СУЧАСНІ МЕТОДИ ПРОФІЛАКТИКИ РОЗВИТКУ ПРЕЕКЛАМПСІЇ У ВАГІТНИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Робота виконувалася на протязі 2004–2007 років на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФІПО Донецького національного медичного університету ім. М. Горького. Для досяг­нен­ня мети та вирішення поставлених задач була розроблена програма дослідження, яка містила чотири етапи.

Перший етап полягав у проведенні ретроспективного аналізу 1978 історій пологів для встановлення частоти прееклампсії на тлі АГ, а також впливу АГ на перебіг вагітності, пологів і стан новонародженого.

На другому етапі проведено проспективне спостереження за 95 вагітними з АГ, які склали основну групу, і 30 здоровими вагітними, які увійшли до кон­трольної групи. В результаті спостереження за вагітними основної групи було встановлено, що прееклампсія розвинулася у 28 (29,5 %) жінок, вони склали підгрупу О I, інші 67 (70,5 %) вагітних без прееклампсії увійшли до підгрупи О ІІ.

Критеріями включення пацієнток до основної групи дослідження були: 1) наявність одного із варіантів АГ (гіпертонічної хвороби I–II стадії, АГ на тлі патологічних станів, що супроводжуються вегето-судинною дисфункцією, та/або епізодів АГ в анамнезі, наприклад, під час минулих вагітностей внаслідок прееклампсії); 2) відсутність гіпертонічної хвороби III стадії та симптоматичних АГ; 3) ІІ триместр вагітності; 4) відсутність клінічних проявів прееклампсії.

Було вивчено особливості стану ПОЛ та системи АОЗ, вміст біогенних амінів, простагландинів, метаболіту оксиду азоту (NO₂), а також особливості матково-плацентарного кровотоку.

Первинне обстеження проводилось у другому триместрі вагітності, але не пізніше 20‑го тижня гестації. Всі пацієнтки перебували під спостереженням до завершення вагітності.

На третьому етапі був проведений аналіз факторів ризику розвитку прееклампсії за даними проспективного спостереження за вагітними основної групи, побудова­на математична модель прогнозування розвитку прееклампсії та на її підставі створена шкала ризику, придатна для клінічного використання.

На четвертому етапі за допомогою побудованої шкали ризику для про­ведення профілактич­них заходів і оцінки їх ефективності було сформовано екзаменаційну групу із 92 вагітних з ризиком розвитку прееклампсії, яку поді­лено на дві рандомізовані підгрупи (Е І і Е ІІ) по 46 осіб. Усі вагітні, згідно наказу № 676 МОЗ України від 31.12.2004 р., отримували ацетилсаліцилову кислоту в дозі 100 мг 1 раз на добу і кальцію — по 2000 мг на добу. Жінки підгрупи Е І додатково до цих стандартних заходів отримували озонотерапію шляхом внутрішньо­венного введення 200 мл фізіологічного розчину, насиченого озоно-кисневою сумішшю з концентрацією озону у рідині 2–6 мкг/мл. Насичення суміші озоном прово­дили за допомогою озоно­гене­ра­тора «ОЗОН-УМ80». Швидкість введення роз­чину 200 мл за годину. Лікування проводили курсами по 5–7 сеансів через день.

Всім пацієнткам виконували стандартне фізикальне об­стеження і загально­клінічні лабораторні дослідження (загальний аналіз кро­ві, загальний аналіз сечі, дослідження на вміст у крові загального білка, глю­ко­зи, сечовини, креатиніну, трансаміназ, білірубіну). Вимірювання арте­ріального тиску прово­дили у стані спокою після 5 хвилин відпочинку у сидячому поло­жен­ні тричі на кожній руці. Для подальшого аналізу з отриманих значень реє­струвались найменші показники систолічного та діастолічного арте­ріального тиску.

Лабораторні дослідження виконувалися в Центральній науково-дослідній лабораторії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького. Забір крові для всіх лабораторних досліджень виконували зранку натще з ліктьової вени через 12–14 годин після останнього прийому їжі.

Рівні креатиніну, калію, натрію та магнію, тригліцеридів, холестерину загального та холестерину ліпопротеїдів високої та низької щільності вимірювали у сироватці крові за допомогою спектрофотометра «Specord 200» з використанням реактивів Lachema (Чехія).

Інтенсивність оксидативного стресу вивчали за показниками активності ПОЛ та активності системи АОЗ. Вміст у плазмі крові дієнових кон’югатів (ДК) жирних кислот визначали за Z. Placer у модифікації В. Б. Гаврилова і співавт. (1983) спектро­фотометрично при довжині хвилі 233 нм. Рівень малонового діальдегіду (МДА) визначали за його реакцією з тіобарбітуровою кислотою. Активність супер­оксид­дисмутази (СОД) здійснювали за методикою О. П. Мака­ре­вича і співавт. (1983). Актив­ність каталази визначали спектрофото­метрично при довжині хвилі 410 нм за методом М. А. Королюка і співавт. (1988). Анти­окислювальну активність плаз­ми (АОАП) крові оцінювали за Є. В. Дон­ченко і співавт. (1991) за здібністю ліпідних фракцій плазми крові до індуко­ваного окислення за допомогою спектро­фото­метра «Specord 200».

Вміст у крові оксиду азоту визначали за рівнем його стабільного метабо­літу нітрит-аніона за методом Грісса. Показники біохімічної реакції реєстру­ва­ли на спектрофотометрі «Specord 200» при довжині хвилі 546 нм. Визначення рівнів серотоніну, гістаміну, простагландинів (Pg) F_2α, E₂, I₂ та тромбоксану (Tx) B₂ виконували імуноферментним методом у сироватці крові на аппараті «StatFax 3200» (США) з використанням наборів «Cortez Diagnostics» (США).

Маткове кровозабезпечення оцінювали за допомогою ультразвукової доплерометрії кровотоку в маткових артеріях на апараті Philips EnVisor (Philips Medizin Systeme GmbH, Німеччина). При цьому вимірювали максимальну систолічну швидкість, кінцеву діастолічну швидкість та середню швидкість кровотоку та розраховували систоло-діастолічне відношення, індекс резистент­ності та пульсаційний індекс. Крім того, при ультразвуковій доплерометрії кровотоку в маткових артеріях звертали увагу на наявність патологічної діастолічної виїмки, яка могла спостерігатися як одночасно зі зниженням діастолічної швидкості кровотоку, так і самостійно.

Статистичну обробку отриманих результатів виконували з викори­станням пакету «NCSS 2007». Описові характеристики представлені у вигляді середнього та середньоквадратичного відхилення при нормальному розподілі, або медіани і 25 % і 75 % процентілю (Ме [25 %; 75 %]) у випадку розподілу, відмінного від нормального. Розходження вважали значущими при р < 0,05.Для вивчення значущості статистичних розходжень безперервних величин застосо­вували: у випадку нормального розподілу ознак — t-критерій Ст’юденту (при рівних дисперсіях) або тест Aspin-Welch (при нерівних дисперсіях); у випадку розподілу, відмінного від нормального — непараметричні U-критерій Манна-Уітні (за наявності ідентичних розподілів ознак) або тест Колмогорова-Смірнова (для різних розподілів). Порівняння частот дискретних ознак, а також наявність зв’язку між ними виконували за допомогою критерію χ2 або точного критерію Фішера (J. M. Lachin, 2000; B. Tabachnick, L. Fidell, 2001).

З метою виявлення факторів ризику розвитку прееклампсії у вагітних та побудови математичної моделі застосовували однофакторний і багато­фактор­ний логі­стич­ний регресійний аналіз, а також побудову й аналіз характе­ри­стич­них кри­вих (D. Hosmer, S. Lemeshow, 2000; B. Tabachnick, L. Fidell, 2001; X. Zhou et al., 2002).

Результати дослідження та їх обговорення. В результаті проведення ретроспективного аналізу було встановлено, що прееклампсія розвинулась у 287 з 1978 (14,5 %) відібраних жінок, при цьому більше ніж в половині випадків (у 151 вагітної, що склало 52,6 %) вона розвинулась на фоні АГ, яка була представлена наступними варіантами: хронічним (гіпертонічна хвороба І–ІІ ступеня — 23,2 %), інтермітуючим (АГ на тлі соматоформних розладів вегетатив­ної нервової системи — 18,6 %), транзиторним (перенесені в минулому епізоди АГ, які переважно асоціювалися із попередніми вагітностями, — 29,1 %), а також їхніми поєднаннями — 29,1 %. Було виявлено, що у жінок із АГ прееклампсія виникала на 2–4 тижні раніше, а також частіше характери­зувалася середньотяжкими (в 32,5 % випад­ків) й тяжкими (в 17,2 % випадків) формами, порівняно з 13,2 і 6,6 % у вагітних без АГ відповідно (p < 0,05).

В ході подальшого аналізу даних було проведено порівняння частоти ускладнень вагітності та пологів в залежності від наявності АГ та прееклампсії. Встановлено, що наявність АГ вірогідно (р < 0,05) збільшує частоту розвитку таких суттєвих ускладнень вагітності, як порушення матково-плацентарного кровотоку (в 1,4 і 1,5 рази у пацієнток з наявністю та без прееклампсії відповід­но), затримка росту плода (в 1,7 і 1,5 рази) та дистрес плода (в 1,6 і в 1,9 рази відповідно). Крім того, у вагітних із АГ частіше спостерігають­ся патологічні пологи, зокрема, операції кесаревого розтину (в 1,5 і 1,4 рази у вагітних з прееклампсією та без неї відповідно).

Були також проаналізовані основні клінічні характеристики ново­народ­жених в досліджуваних групах. Встановлено, що у пацієнток з прееклампсією і у жінок без прееклампсії наявність АГ вірогідно підвищувала частоту низької маси плода при народженні (менше 2500 г), однак у вагітних із прееклампсією на фоні АГ більш часто спостерігалися несприятливі неонаталь­ні показники: низька маса тіла і довжина, і більш низькі оцінки за шкалою Апгар на 1 і 5‑й хвилинах.

Нами були вивчені та встановлені ключові показники, за якими обидві підгрупи основної групи достовірно відрізнялись від групи контролю, а саме: систоло-діастолічне відношення та наявність діастолічної виїмки при ультра­звукової доплерометрії маткової артерії, вміст дієнових кон’югатів жирних кис­лот, малонового діальдегіду, антиокислювальної активності плазми, метабо­літу оксиду азоту, простагландинів F_2α, E₂, томбоксану B₂, гістаміну та серотоніну.

В той же час підгрупи О І та О ІІ достовірно розрізнялись між собою за наступними показниками: наявність діастолічної виїмки при ультразвуковій доплерометрії маткового кровотоку (у 92,9 і 19,4 % вагітних підгруп О І та О ІІ відповідно, р < 0,05); рівні дієнових кон’югатів жирних кислот і малонового діальдегіду (4,95 ± 0,08 од/мл та 19,6 ± 0,38 мкмоль/г в підгрупі О І порівняно із 3,19 ± 0,06 од/мл та 16,1 ± 0,63 мкмоль/г у підгрупі О ІІ відповідно, р < 0,05), рівні метаболіту оксиду азоту (11,8 ± 0,33 і 9,3 ± 0,29 мкмоль/л у підгрупі О І                і О ІІ відповідно, р < 0,05), рівень простагландину Е2 (0,221 ± 0,005 і 0,358 ± 0,006 нг/мл у підгрупі О І і О ІІ відповідно, р < 0,05). Таким чином, отримані дані можуть свідчити про те, що наявність у вагітних АГ в порівнянні із жінками без гіпертензивних розладів супроводжується характерними патофізіологічними порушеннями, які потенційно можуть бути предикторами розвитку преекламп­сії. Крім того, на підставі зроблених апостеріорних порівнянь продемонстровані ще більш виразні зміни деяких із цих показників у вагітних із АГ, у яких згодом розвинулася прееклампсія. Ці дані повністю відповідають і розширюють сучасні уявлення про патогенез і фактори ризику розвитку прееклампсії (З. М. Дубосарська і співавт., 2000; В. Н. Серов, 2001; Н. В. Голоева, Т. В. Горбач, 2002).

При проведенні багатофакторного логістичного регресійного аналізу проводився відбір статистично значущих регресорів для створення математич­ної моделі прогнозування ризику розвитку прееклампсії вагітних. На підставі проведеного аналізу нами виявлені статистично значущі фактори ризику розвитку прееклампсії при гестації, завдяки яким була побудована регресійна модель, що оцінює ймовірність виникнення прееклампсії. Цими факторами виявилися: наявність діастолічної виїмки при ультразвуковій доплерометрії маткових артерій, рівень метаболіту оксиду азоту більше 9,1 мкмоль/л, активність супероксиддисмутази нижче 3,1 од/мл, рівень дієнових кон’югатів  вище 4,25 од/мл та наявність хронічної АГ.