує ГСНС.

          Для дослідження ренопротекторних властивостей у різних представників БКК і оцінки їх впливу на маркери прогресування ХГН до підгрупи IA включено 80 гіпертензивних хворих на ХГН з супутнім ХОЗЛ, з яких 20 хворих отримували пролонгований ніфедипін, 20 пацієнтів лікувалися ретардним верапамілом, 20 пацієнтів приймали амлодипін і 20 пацієнтів отримували ділтіазем. Підгрупу порівняння (IIA) склали 80 хворих, з яких 20 отримували пролонгований ніфедипін, 20 хворих лікували ретардним верапамілом, 20 пацієнтів лікували амлодипіном і 20 пацієнтів отримували ділтіазем. В підгрупі IA ніфедипін (до 1,7±0,09 і після 2,5±0,08 г/добу) і амлодипін (до 1,8±0,12 і після 2,2±0,09 г/добу) сприяли збільшенню П, в той час як лікування верапамілом і ділтіаземом – її зменшенню (до 1,9±0,11 і після 0,6±0,04; до 2,0±0,14 і після 1,0±0,46 відповідно). Ніфедипін сприяв достовірному збільшенню ШКФ (до 102,0±8,12 і після 128,4±6,04 мл/хв.) в той час, як верапаміл, амлодипін і ділтіазем не впливали на величину цього показника. Верапаміл і ділтіазем зменшували СТА (до 16,0±1,88 і 8,6±0,09 після лікування; до 16,2±2,33 і 7,8±0,29 після лікування). Ніфедипін і амлодипін викликали збільшення ІКП (до 0,33±0,011 і 0,53±0,080 після лікування; до 0,36±0,009 і 0,41±0,005 після лікування), в той час, як верапаміл і ділтіазем навпаки – зменшення (до 0,39±0,001 і 0,19±0,007 після лікування; до 0,38±0,012 і 0,26±0,005 після лікування). Терапія верапамілом і ділтіаземом сприяла зменшенню проникності базальної мембрани нефрону для білків (до 0,39±0,001 і 0,19±0,007 після лікування; до 0,38±0,012 і 0,26±0,005 після лікування), в тому числі і для ФН (до 0,82±0,035 і 0,35±0,011 після лікування; до 0,78±0,038 і 0,69±0,092 після лікування), в той час, як ніфедипін – сприяв зростанню (до 0,33±0,011 і 0,53±0,080 після лікування). Ніфедипін сприяв зменшенню ЗХ (до 7,8±0,61 і 5,5±0,17 після лікування), в той час, як інші препарати рівень ЗХ не змінювали. Жоден з досліджених БКК не впливав на рівень тригліцеридемії. Краща переносимість лікування була притаманна недігідропіридиновим похідним. Кінцевими точками в підгрупі IA були: ХНН (ніфедипін - 15%, амлодіпін -5%, ділтіазем -5%) і нефатальний інфаркт міокарда (ніфедипін – 10%, амлодіпін – 5%), не фатальний інсульт (амлодипін - 5%). В підгрупі без супутньої ХОЗЛ частота кінцевих точок була меншою, але за структурою аналогічною хворим IA підгрупи. Наявність супутньої ХОЗЛ сприяло збільшенню частоти кінцевих точок, найчастішою з яких була ХНН. Відсутність БКК як базового лікування АГ в підгрупах IB і IIB сприяло збільшенню частоти формування ниркових і судинних ускладнень (ХНН – 25 і 20%, не фатальний інфаркт – 15 і 10%, не фатальний інсульт – 10 і 10% відповідно). Дослідження показників ФЗД в підгрупі IA показало, що ніфедіпін і верапаміл на відміну від інших БКК сприяли зростанню ОФВ1 (до 2,10±0,03 і 2,16±0,06 після лікування; до 2,09±0,04 і 2,21±0,04 після лікування), миттєвої об’ємної швидкості після видиху 25% ФЖЄЛ (МОШ_25%) (до 4,15±0,13 і 4,27±0,17 після лікування; до 4,22±0,08 і 4,38±0,13 після лікування) і Rtot (до 23,2±1,18 і 20,6±1,10 після лікування; до 22,9±1,09 і 19,1±1,12 після лікування). В підгрупі IIA не встановлено вірогідних змін показників ФЗД. У хворих підгрупи IB через 2,6 роки від початку спостереження встановлено погіршення ОФВ1, миттєвої об’ємної швидкості після видиху 75% ФЖЄЛ (МОШ_75%), життєвої ємності легенів (ЖЄЛ), ФЗЄ, Rtot, DLCO та зростання АО.

          Для дослідження впливу різних гіполіпідемічних класів препаратів на маркери прогресування і частоту кінцевих точок у пацієнтів з сукупною ренопульмональною патологією досліджено 144 норматензивних хворих на ХГН. До підгрупи IA включено 59 хворих. Залежно від лікування пацієнти розподілені на 4 категорії: перша (13 пацієнтів) отримувала статини, друга – фібрати (15 хворих), третя - секвестранти жовчних кислот (17 пацієнтів), четверта – нікотинову кислоту (14 хворих). До підгрупи порівняння IIA включено 45 пацієнтів на ХГН без супутньої ХОЗЛ. З них 12 отримували статини, 10 – фібрати, 11 – секвестранти жовчних кислот і 12 – нікотинову кислоту в аналогічних дозах. По 20 хворих увійшли до підгруп IB і IIB. Серед хворих IA підгрупи частіше спостерігався 2б тип, рідше - 2а і самим рідким був 4-й тип Г. На тлі використання фенофібрату спостерігалося зниження урикеміїї, а у хворих, що отримували нікотинову кислоту – навпаки її збільшення Виявилося, що тільки у хворих IA підгрупи зменшилася сироваткова концентрація Ф і СРП на тлі зростання ФАП. Лікування статинами хворих підгрупи IIA сприяло повільному зменшенню сироваткової концентрації СК (до 388,2±7,09 і 375,5±6,10 після лікування). Тільки статини і фібрати сприяли достовірному зниженню Ф (до 5,6±0,09 і 4,0±0,1 після лікування; до 5,7±0,10 і 4,5±0,08 після лікування), але тільки статини - зниженню СРП (до 25,3±3,06 і 16,2±3,38 після лікування) і сприяли активації фібринолізу (до 19,1±0,69 і 23,0±0,97 після лікування). Погіршення ШКФ відбувалося на тлі лікування секвестрантами жовчних кислот і нікотиновою кислотою. У хворих IB і IIB підгруп спостерігалося зростання П і СРП і подальше зниження ШКФ. На тлі використання статинів в підгрупі IA частота досягнення сироваткового рівня ЗХ становила через 3 місяця 38,5%, а через 2 роки – 76,9%. При цьому, найбільшу частоту ми отримали при застосуванні аторвастатину (41,6%, а найнижчу – на тлі використання ловастатину – 25%). Середня доза для досягнення оптимальних значень ЗХ становила для аторвастатину 20 мг/добу, для симвастатину 35 мг/добу, для ловастатину 40 мг/добу. В підгрупі IIA через 3 місяці частота досягнення оптимальних значень ЗХ для статинів становила 25%, а через 2 роки - 50%. Найгірші значення отримано в підгрупі IA і IIA на тлі використання колестиполу. У представників  підгрупи IA найбільша частота небажаних ефектів протягом перших 3-ї місяців мала місце у хворих, що отримували препарати нікотинової кислоти. На фінальній стадії дослідження серед хворих IA підгрупи, що отримували статини були відсутні випадки ХНН, тоді як на тлі використання фібратів - 10%, секвестрантів - 9,1%, нікотинової кислоти - 16,7%. Аналогічні дані притаманні хворим підгрупи IIA.

Ми дослідили ефективність СКТ у хворих на ренопульмональну патологію. До дослідження включено 125 хворих на ХГН, з яких до підгрупи IA увійшли 46 пацієнтів, до підгрупи IIA – 39 хворих. До підгруп IB і IIB віднесено по 20 осіб. Результати лікування оцінені до його початку і через 20 днів поспіль. СКТ сприяла достовірному зменшенню сироваткового рівня ДК в підгрупах IA і IIA (з 1,87±0,091 до 1,78±0,091; з 1,88±0,154 до 1,47±0,160 відповідно), ПГЕ  (з 4,90±0,26 до 4,60±0,303; з 4,93±0,148 до 3,97±0,495 відповідно) і МД (з 3,85±0,042 до 3,22±0,146; з 3,88±0,047 до 3,65±0,098 відповідно) при зростанні сироваткової концентрації вітаміну Е (з 22,3±1,12 до 25,7±1,65; з 21,4±0,62 і до 30,8±0,87 відповідно). У хворих на сукупну патологію (ХГН з ХОЗЛ) без СКТ відбуваються негативні зміни з боку антиоксидантно-оксидантного балансу, навіть гірші, ніж у хворих на ХГН без ХОЗЛ.  Вивчення показників фракційного складу фосфоліпідів еритроцитів,  показало, що при ХГН на тлі ХОЗЛ розвиваються процеси, що свідчать про різке розбалансування вмісту фосфоліпідів у вигляді дефіциту Фхе і збільшення Флвое. Застосування СКТ сприяло зростанню Фхе в підгрупі IA з 25,02±2,340 до 33,13±1,210, 10^-2  г/л.

          Зміни впливу ІНБГТ на ренальний і пульмональний компоненти при поєднаній патології досліджено 98 гіпертензивних хворих на ХГН, з яких до підгрупи IA віднесено 36 хворих, до підгрупи IIA – 22 пацієнта. Хворі цих підгруп отримували ІАПФ. По 20 хворих увійшло до підгруп IB і IIB. Показники досліджували до початку лікування і через 30 днів поспіль. Підгрупи IA і IIA  після лікування статистично достовірно розрізнялися за величиною ШКФ (KkW=4,5, p=0,03 і Mk=3,1, р=0,03). Встановлено статистично значущі відмінності ШКФ в підгрупі IA і IIA до та після лікування (KkW=4,3,  p=0,03 і Mk=5,1, р=0,02; KkW=5,5, p=0,01 і Mk=3,6, р=0,02 відповідно). Відмінностей П і концентрації креатиніну крові в кожній з підгруп до і після лікування не встановлено. На тлі ІНБГТ у хворих IA підгрупи спостерігали зниження ФН сечі (з 0,66±0,08 до 0,33±0,07) і бета-2 мікроглобуліну (з 50,7±1,43 до 37,3±1,92) при МП ХГН. У хворих IIA підгрупи встановлено, що П початково була меншою, ніж в підгрупі IA. На тлі лікування ФН значно знизилася при МП ХГН (з 0,60±0,04 до 0,20±0,06), ФСГГ (з 0,61±0,04 до 0,30±0,07) і МК ХГН (з 0,62±0,09 до 0,55±0,03). В підгрупі IIA зменшення концентрації бета-2 мікроглобуліну відбулося при МП ХГН (з 47,8±1,25 до 20,1±1,70) і ФСГГ (47,9±1,24 до 30,1±1,35). Виявилося, що у хворих підгруп IA і IIA до лікування в осаді сечі переважали еритроцити, та на тлі лікування відмічено зменшення (до 5,8±0,12 і 1,5±0,14 після лікування; до 4,0±0,24 і 0,7±0,12 після лікування) їх кількості поряд із зменшенням лімфоцитурії (до 2,9±0,09 і 2,7±0,33 після лікування; до 2,1±0,11 і 1,5±0,17 після лікування), в той час як у хворих IВ і IВA підгрупи динаміки показників до та після лікування не встановлено. У пацієнтів підгрупи IA і IIA спостерігалося статистично достовірне зростання ОФВ1 (з 63,7±0,77 до 72,6±1,98; з 78,2±1,62 до 79,1±2,97, %) і зменшення додаткової потреби в інгаляціях бронхолітиків короткої дії вдень (з 2,7±0,3 до 1,9±0,15) і вночі (з 3,5±0,33 до 2,5±0,71). При поєднаній ренопульмональній патології відмічено статистично достовірне зменшення DLCO (13,1±0,48, мл/хв/мм рт.ст.), величина якого на тлі гіпокситерапії зростала до величин близької до рівня підгрупи без супутньої ХОЗЛ (17,1±0,18, мл/хв/мм рт.ст.), і, відповідно, до здорових (19,9±0,55, мл/хв/мм рт.ст.). Приріст становив 4,0 мл/хв/мм рт.ст. На тлі ІНБГТ відновлення оксидантно-антиоксидантного балансу відбувалося при МП ХГН, меншою мірою при ФСГГ, тоді як при МК ХГН – незначно.  ІНБГТ сприяла достовірному зменшенню сироваткового рівня ЗХ, причому зменшення величини цього показника відбувалося більш інтенсивно тільки при ХГН без ХОЗЛ. Найбільша частота досягнення оптимальної концентрації ЗХ досягнута у хворих на ХГН (31,8%), тоді як при поєднаній патології цей відсоток був меншим - 27,7%.  Найбільш оптимальне зниження АТ спостерігали в підгрупі IIA, оскільки наявність супутньої ХОЗЛ зменшувала ефективність ІНБГТ. Найбільш часто тип dipper був отриманий у 54,5% хворих підгрупи IIA, тоді як при ХГН без ХОЗЛ частота аналогічного показника становила лише 27,8%.  Між тим, у хворих IA підрупи більшою виявилася частота non-dipper типу – 44,4% проти 36,4% в підгрупі IIA. В цій же підгрупі  не було хворих з типом night-peaker, але в обох підгрупах, що отримували гіпокситерапію з’явився over-тип (11,1%), наявність якого вказує на надмірне і тривале нічне зниження АТ. Виникнення тахікардії на тлі ІНБГТ спостерігали наприкінці кожного сеансу, особливо перші 10-14 днів з моменту початку сеансів. Частота тахікардії в підгрупі IA становила 41,7%, а в підгрупі IIA – 40,9%.

          Для вивчення впливу ліпосомальних препаратів на перебіг ниркового і легеневого синдромів досліджено 140 норматензивних пацієнтів на ХГН, з яких до підгрупи IA включено 50, до підгрупи IIA залучено 50 пацієнтів і по 20 хворих увійшло до підгруп IB і IIB. Ліпосомальну форму фосфатиділхоліну отримували представники підгрупи IA і IIA. Показники досліджували до початку лікування і через 14 днів з моменту старту терапії. В підгрупах IA і IIA відбулося зменшення П (з 1,8±0,06 до 1,5±0,04; і з 1,6±0,03 до 1,4±0,05, г/добу відповідно) і ІКП (з 5,8±0,17 до 4,7±0,12; і з 5,5±0,17 до 4,5±0,11 відповідно). Таке лікування не впливало на величину ШКФ, системний АТ і частоту додаткових інгаляцій бронхолітиків, стан бронхопровідності,  а також об’ємні показники дихання і Rtot. На тлі використання фосфатиділхоліну і в IA і в IIA підгрупах спостерігали достовірне збільшення DLCO (з 12,8±0,09 до 17,2±0,11; і з 17,3±0,08 до 18,7±0,07, мл/хв/мм рт. ст. відповідно), сироваткової концентрації альфа-токоферолу (з 20,1±1,10 до 25,8±1,39 і з 20,7±1,42 до 26,1±1,33, пмоль/л відповідно) і концентрації фосфоліпідів мембран еритроцитів (з 19,8 до 44,3 і з 27 до 55,8, 10^-2 відповідно).

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто рішення важливої наукової проблеми – на підставі клініко-експериментальних досліджень визначено особливості перебігу ХГН з супутнім ХОЗЛ, продемонстровано мультисистемність фармакологічних ефектів ензимотерапії в експерименті, досліджено вплив неімунних медикаментозних і немедикаментозних методів лікування на маркери прогресування гломерулонефриту і встановлено вплив такого лікування на виживаність і прогноз, визначено засоби, що володіють найбільшими ренопротекторними властивостями, розроблено терапевтичні режими, що дозволило покращити результати лікування у хворих з поєднаною ренопульмональною патологією.

          1. Особливості клініко-морфологічного перебігу ХГН, що поєднується з ХОЗЛ визначається переважно мезангіальними проліферативними змінами при морфологічному дослідженні нирок, переважанням серед хворих чоловіків (співвідношення жінок і чоловіків 1:1,3), більш пізнім початком хвороби у жінок, наявністю сечового і гіпертензивного синдромів, мало специфічними ознаками, такими як біль у поперековій області (34,1%), загальна слабкість (20,6%), головний біль (51,7%) і серцебиття (21,9%) та встановленням діагнозу при випадкових дослідженнях аналізів сечі (50,2%).

          2. Морфо-функціональні зміни нирок у тварин з індукованим ХГН і ХОЗЛ характеризуються порушеннями, що нагадують хронічний осередковий мезангіопроліферативний гломерулонефрит людини і проявляються гіперазотемією, гіперхолестериенмією і гіперкаліемією. Застосування СЕТ при експериментальномих захворюваннях нирок і легенів порівняно з тваринами без лікування вело до зменшення частоти накопичення мезангіального матриксу (на 40%), проліферації мезангіальних клітин (на 60%), перигломерулярної клітинної інфільтрації (на 40%), канальцевих порушень і сприяло відновленню функціонального стану нирок, зменшенню сироваткового рівня загального холестерину і усуненню гіперкаліемії.

          3. У хворих на сукупну ренопульмональну патологію встановлено протизапальний (зменшення фібронектину сечі з 0,62±0,030 до 0,22±0,018, нмоль/л), антикоагулянтно-антиагрегантний (зменшення фібриногенемії з 6,5±0,81 до 4,2±0,26, г/л, збільшення часу рекальцифікацї плазми з 67,6±1,84 до 74,3±1,48, сек.; збільшення фібринолітичної активності плазми з 14,9±1,70 до 24,7±1,25, %; зменшення кількості адгезованих тромбоцитів з 24,37±1,024 до 15,64±1,137; зменшення кількості агрегованих тромбоцитів з 55,21±0,994 до 41,02±0,814, %), гіполіпідемічний (зменшення загального холестерину з 7,40±0,504 до 6,61±0,952, ммоль/л і тригліцеридів з 2,13±0,339 до 1,44±0,085, ммоль/л) і антиоксидантний (збільшення альфа-токоферолу з 22,8±1,20 до 27,6±1,77, пмоль/л) ефекти системної ензимотерапії.

          4. Порівняння впливу різних ІАПФ на темпи прогресування ХГН при сукупній ХОЗЛ продемонструвало позитивні властивості фозиноприла і периндоприла щодо темпів прогресування і функції нирок, досягнення оптимальних значень артеріального тиску і виживаності. Роль подвійної блокади ренін-ангіотензинової системи у гіпертензивних хворих полягає у більш ефективному зниженні добової протеїнурії, ступеня тяжкості альбумінурії і індексу клубочкової проникності. Комбінації еналаприлу з лосартаном, еналаприлу з ірбесартаном і периндоприлу з ірбесартаном превентували погіршення фільтраційної здатності нирок протягом 3-х років спостереження і продемонстрували безпечність при їх використанні. Найбільш ефективною виявилася комбінація периндоприла і ірбесартана у вигляді зниження протеїнурії з 2,7±0,09 до 0,5±0,17 г/добу, СТА з 16,2±2,33 до 7,8±0,29, ІКП з 0,48±0,010 до 0,26±0,007. Початок лікування на ранніх (догіпертензивних) стадіях ХГН у норматензивних хворих на ренопульмональну патологію дозволяє тривалий час превентувати формування ренопаренхімної гіпертензії і проводити повноцінну ренопротекцію, спрямовану на профілактику порушення функції нирок.

          5. Порівняльна оцінка впливу різних бета-адреноблокаторів на маркери прогресування ХГН і функціональний стан бронхо-легеневої системи у гіпертензивних хворих при коморбідній ренопульмональній патології продемонструвала позитивну дію небівололу на функціональні показники нирок, варіабельність артеріального тиску і «бронхо-легеневу» безпечність.

6. Гемокоагуляційні порушення при коморбідній ренопульмональній патології проявляються у збільшенні в крові на 13,9% адгезованих тромбоцитів, на 24% агрегованих тромбоцитів, фібриногену і пригніченні системи фібринолізу порівняно із здоровими. Тривале використання антиагрегантно-антитромбоцитарних комбінацій дозволили визначити, що найбільш ефективним є поєднання діпіридамолу з клопідогрелем через відновлення коагуляційно-агрегантних порушень і позитивний вплив такого лікування на маркери прогресування гломерулонефриту і функціональний стан нирок.

7. Роль симпатичної гіперактивації при поєднаній ренопульмональній патології полягає в формуванні стану гіперфільтрації. Оптимальною корегуючою терапією визначено комбінацію фозиноприла з моксонідіном, яка не тільки суттєво зменшує частоту скарг хворих, але й ефективно оптимізує добову варіабельність артеріального тиску, знижує добову протеїнурію з 2,1 до 0,22 г/добу при відсутності негативного впливу на показники функції зовнішнього дихання.

8. Порушення ліпідного обміну у норматензивних хворих на ХГН з супутнім ХОЗЛ проявляються суміжною або помірною гіперхолестеринемією з переважанням 2б фенотипу (до 92%). Застосування протягом 2-х річного терміну статинів порівняно з іншими гіполіпідемічними класами, сприяло збільшенню з часом частоти досягнення оптимальних значень ліпідограми, нормалізації рівня загального холестерину у 76,9% хворих і концентрації фібриногену, зниженню СРП, активації системи фібринолізу, гальмуванню погіршення фільтраційної здатності нирок і позитивному впливу на частоту кінцевих точок.

          9. Ніфедипін і амлодипін у гіпертензивних хворих на сукупну ренопульмональну патологію сприяли збільшенню протеїнурії (з 1,7±0,09 до 2,5±0,08 і з 1,8±0,12 до 2,2±0,09 відповідно), ступеня тяжкості альбумінурії і фібронектинурії. Верапаміл і ділтіазем виявили зменшення добової втрати білка (з 1,9±0,11 до 0,6±0,04 і з 2,0±0,1 до 1,0±0,46 відповідно), сприяли оптимізації гломерулярної фільтрації і покращенню прогнозу. Обидва субкласи антагоністів кальцію виявив однакові антигіпертензивні можливості.

10. При ХГН з сукупною ХОЗЛ розвиваються ознаки пригнічення антиоксидантного захисту на тлі активації перекисного окислювання ліпідів і зменшення синтезу фосфатиділхоліну. На тлі використання СКТ у хворих відбувається активація антиоксидантного захисту на тлі збільшення рівня фосфатиділхоліну клітинних мембран.

          11. Вплив ІНБГТ на ренальний і пульмональний компоненти при поєднаній ренопульмональній патології полягає в усуненні стану гіперфільтрації, зменшенні бета-2мікроглобулінурії, фібронектинурії і еритроцитурії, особливо у хворих на мезангіопроліферативний і фокально-сегментарний варіанти хвороби. Таке лікування сприяє збільшенню об’єму форсованого видиху за першу секунду, зменшенню добової дози бронхолітичних засобів, зростанню альвеолярно-капілярної дифузії газів. Позитивний вплив гіпокситренувальних сеансів визначається у відновленні антиоксидантного захисту, зменшенні гіперхолестеринемії, зниженні системного тиску крові і «фізіологізації» його добової варіабельності.

          12. У хворих на сукупну ренопульмональну патологію встановлено ознаки мембранопатії. Застосування інгаляцій і внутрішньовенних ін’єкцій ліпосомальної форми фосфатиділхоліну показало наявність мембранопротективних властивостей, які проявляються зниженням втрати білка з сечею, зменшенням індексу клубочкової проникності, збільшенням вмісту компоненту легеневого сурфактанту – фосфатиділхоліну і активації процесів трансальвеолярного транспорту газів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Призначення системної ензимотерапії (препарат вобензим в добовій дозі 18-24 драже на добу протягом 6 місяців) доцільне хворим на хронічний гломерулонефрит з супутнім хронічним обструктивним захворюванням легенів при збереженій функції нирок з наявністю помірних протеїнурії і активності імуно-запального процесу, а також при порушеннях антиоксидантного захисту, гіперкоагулопатії і гіперліпідемії.

2. У пацієнтів на хронічний гломерулонефрит з супутнім хронічним обструктивним захворюванням легенів на тлі артеріальної гіпертензії 1-2 ступеня для зменшення ниркової, серцево-судинної і церебро-васкулярної смертності і поліпшення «ниркового» прогнозу доцільною є тривала монотерапія з використанням фозиноприлу в добовій дозі 20-40 мг. Для підсилення антигіпертензивного ефекту інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту доцільно проведення щоденних сеансів інтервальної нормобаричної гіпокситерапії тривалістю 20-45 хвилин протягом 20-30 днів з 11-13% насиченням киснем газової суміщі. При неможливості використання або при непереносності інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, гіпертензивним хворим на хронічний гломерулонефрит з супутнім хронічним обструктивним захворюванням легенів доцільно проведення тривалого багатомісячного лікування небівололом в дозі 5-10 мг/добу через оптимальне поєднання антигіпертензивного і ренопротекторного ефектів на тлі нейтральності по відношенню до стану бронхопровідності. При недостатньому антигіпертензивному ефекті інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту до комбінації доцільно додавати сартан. Оптимальними комбінаціями з урахуванням рено- і пульмопротекції являються периндоприл з ірбесартаном або периндоприл з лосартаном.  

3. Альтернативою інгібіторам ангіотензинперетворюючого ферменту при ренопульмональній патології є недігідропіридинові блокатори кальцієвих каналів групи верапамілу (120-240 мг/добу) або ділтіазему (90-360 мг/добу), що можуть використовуватися для тривалого лікування (роки) з антигіпертензивною метою і оптимальної ренопротекції.

4. Норматензивним хворим на сукупну патологію показано превентивне тривале (роки) лікування інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту в мінімальних або середніх терапевтичних дозах з метою ренопротекції, гальмування нефросклеротичних процесів, превентування появи гіпертензії і розвитку ХНН.

5. Всім хворим на хронічний гломерулонефрит при наявності сукупної бронхо-легеневої патології, особливо при помірній протеїнурії, гломерулярній гематурії і мезангіопроліферативному або фокально-сегментарному варіантах гломерулонефриту, IgA нефропатії, доцільним є проведення дослідження процесів тромбоагрегації, продуктів деградації фібрину, сироваткового рівня фібриногену і показників, що відбивають стан фібринолізу для діагностики порушень гемокоагуляції. При встановленні коагулопатії, доцільне призначення тривалої (місяці, роки) комбінованої антиагрегантно-антитромбоцитарної терапії у вигляді діпіридамола до 225 мг/добу і клопідогрела 75 мг/добу. Для запобігання вазомоторного головного болю лікування діпіридамолом доцільно починати з добової дози 100 мг, а надалі кожні 5 днів збільшувати її на 25 мг/добу до цільової.

6. Гіперактивність симпатичної нервової системи при сукупній ренопульмональній патології, особливо при використанні її активаторів - інгаляційних бронхолітиків, є важливим фактором несприятливого ниркового прогнозу. Для діагностики гіперсимпатікотонії слід використовувати ретельний аналіз скарг і досліджувати показники добової варіабельності серцевого ритму і вегетативного показника за А.М. Вейном. Для усунення небажаного стану у гіпертензивних пацієнтів доцільно використовувати комбінацію фозиноприла (20-40 мг/добу) з моксонідіном (0,4-0,6 мг/добу).

7. Всім хворим на сукупну ренопульмональну патологію чоловічої статі, не залежно від віку, доцільно проводити скринінгові дослідження ліпідограми. При встановленні гіпер- або дісліпідемії доцільне призначення багатомісячної терапії статинами (аторвастатином 20 мг/добу) для покращення ниркового і серцево-судинного прогнозу.

8. Пацієнтам з порушеннями антиоксидантного захисту доцільне щоденне проведення синглетно-кисневої терапії у вигляді масочних 3-15 хвилинних інгаляцій синглетного кисню і прийому всередину 200 мл активованої води 2 рази на добу протягом 15-20 днів залежно від стану водно-електролітного обміну і величини артеріального тиску крові. 

9. Всім пацієнтам на сукупну нирково-легеневу патологію доцільно проведення комплексу дослідження функції зовнішнього дихання з оцінкою стану швидкісних і об’ємних показників, а також загального опору дихальних шляхів і дифузійної здатності легенів. У випадку обструктивних або мінімальних чи помірних обструктивно-рестриктивних порушень слід використовувати щоденні 20-45 хвилинні сеанси інтервальної нормобаричної гіпокситерапії протягом 30 днів. При наявності порушень дифузійної здатності легенів, більш ефективним методом лікування є проведення щоденних інгаляцій (шляхом змішування 0,5 г ліофілізованого розчину ліпіну з фізіологічним розчином хлориду натрію при температурі 35⁰ С) за допомогою ультразвукового небулайзера  і внутрішньовенних інфузій (по 0,5 г) ліпосомального фосфатиділхоліну (препарату «Ліпін» фірми «Біолек», Україна).