СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОДХОДОВ У БОЛЬНЫХ С III, IV И V МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ КЛАССАМИ ВОЛЧАНОЧНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

Краткое содержание

Матеріали і методи дослідження. Ефективність імунодепресивної терапії першого кроку (індукційної терапії) вивчено у 91 хворого з III, IV, Vc і Vd морфологічними класами ВГН, серед яких було 72 жінки й 19 чоловіків у віці від 16 до 52 років. Історії хвороб 23 пацієнтів оцінено проспективно, 68 хворих - ретроспективно. Строки спостереження склали від 7 місяців до 2 років (середні строки 19,8 ± 10,4 місяці).

Діагноз СЧВ встановлювався  згідно критеріїв, запропонованих Американською Ревматологічною Асоціацією (1982 р.) і доповнених Американською Колегією Ревматологів в 1997 р.  ВГН діагностували при наявності не менше ніж у двох аналізах сечі протеїнурії, що перевищує 0,5 г/л, і/або гематурії (не менше 5 змінених еритроцитів у полі зору).

Всім хворим виконувалися загально-клінічні дослідження крові та сечі, визначалися добові втрати білка із сечею, рівень гематурії за Нечипоренком, рівень і характер циліндрурії, рівні сироваткового креатиніна, вміст у крові LE-клітин, антинуклеарних антитіл, антитіл до нативної ДНК та анти-Sm антитіл, а також швидкість клубочкової фільтрації.

Всім пацієнтам при першому надходженні в клініку проводилося прижиттєве морфологічне дослідження нирок. Морфологічний діагноз базувався на критеріях,  прийнятих експертами ВООЗ (1995 р.) і експертами Інтернаціональної Асоціації Нефрологів та Інтернаціональної Асоціації Морфологів  ( 2003 р.).

Черезшкірна біопсія нирок проводилася за стандартною методикою із застосуванням голок «Unicut» (17-gauqe) фірми «Angiomed» (Німеччина) під контролем ультрасонографічного сканера AJ-5200 фірми «Do ier» (Німеччина). Біоптати нирок вивчалися за допомогою світлової мікроскопії.

За даними світлової мікроскопії, в 29,7 % випадках діагностовано фокальний проліферативний ВГН (III морфологічний клас), в 64,8% – дифузний проліферативний ВГН (IV морфологічний клас), у 2,2% осіб – Vc клас (мембранозний ВГН в комбінації з III класом) і у 3,3% пацієнтів – Vd клас (мембранозний ВГН в комбінації з IV класом).

Окрім стандартного протоколу морфологічного дослідження при оцінці гістологічної картини біоптатів нирок розрізняли «активні» і «хронічні («неактивні») гломерулярні і тубуло-інтерстиціальні зміни (Fogo A.B.,2003).

До «активних» гломерулярних змін відносили: ендокапілярну гіперклітинність (проліферацію), з наявністю лейкоцитарної інфільтрації або без неї  з істотним зменшенням просвіту капілярів; каріорексис; фібриноїдний некроз; розриви гломерулярної базальної мембрани; клітинні та фіброклітинні напівмісяці; субендотеліальні депозити, які ідентифікувалися при світловій мікроскопії («дротяні петлі»); інтралюмінальні імунні агрегати (гіалінові тромби). До «активних» тубуло-інтерстиціальних змін відносили: дистрофічні та некротичні зміни в епітелії канальців; наявність макрофагів у просвіті канальців, інфільтратів в інтерстиції, які складаються з різних клітин (лімфоцитів, гістіоцитів, плазматичних клітин, еозинофілів, поодиноких нейтрофілів).

До «хронічних» гломерулярних змін відносили: гломерулосклероз; фіброзні зрощення периферичних капілярних петель з капсулою Боумена; фіброзні напівмісяці; до «неактивних» змін у канальцях – атрофію епітелію та фіброз строми.

У всіх хворих проведене напівкількісне визначення ознак «активності» і «хронізації» з використанням відповідних індексів «активності» та «хронізації» згідно запропонованій нами модифікації (патент № 8947). Рівні індексів «активності» вважали мінімальними при їх значеннях менше 10 балів, помірними при значеннях у межах 10-30 балів і високими – при значеннях 30 балів і більше. Для індексів «хронізації» мінімальними вважали рівні менше 4 балів, помірними – від 4 до 8 балів і високими більше 8 балів.

Наявність і ступінь артеріальної гіпертензії встановлювали відповідно до Рекомендацій Української Асоціації Кардіологів (2005 р.), стадію хронічної хвороби нирок – відповідно до класифікації прийнятої ІІ Національним з’їздом нефрологів України (2005 р.).

Активність СЧВ оцінювали відповідно до класифікації В.О. Насонової (1997 р.), а також за допомогою модифікованої шкали (патент № 20576) відповідно до якої активність встановлювали як низьку при кількості балів до 20, помірну – при 20-40 балах і високу  при наявності більше 40 балів.

Після оцінки клініко-лабораторних показників і морфологічної картини нирок всім хворим призначалася індукційна імунодепресивна терапія (терапія першого кроку), яка включала монотерапію глюкокортикоїдами або препаратами цитотоксичної дії: азатіоприн або циклофосфан у поєднанні з помірними дозами глюкокортикоїдів. Тривалість індукційної терапії була не менше 8 тижнів, доза глюкокортикоїдів 1мг/кг/добу у преднізолоновому еквіваленті, азатіоприна 1,0-1,5 мг/кг/добу і циклофосфана – 1,5-2,5 мг/кг /добу.

Клінічна ефективність проведеної індукційної терапії оцінювалася через 6-7 місяців, як:

1 – повна ремісія – при рівнях протеїнурії, які не перевищували 0,1 г/добу; відсутності гематурії або наявності одиничних еритроцитів у полі зору; артеріальному тиску не вище 130/80 мм рт.ст.; рівнях сироваткового креатиніну менше 0,12 ммоль/л і швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв.;

2 – часткова ремісія – при рівнях протеїнурії, що не перевищували 1,0 г/добу або при їх зниженні в 2 рази і більше у порівнянні з вихідними значеннями; рівнях гематурії не більше 10.000 в 1 мл або їх зниженні в 2 рази і більше у порівнянні з вихідними; значеннях артеріального тиску не більше 130/80 мм рт.ст., рівнях креатиніну сироватки менше 0,123 ммоль/л і швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв.;

3 – відсутність ефекту – при відсутності динаміки розглянутих клініко-лабораторних показників;

4 – погіршення клінічної картини – при стабільному підвищенні на 30 % і більше протеїнурії та/або гематурії, та/або креатиніну сироватки крові, та/або зниження швидкості клубочкової фільтрації.

Початок індукційної імунодепресивної терапії (терапії першого кроку) вважали запізнім при її проведенні в строки більше 6 місяців після перших клінічних проявів ВГН.

З метою об'єктивізації результатів лікування нами було створено комп'ютерний банк даних і розроблено формалізовану карта історії хвороби, яка включала анкетні та анамнестичні дані, результати клініко-лабораторних і морфологічних досліджень, а також характер лікувального режиму.

При статистичній обробці залежно від характеру розподілу даних використовували параметричні або непараметричні методи. Безперервні дані представлені як середнє (М) ± стандартне відхилення (SD); категоріальні - у вигляді відсотків (%). Для виявлення розходжень безпосередньої ефективності різних лікувальних підходів використовували мультиваріантний логістичний регресійний аналіз із застосуванням покрокового регресійного підходу з  підрахунком ступенів ризику (OR - odds ratio) і довірчих інтервалів (CI - confidence intervals). Рівні р < 0,05 вважали значимими.

Результати дослідження та їх обговорення. У хворих на III, IV, Vc і Vd морфологічні класи ВГН гістологічні зміни характеризувалися широким спектром «активних» запальних змін (фібриноїдний некроз, наявність поліморфно-ядерних лейкоцитів в клубочках, каріорексис, гіалінові та фібринові тромби, гематоксилінові тільця, потовщення капілярних стінок у вигляді «дротяних петель»), вираженість яких була різною. Разом з гломерулярними ураженнями виявлялися тубуло-інтерстиціальні зміни різного ступеня. У хворих на ВГН значення індексів «активності» та «хронізації» також варіювали навіть в межах одного морфологічного класу. В 29,7 %  випадках при  морфологічному дослідженні нирок разом з високими рівнями індексу «активності» визначали також помірні або високі значення індексу «хронізації».

Сечовий синдром у обстежених нами хворих на ВГН характеризувався в більшості випадків наявністю помірної або великої протеїнурії (83,7 % випадків), гематурії (75,0 % випадків) та циліндрурії (76,9 %).

На момент проведення прижиттєвого морфологічного дослідження нирок підвищені рівні артеріального тиску (систолічного і/або діастолічного) спостерігалися у 33,0 % пацієнтів (у 30,8 % рівні систолічного артеріального тиску були в межах 140-160 мм рт.ст., у 2,2 % – перевищували 160 мм рт.ст.). Зниження швидкості клубочкової фільтрації мало місце у 24,2 % пацієнтів.

Монотерапія глюкокортикоїдами була призначена 28 пацієнтам. Переважна більшість хворих (82,1 %) були у віці до 40 років. Активність СЧВ була високою  (більше 40 балів) в 9 (32,2 %) осіб, помірна ( 20-40 балів) – в 13 (46,4 %) і низька (менше 20 балів) – в 6 (21,4 %).

Серед хворих, що одержували самостійну терапію глюкокортикоїдами, в 11 (39,3 %) випадках був фокальний проліферативний ВГН (III морфологічний клас), в 15 (53,5 %) – дифузний проліферативний ВГН (IV клас), а також по 1 випадку мембранозного ВГН у комбінації з III або з IV морфологічним класом (Vc і Vd морфологічні класи відповідно).

Низькі рівні індексу «активності» (менше 10 балів) мали місце в 7 (25,0 %) осіб, помірні його рівні (від 10 до 30 балів) – в 16 (57,2 %) і високі (більше 30 балів) –  в 5 (17,8 %). Низькі рівні індексу «хронізації» (менше 4 балів) були в 6 (21,4 %) хворих, помірні рівні (від 4 до 8 балів) – у 16 (57,2 %) і високі (більше 8 балів) – у 6 (21,4 %) пацієнтів. У 29,7 % хворих при високих рівнях індексу «активності» встановлювалися також помірні або високі рівні індексу «хронізації».