ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ У ЖІНОК З ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЄЮ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. На першому етапі виконання роботи було ретроспективно проаналізовано 700 історій хвороб та амбулаторних карток жінок з самовільними перериваннями вагітності, завмерлою вагітністю та анембріонією з наступним вивченням факторів ризику репродуктивних втрат. На другому етапі дослідження проспективно проведено аналіз перебігу вагітності у 218 жінок з синдромом втрати плода. Клінічними критеріями включення жінок в дослідження були: один та більше самовільних викиднів в терміні вагітності 10 тижнів та більше (включно завмерлу вагітність); мертвонародження; рання неонатальна смертність як результат передчасних пологів, прееклампсії або плацентарної недостатності; три та більше самовільних викиднів на преембріонічній та ранній ембріонічній стадії, коли виключені анатомічні, генетичні та гормональні причини невиношування; підвищена концентрація гомоцистеїну в плазмі крові.

Відповідно до мети та задач дослідження обстежених проспективно жінок було поділено на групи. Основну групу склали 218 жінок, з яких 74 пацієнтки були відібрані нами на етапі ретроспективного дослідження та обстежені на етапі планування вагітності, 144 жінки обстежені в І та ІІ триместрі вагітності. Групу порівняння склали 90 пацієнток, з яких 60  вагітних в І та ІІ триместрах з необтяженим акушерським анамнезом та перебігом гестаційного періоду та 30 невагітних жінок.

Для поглибленого вивчення факторів ризику невиношування вагітності, аналізу перебігу гестаційного періоду та пологів в роботі було використано спеціально розроблену анкету до якої, крім загальних відомостей, включено дані ретельного вивчення особистого та сімейного тромботичного, репродуктивного та акушерського анамнезу, стану менструальної та репродуктивної функції, гінекологічного та соматичного статусу, результати проведених клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження. 

Визначення кількості естрадіолу та прогестерону в сироватці проводилося у жінок досліджуваних груп шляхом кількісного визначення в сироватці крові за допомогою імунохімічної системи ACCESS. Тест ACCESS estradiol and progesterone базується на методиці конкурентного зв’язування імуноферментного аналізу з використанням наборів реагентів фірми Beckman Coulter (США).

Визначення концентрації гомоцистеїну жінкам досліджуваних груп в плазмі крові проводилося імуноферментним методом з використанням реактивів Axis фірми Axis-Shiedler AS, Норвегія на приборі ANTOS 2020, США.

Вивчення системи гемостазу проводилося за допомогою дослідження її тромбоцитарної ланки (визначення кількості тромбоцитів та морфофункціональна оцінка їх внутрішньо судинної активації за методом А.С. Шитікової, визначення агрегаційної активності по візуальному мікрометоду за А.С. Шитікової в модифікації Г.Ф. Сумскої, рефракція кров’яного згортка), плазмокоагуляційної ланки (час зсідання крові, АЧР, АЧТЧ, ПІ, концентрація фібриногену, коагуляцій на активність фактору VІІІ, концентрація Д-димеру, комплекс тромбін-антитромбін), фібрінолітичної активності крові та інгібіторів фібринолізу (час лізісу еуглобулінової фракції плазми, фібрінолітичної активності цільної крові).

Для визначення концентрації антифосфоліпідних антитіл (АФА) (IgA, IgG, IgM) в плазмі крові використовували набори реагентів фірми DAI (США). Основний принцип методу – імуноферментний ELISA аналіз, який базується на принципі «сендвич», при використанні лункового формату.

Пренатальний скринінг наявності аномалій розвитку  включав в себе біохімічний скринінг (апарат IMMULITE  1000,USA) Ι триместру вагітності в терміні 10 – 13 тижнів (вільна β – субодиниця ХГЧ і РАРР-А- зв'язаний з вагітністю плазмовий протеїн А), та біохімічний скринінг ΙΙ триместру вагітності в терміні 16 – 18 тижнів (загальний ХГЧ, α-фетопротеїн, некон'югований естріол), а також ультразвуковий скринінг (апарат PHILIPS ATL-HDI 4000, PHILIPS HD 11-XE). Розрахунок індивідуального ризику народження дитини з вадами розвитку проводився ліцензійною автоматизованою програмою PRISCA 4 (DPC, США).

Комплексне ультразвукове дослідження включало вивчення біофізичного профілю плода, доплерометричне дослідження кровотоку в артерії пуповини та середній мозковій артерії.

Морфологічне та гістологічне дослідження плацент проводили на органному, тканинному та клітинному рівнях.

Статистична обробка результатів дослідження виконана за допомогою програми « Statistica 6.0» з визначенням основних варіаційних показників: середні величини (М), середні похибки (m), середньоквадратичні відхилення (р). Достовірність отриманих результатів визначалась за допомогою критерію Ст’юдента. Для побудови прогностичної математичної моделі  для з’ясування впливу факторів ризику виникнення синдрому втрати плоду використано один з методів багатовимірного аналізу даних – логістичну регресію.

Комітетом з біоетики Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова встановлено, що дане дослідження не суперечить основним біотичним нормам (протокол № 9 від 6.05.09).

Результати дослідження

Згідно ретроспективного аналізу 700 історій хвороб середній вік жінок з невиношуванням вагітності склав 26,3 ± 1,2 роки, тобто переважна більшість пацієнток були активного репродуктивного віку, на який припадає найбільша кількість вагітностей.

Самовільне переривання вагітності відбулося в 389 (55,6%) випадків, з них в терміні 5-12 тижнів – 150 (21,4%), 13-20 тиждень – 147 (21%) та в терміні 21-26 тижнів - у 92 (13,2%) пацієнток. Завмирання вагітності було діагностовано у 274 (39,1%) жінок, з них в терміні 5 – 12 тижнів – 153 (21,8%) випадків, 13 – 20 тиждень – 82 (11,7%) та в терміні 21 – 26 тижнів завмерла вагітність встановлена у 39 (5,6%) жінок, в 37 (5,3%) жінок в терміні вагітності 5-12 тижнів мала місце анембріонія. В 34 (4,9%) випадках в терміні від 13 до 26 тижнів за даними історій хвороб самовільне переривання вагітності відбулося на фоні відходження навколоплідних вод, у 30 (4,3%) - в зв’язку через маткову кровотечу на фоні низької плацентації та передлежання плаценти, у 28 (4,0%) жінок діагностовано істміко-цервікальну недостатність, яка не підлягала корекції.

Для з’ясування можливих причин та факторів ризику репродуктивних втрат нами проведено ретельне вивчення гінекологічного та соматичного анамнезу жінок за даними історій хвороб.

Так, у 461 (65,8%) жінок за даними гінекологічного анамнезу був регулярний менструальний цикл, тривалістю 28,4±4,3 доби, з помірною крововтратою та тривалістю менструації 4,2±2,2 доби. При аналізі менструальної функції встановлено, що 239 (34,2%) жінка мала дисгормональні розлади, 367 (52,4%) жінок мали обтяжений гінекологічний анамнез, у вигляді запальної та ендокринної патології, доброякісних пухлин матки та додатків та анатомічних вад розвитку геніталій. Так, 157 (22,4%) жінок в анамнезі відмічали лікування з приводу хронічного запалення додатків матки, 102 (14,6%) пацієнтки мали кісти яєчників. Кольпіти, цервіцити та ерозії шийки діагностовано у 152 (21,7%) жінок. Лейоміома матки мала місце у 87 (12,4%) пацієнток, ендометріоз та синдром полікістозних яєчників мали місце у 81 (11,6%) та 79 (11,3%) жінок відповідно, наявність генітального інфантилізму в анамнезі констатовано у 51 (7,3%) жінка. Аномалії розвитку геніталій у вигляді сідлоподібної матки, перегородки в матці були у 34 (4,9%) жінок, штучне переривання вагітності мало місце у 102 (14,6%) пацієнток.

Вивчаючи соматичний анамнез жінок за даними історій хвороб, нами встановлено у 583 (83,3%) пацієнток супутню екстрагенітальну патологію наступної структури: захворювання серцево-судинної системи констатовано у 365 (52,1%) жінок, патологія шлунково-кишкового тракту  зустрічалися в 305 (43,6%) випадків, обмінно-ендокринні порушення діагностовано в 353 (50,4%) випадках, серед яких переважно мало місце ожиріння різного ступеню – 283 (40,4%), анемію діагностовано у 323 (46,1%) жінок, захворювання дихальних шляхів встановлено 138 (19,6%) пацієнток.

Таким чином, узагальнюючи дані проведеного ретроспективного дослідження, аналізу менструальної функції, гінекологічного та соматичного анамнезу встановлено наступні причини репродуктивних втрат: 34,2 % – гормональні порушення, 22,4% - інфекційні чинники, 4,0% - істміко-цервікальна недостатність, 12,4% - лейоміома матки, 4,9 - аномалії розвитку статевих органів. Однак, у 22,1% випадків причина репродуктивних втрат за даними аналізу історій хвороб не була встановлена. Такі пацієнтки до теперішнього часу відносилися до групи неуточненої причини невиношування вагітності.

З позиції сучасного акушерства, яка включає в себе останні досягнення в галузі молекулярної медицини, біології та клінічної гемостазіології, не викликає сумнівів той факт, що успішне закінчення вагітності в більшості випадків залежить від адекватного плацентарного кровообігу. Виходячи з цього, порушення в системі гемостазу тромбофілічного напрямку, як локальні (на рівні плаценти), так і системні (в організмі матері та плода), представляються можливим патогенетичним механізмом більшості акушерських ускладнень, в тому числі репродуктивних втрат.

Приймаючи до уваги сучасні дослідження значення гіпергомоцистеїнемії в розвитку генералізованої мікроангіопатії та тромбофілії, ми припустили, що розвиток синдрому втрати плода та акушерських ускладнень другої половини вагітності може бути пов’язаний саме з підвищеними концентраціями гомоцистеїну в плазмі крові. Тому, наступним етапом нашого дослідження було ретельне вивчення перебігу вагітності у 218 жінок з невиношуванням. В абсолютної кількості пацієнток було діагностовано гіпергомоцистеїнемію. Особливої уваги заслуговував стан менструальної функції, гінекологічний, соматичний та репродуктивний анамнез, а також особистий та сімейний тромботичний анамнез, а саме наявність у близьких родичів тромбозів, тромбоемболій, інфарктів, інсультів.

Середній вік жінок з обтяженим акушерським анамнезом становив 26,4 ± 2,7 років, що є статистично вірогідно більшим (р<0,05) ніж у жінок групи порівняння (21,4 ± 1,9 років). Цей факт ще раз підтверджує значення вікового фактору в розвитку синдрому втрати плода на фоні гіпергомоцистеїнемії, так як відомо, що рівень концентрації останнього з віком поступово зростає.

Вивчаючи анамнез життя жінок досліджуваних груп, ми звертали увагу на фактори, яки опосередковано можуть призводити до підвищення рівня концентрації гомоцистеїну, а саме соціальна належність, умови праці, матеріальну забезпеченість та характер харчування, особливо акцентували увагу на зловживання кавою, тютюнопаління. Так, серед жінок основної групи з синдромом втрати плода на паління близько 10 цигарок в день вказували 135 (61,9%) жінок, вживання більше 6 чашок кави на добу – 105 (48,2%) жінок, харчування переважно білковою їжею – 159 (73%), в групі порівняння ці показники становили 14 (15,6%), 11 (12,2%) та 25 (27,8%)  відповідно. За даними літератури, зловживання тютюнопалінням та кавовміщуючими напоями мають хоча і опосередкований, але суттєвий вплив на концентрацію гомоцистеїну в плазмі крові, за рахунок не тільки зменшення вмісту вітамінів В₆ та В₁₂ та фолієвої кислоти, але і внаслідок зниження активності печінкових ферментів, що приймають участь в процесах обміну гомоцистеїну. Дія нікотину та кофеїну пов’язана зі зниженням вмісту в крові пірідоксальфосфату, що, в свою чергу, призводить до порушення транссульфування гомоцистеїну та підвищення його концентрації в крові.

При визначенні індексу маси тіла звернуло на себе увагу відносне збільшення його показників серед жінок основної групи. Так середній індекс маси тіла у невагітних жінок І підгрупи склав 26,4 ± 1,2, в той час як у невагітних жінок групи порівняння цей показник був 22,8 ± 0,8. В ІІ ті ІІ підгрупі жінок основної групи індекс маси тіла був 27,4 ± 0,7, у вагітних жінок групи порівняння – 25,3 ± 0,9.

При дослідженні соматичного статусу встановлено великий відсоток екстрагенітальної патології у жінок з синдромом втрати плода, а саме: захворювання серцево-судинної системи – 41,7% (гіпертонічна хвороба діагностовано в 39 (17,9%) випадках, варикозна хвороба вен нижніх кінцівок в 43 (19,7%), у 9 (4,1%) жінок були тромбофлебіти в анамнезі); хронічний гастродуоденіт мав місце у 93 (42,6%) жінок , виразкова хвороба –у 41 (18,8%), жовчнокам’яна хвороба – у 18 (8,3%). 110 (50,4%) жінок основної групи мали ожиріння, гіпотиреоз зустрічався в 18 (8,3%) випадках, хронічний пієлонефрит діагностовано у 104 (47,7%) пацієнток та анемія у 142 (65,1%). В останні роки з’явилися численні дані, що вказують на гомоцистеїн як модифікований фактор ризику виникнення соматичних захворювань. До спільних принципів патогенезу, що властиві практично всім екстрагенітальним патологіям, відносять активацію вільно-радикальних процесів, розвиток оксидативного стресу, порушення структурно-функціональних властивостей мембран, ендотеліальну дисфункцію. Саме оксидативний стрес чинить вплив на метаболізм гомоцистеїну, в результаті чого підвищується концентрація останнього. Гіпергомоцистеїнемія в свою чергу підтримує надмірне окислення та виснаження плазменних антиоксидантів. Порушення ендотелій залежної вазодилятації, посилення тромбогенезу та коагуляції на фоні підвищеного рівня гомоцистеїну призводить та є фактором ризику виникнення захворювань серцево-судинної системи, значний відсоток яких діагностовано у жінок з синдромом втрати плода. Патологія органів сечовидільної системи та шлунково-кишкового тракту також може призводити до зростання рівня концентрації гомоцистеїну за рахунок порушення процесів його всмоктування та виведення, а також втрати організмом фолієвої кислоти та вітамінів групи В. Високий відсоток діагностованої анемії та ожиріння у жінок з синдромом втрати плоду на фоні гіпергомоцистеїнемії свідчить про порушення обміну фолатів та ліпідів.

Обтяжений особистий тромботичний анамнез мав місце у 31 (14,2%) жінок з синдромом втрати плода, а сімейний був обтяжений в 67 (30,7%) випадках. При дослідженні сімейного тромботичного анамнезу встановлено наступну його структуру: епізоди тромбозу периферійних вен зустрічалися у близьких родичів 43 (19,7%) пацієнток, інфаркти міокарду – у 12 (5,5%), інсульти – у 7 (3,2%), випадки тромбоемболії - у 5 (2,3%) жінок. В групі порівняння тільки в 6 (6,6%) випадках у близьких родичів обстежених жінок встановлений обтяжений тромботичний анамнез: 3 (3,3%) випадки тромбозу периферійних вен, 2 (2,2%) випадки інфаркту міокарда та 1 (1,1%) – інсульту.

Аналізуючи перебіг попередніх вагітностей у жінок основної групи нами отримані наступні дані: І та більше самовільних викиднів та завмерлих вагітностей в анамнезі мали 129 (59,2%) пацієнток, загрозою переривання характеризувалися 87 (40%) попередніх вагітностей, при цьому в 65 (30%) випадках з кров’янистими виділеннями в ранніх термінах, плацентарну недостатність було діагностовано у 75 (34,4%) жінок, затримку внутрішньоутробного розвитку плода – у 52 (23,9%), вади розвитку плода – 10 (4,6%), передчасне відшарування плаценти мало місце в 27 (12,4%) випадках, передлежання плаценти та низьке її розташування – 90 (41,3%), різні ступені важкості прееклампсії були у 86 (39,4%) пацієнток. При вивченні особливостей перебігу попередніх пологів у жінок основної групи в 91 (41,7%) випадках був передчасний розрив навколоплідних оболонок, у 88 (40,4%) пацієнток мали місце аномалії пологової діяльності, у 31 (14,2%) – післяпологова кровотеча та у 45 (20,6%) – патологія прикріплення плаценти, в 58 (26,6%) випадках були передчасні пологи.