ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО ДІАГНОСТИКИ та ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОГО ШЛЮБУ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ ДОПОМІЖНИХ РЕПРОДУКТИВНИХ ТЕХНОЛОГІЙ : Дифференцированный подход к диагностике и лечению бесплодного брака С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ Вспомогательных репродуктивных технологий

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. ГОРЬКОГО
Науково-дослідний інститут медичних проблем сім’ї

На правах рукопису

ГЮЛЬМАМЕДОВА ІРИНА ДМИТРІВНА

УДК 618.177-56.76-07-08:612.613.1

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО ДІАГНОСТИКИ та ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОГО ШЛЮБУ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ ДОПОМІЖНИХ РЕПРОДУКТИВНИХ ТЕХНОЛОГІЙ

14.01.01 акушерство та гінекологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
член-кореспондент АМН України,
д.мед.н., професор В.К. ЧАЙКА

Донецьк - 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 5
ВСТУП 8
РОЗДІЛ 1. ДІАГНОСТИКА Та ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ ДОПОМІЖНИХ РЕПРОДУКТИВНИХ ТЕХНОЛОГІЙ І ПРОБЛЕМИ ІМПЛАНТАЦІЇ (огляд літератури) 16
1.1. Стан проблеми. Місце методів ДРТ у лікуванні безплідності 16
1.2. Феномен настання вагітності. Імплантаційні механізми. Основні механізми порушення імплантації 18
1.3. Фактори, що впливають на ефективність програми ДРТ 22
1.4. Гормони та рецептивність ендометрія 30
1.5. Роль лейкемію інгібуючого фактора у репродукції людини 35
1.6. Методи неінвазивної оцінки якості фолікулів й ендометрія 46
1.7. Фактори, які впливають на ефективність лікування за методами ДРТ 49
1.8. Ускладнення ДРТ 56
РОЗДІЛ 2. МЕТОДОЛОГІЯ, МАТЕРІАЛИ Та МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 59
2.1. Методологія дослідження 59
2.2. Матеріал дослідження 62
2.3. Методи дослідження 64
РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВ'Я ПОДРУЖНІХ ПАР, ЯКІ ЗВЕРНУЛИСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ ЗА МЕТОДАМИ ДРТ (ретроспективний аналіз) 74
3.1. Особливості репродуктивного та соматичного анамнезу обстежених пацієнток 74
3.2. Особливості інфектологічного статусу жінок, які звернулися для лікування за методами ДРТ 99
3.3. Особливості гормонального статусу пацієнток програми ДРТ 103
3.4. Індивідуальне прогнозування доцільності лікування безплідності за методами ДРТ 112
РОЗДІЛ 4. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ГРУП 121
РОЗДІЛ 5. ДАНІ КОМПЛЕКСНОГО проспективного обстеЖЕННЯ ЖІНОК, ЯКІ ПОТРЕБУЮТЬ ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ ЗА МЕТОДОМ ДРТ 139
5.1. Особливості стану імунної системи в обстежених пацієнток.
Імунологічні аспекти імплантації. 139
5.2. Особливості місцевого ендометріального імунітету в пацієнток програми ДРТ 148
5.3. Особливості психологічного статусу жінок програми ДРТ 151
5.4. Роль генетичного фактора в успішності програми ДРТ 158
РОЗДІЛ 6. Особливості стану ендометрІЯ у жінок, які включені в програму ДРТ (Ехографічні, ендоскопічні, морфологічні, імуногістохімічні паралелі) 163
6.1. Результати сонографічного та доплерометричного дослідження 163
6.2. Результати гістероскопічного дослідження порожнини матки 170
6.3. Результати патоморфологічного дослідження ендометрія в обстежених пацієнток 174
6.4. Клініко-морфологічні паралелі з ехографічними та ендоскопічними характеристиками стану ендометрія 177
6.5. Особливості стану рецепторного апарату ендометрія жінок, включених у програму ДРТ 196
ГЛАВА 7. ПОКАЗНИКИ оваріального РЕЗЕРВУ ТА ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗУ ЖІНОК З БЕЗПЛІДНІСТЮ Й ЇХНЄ ЗНАЧЕННЯ в РЕАЛІЗАЦІЇ ПРОГРАМИ ДРТ 200
7.1. Стан оваріального резерву пацієнток програми ДРТ 200
7.2. Особливості гормонального гомеостазу пацієнток програми ДРТ 206
ГЛАВА 8. ПатогенетичНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ПІДХОДУ ДО ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ МЕТОДІВ ДОПОМІЖНОЇ РЕПРОДУКЦІЇ 211
ГЛАВА 9. ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ РОЗРОБЛЕНОЇ патогенетично ОБҐРУНТОВАНОЇ СХЕМИ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ В ЖІНОК ПРОГРАМИ ДРТ 228
9.1. Оптимізація гамето-ембріонального фактора в жінок програми ДРТ 228
9.2. Оптимізація (корекція) імплантаційної рецептивності ендометрія в жінок програми ДРТ 237
9.3. Корекція імунологічного статусу в жінок програми ДРТ 243
9.4. Корекція психологічного статусу в жінок програми ДРТ 248
9.5. Клінічна ефективність запропонованого комплексу лікувальних заходів 250
АНАЛІЗ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ 254
ВИСНОВКИ 284
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 289
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 292

ВСТУП

Актуальність. За даними вітчизняних і закордонних учених частота безплідності становить на сьогодні від 15 до 20% [1, 2]. Безплідний шлюб спричиняє погіршення демографічної ситуації, зниження соціальної активності, збільшення кількості розлучень, формування в пацієнток комплексу психологічної неповноцінності [2, 3]. Відповідно до нормативів ВООЗ, потреба проведення циклів допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) на 1 млн. населення становить від 800 до 1000 на рік. Найчастіше методи ДРТ для лікування безплідного шлюбу (БШ) застосовуються в Данії (2128 циклів на 1 млн. населення), Бельгії (1847), Фінляндії (1765), Франції (1154). У Росії цей показник складає 104 цикли на 1 млн. населення [4], в Україні 115 (ESНRE, 2006 р.). Ефективність лікування за методами ДРТ в Україні складає у середньому 33,53% на цикл, у Франції 27,5%, у Бельгії 26,7%, Великобританії 30,3% [5-8].
Успішність програми ДРТ багато в чому залежить від вихідного імунного та гормонального гомеостазу пацієнток, кількості й якості отриманих ооцитів та ембріонів, стану ендометрія та методів контрольованої оваріальної гіперстимуляції (КОГ). Існує багато невирішених питань у лікуванні пацієнток з невдалими циклами ДРТ в анамнезі [ 9-11].
На сьогодні відсутні методи прогнозування ефективності лікування безплідності за методами ДРТ і чіткі критерії вибору оптимальних лікувально-оздоровчих заходів перед проведенням наступних циклів ДРТ. [12, 13]
Поодинокі роботи присвячені оцінці особливостей генетичного статусу пацієнток, які потребують лікування за методами ДРТ [10, 13]. Вимагають додаткового вивчення показники системного та місцевого імунітету [ 14, 15], а також ендокринної системи, психоемоційного стану цих жінок. Мало робіт присвячено діагностиці рецептивності ендометрія в період імплантації [16, 17], причому переважно пропонуються інвазивні способи: гістологічні, електронно-мікроскопічні (визначення ендометріальних піноподій), імуно-гістохімічні (визначення рецепторів до прогестерону (П) й естрогенів (Е)) [18, 19]. Тому існує необхідність розробки неінвазивних методів оцінки рецептивності ендометрія.
Дотепер не розроблено чітких критеріїв вибору протоколу КОГ залежно від ендокринного статусу пацієнток [20]. Суперечливі дані приводяться щодо переваг і недоліків сечових і рекомбінантних гонадотропних препаратів (ГП) [21, 22], а протоколи з антагоністами гонадотропін-рилізинг-гормону (Ант-Гн-Рг) потребують адаптації до конкретних пацієнток і поки що не знайшли широкого застосування в Україні [8, 23]. Існуючі методи імунокорекції (найчастіше алоімунізація) ефективні лише в 1 з 11 жінок і мають недиференційований загальний характер лікувального впливу [24, 25]. Недостатньо уваги приділяється необхідності проведення корекції психоемоційного статусу пацієнток, включених у програму ДРТ. Нечисленними є дослідження, які присвячені відновленню рецептивності ендометрія перед проведенням циклу ДРТ [ 26, 27].
Отже, комплексне вивчення механізмів порушення рецептивності ендометрія та якості ембріонів, отриманих in vitro, розробка на підставі отриманих даних патогенетично обґрунтованої диференційованої системи лікувально-профілактичних заходів у пацієнток, включених у програму ДРТ, може спричинити підвищення кількості випадків настання у них вагітностей.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є фрагментом науково-дослідних робіт Донецького національного медичного університету ім. М. Горького та Науково-дослідного інституту медичних проблем сім’ї: „Розробити та впровадити комплекс лікувально-діагностичних заходів, спрямованих на оптимизацію процесів імплантації в програмі допоміжних репродуктивних технологій” (№ держреєстрації 0105U008731); Розробити та впровадити комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на підвищення ефективності профілактики, діагностики причин безплідного шлюбу та лікування безпліддя із застосуванням допоміжних репродуктивних технологій” (№ держреєстрації 0199U000162). Здобувач був відповідальним виконавцем означених тем. Тема дисертації відповідає основним напрямкам Національної програми „Репродуктивне злоров’я” (Наказ Президента України № 203/2001 від 26 березня 2001 року).
Мета дослідження підвищити ефективність лікування безплідності у жінок, включених у програму ДРТ, шляхом розробки патогенетично обґрунтованої диференційованої системи лікувально-профілактичних заходів на основі комплексного вивчення механізмів порушення процесу імплантації ембріонів, отриманих in vitro.
Завдання дослідження:
1. Провести ретроспективний клініко-статистичний аналіз амбулаторних карт, анкет жінок з безплідністю, проаналізувати причини невдалих спроб ДРТ і на підставі отриманих даних розробити прогостичну модель ефективності лікування безплідності за методами ДРТ.
2. Вивчити клініко-анамнестичну характеристику пацієнток з безплідністю, включених у програму ДРТ.
3. Проаналізувати особливості гормонального статусу й яєчникового резерву у жінок, включених у програму ДРТ.
4. Вивчити морфофункціональний стан ендометрія у жінок, які потребують лікування безплідності за методами ДРТ.
5. Вивчити особливості загальної й ендометріальної імунної та цитокінової реактивності жінок, включених у програму ДРТ.
6. Оцінити результати каріотипування та молекулярно-генетичного обстеження подружніх пар з безплідністю та вплив цих факторів на ефективність програми ДРТ.
7. Вивчити особливості психологічного статусу жінок, які потребують лікування безплідності із застосуванням методів ДРТ.
8. Уточнити основні ланки патогенезу порушень процесу імплантації та розробити науково обґрунтовану схему їхньої профілактики та лікування.
9. Розробити, впровадити й оцінити ефективність диференційованої системи профілактики та лікування порушень імплантації у пацієнток з безпліддям, які включені у програму ДРТ. Оцінити результати впровадження прогностичної моделі ефективності лікування безплідності жінок, які потребують лікування за методами ДРТ.
Об'єкт дослідження: безплідність у жінок, які потребують лікування за методами ДРТ.
Предмет дослідження: клінічний, гормональний, імунний, генетичний, інфектологічний, психологічний статус у безплідних жінок, які потребують лікування за методами ДРТ; імунний, цитокіновий профіль і гормональна рецептивність ендометрія; показники циклів ДРТ доза витрачених ГП, день призначення тригерної дози хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), рівень естрадіолу (Е2) в день призначення дози ХГЛ, кількість і якість отриманих ооцитів й ембріонів, біохімічних і клінічних вагітностей.
Методи дослідження: клінічні, анамнестичні, епідеміологічні, інструментальні, імунофлюоресцентні, імуноферментні, радіальної імунодифузії, фотометричні, бактеріологічні, бактеріоскопічні, полімеразної ланцюгової реакції, методи психологічного тестування, генетичні, інструментальні (ехоскопія, кольорова й спектральна доплеросонографія, гістероскопія, лапароскопія), морфологічні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. У роботі на сучасному методологічному рівні приведено нове вирішення актуальної медико-соціальної проблеми гінекології та репродуктивної медицини підвищення ефективності лікування безплідності у жінок, включених у програму ДРТ.
Автором впер

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено нове вирішення актуальної проблеми сучасної гінекології підвищення ефективності лікування безплідного шлюбу із застосуванням допоміжних репродуктивних технологій. На підставі теоретичного узагальнення даних епідеміологічних досліджень, вивчення особливостей клінічного, імунного, ендокринного, психоемоційного статусу, соно-, гісто- та імуногістоструктури ендометрія у жінок з безпліддям патогенетично обгрунтовано та розроблено комплексну диференційовану схему профілактики, діагностики та корекції порушень процесу імплантації у жінок в програмі ДРТ, що призвело до збільшення випадків настання вагітності, в тому числі такої, яка закінчилася пологами.
1. За результатами ретроспективного клініко-статистичного аналізу анкет жінок з безпліддям, ефективність лікування безплідності в програмі ДРТ складає 33%. Виявлено 26 вірогідних прогностичних факторів, що чинять негативний вплив на ефективность лікування за методами ДРТ, з яких найбільш значними є: вік жінки (32,20±0,29 року при неефективній спробі, 29,06±0,75 років при вагітності, яка закінчилась пологами, p<0,01); тривалість періоду безпліддя (6,82±0,29 року і 3,1±0,61 року відповідно, p<0,05); число УГІ на 1 пацієнтку (3,2±0,13 і 1,74±0,27 p<0,01); наявність сактосальпінксів на момент проведення ДРТ (56,38 і 2,99%, p<0,01); кількість циклів ДРТ в анамнезі (1,99±0,07 і 1,29±0,13, p<0,05); тютюнопаління (49,79 і 20,00%, p<0,05); патологія ендометрія (93,42 і 2,86%, p<0,01); порушення функції щитоподібної залози (у 26,75%, p<0,05); У пацієнток с неефективними циклами ДРТ вірогідно частіше спостерігалося підвищення рівня ФСГ >15 МО/мл; Е2 >80 пкг/мл (р<0,05); поєднання підвищення ФСГ>12 МО/мл та Е2>60 пкг/мл на 3-й день МЦ (р<0,05).
2. Чутливість індивідуального прогнозу еффективності лікування безпліддя за методами ДРТ склала для прогнозу настання вагітності, яка зікінчилась пологами 71,42%, специфічність 95,56%; при інформативності діапазону 71,42%. Позитивна прогностична значимість 71,42%, негативна прогностична значимість 95,56%.
3. У 98% жінок, які включені в програму ДРТ, спостерігаються відхилення в ендокринному статусі: в 68% клінічно виражені, в 30% пограничні. У пацієнток з неефективними циклами ДРТ в 24% випадків відзначено слабку оваріальну відповідь на індукцію суперовуляції, у 16% отримано ембріони низької якості на фоні збереженого яєчникового резерву. Виявлено сильний позитивний кореляційний зв’язок між числом антральних фолікулів за даними УЗД на 3-й день МЦ та: кількістю отриманих ооцитів (r=+0,85, р<0,05) й ембріонів (r=+0,68, р<0,05); середній негативний кореляційний зв’язок між: рівнем ФСГ на 3-й день МЦ числом отриманих ооцитів (r=-0,38, р<0,05); оперативних втручань на яєчниках числом отриманих ооцитів (r=-0,34, р<0,05); віком жінки числом отриманих ооцитів (r=-0,33, р<0,05); тривалістю періоду безплідності числом отриманих ооцитів (r=-0,33, р<0,05); числом антральних фолікулів рівнем ФСГ на 3-й день МЦ (r=-0,31, р<0,05).
4. У пацієнток, які включені в програму ДРТ, в 95,82% випадків спостерігаються патологічні зміни ендометрія: хронічне запалення у 61,06±0,74%; внутрішньоматкові синехії 51,33±0,05%; поліпи 35,40±0,56% та гіперплазія 22,13±0,44%; мозаїчний 18,85±0,28% та невідповідний фазі МЦ циклу 31,86±0,04% морфофункціональний стан; гіпоплазія 23,01±0,45%. Указані зміни порушують рецептивність ендометрія: у 42,48±0,61% пацієнток спостерігається тяжкий ступінь зниження експресії ядерних рецепторів эстрогенів-α в залозах та стромі; в поєднанні з пригніченням імунореактивності рецепторів П у 21,24±0,44% жінок. Підвищену імунореактивність рецепторів эстрогенів-α виявлено у 19% обстежених, РП у 23%, У жінок з тотальним тяжким пригніченням експресії рецепторів вірогідно частіше спостерігалась невідповідність структури ендометрія дню МЦ, гіпоплазія ендометрія, хронічний ендометрит. У жінок з підвищенною імунореактивністю рецепторів эстрогенів-α в залозах та РП частіше спостерігалась невідповідність морфофункціонального стану ендометрія фазі МЦ (на 11,55%, р<0,05) та його гіперпластична трансформація (на 37,63%, р<0,05). При неефективних циклах ДРТ в анамнезі нормальна гістологічна картина спостерігається рідше порівняно з пацієнтками з 1-м циклом ДРТ (3,28% та 14,5% відповідно, p<0,05).
5. У пацієнток, які включені для лікування безплідності в програму ДРТ, відзначається клітинний та гуморальний імунний дисбаланс, який проявляється: зниженням кількості лейкоцитів в 1,13 разу (р<0,05); CD3+ в 1,60 разу (р<0,05); СD4+ в 1,89 (р<0,05); СD8+ в 1,73 (р<0,05); імунорегуляторного індексу в 1,66 (р<0,05); підвищенням загальної кількості лімфоцитів в 1,36 разу, (р<0,05); підвищення відносної та абсолютної кількості СD 20+ клітин в 1,50 рази, (р<0,05); рівня Ig М в 2,15 разу (р<0,05). У пацієнток з неефективними циклами ДРТ в анамнезі пригнічення Т-клітинної ланки імунітету більш виражене в порівняння з пацієнтками з 1-м циклом ДРТ (р<0,05).
Для стану загального неспецифічного імунітету характерно: підвищення спонтанних НСТ та ІАН-тестів в 1,99 та в 1,94 разу (р<0,05); зниження індукованих НСТ в 1,92 та ІАН-тестів в 1,86 разу (р<0,05); зниження фагоцитозу активованих нейтрофілів в 2,23 разу (р<0,05). Маркером порушення імплантації є підвищення кількості СD16+ клітин в 2,23 разу у 54,76% жінок (р<0,05).
6. Експресія ендометріальних СД 56+ у фазу секреції корелює з вмістом в периферичній крові CD3+ (r=-0,45, р<0,05), CD4+ (r=-0,45, р<0,05), CD16+ (r=+0,36, р<0,05). Дисбаланс ендометріальної імунореактивності супроводжується порушеннями циклічності секреції ендометрієм ЛІФ, та появою прозапального цитокіну ІЛ-18. Нижнім порогом концентрації ендометріального ЛІФ для імплантації є 9,73 пг/мл; концентрація нижча за 60 пг/мл супроводжується низьким відсотком імплантації (5,26%); 60-90пг/мл середнім (33,33%); вище за 90 пг/мл високим (70-100%) (р<0,05).
7. При аналізі результатів каріотипування у 13,19% безплідних пацієнток виявлено: варіанти хромосомного поліморфізма (ХП) з варіабельніст’ю довжини та розміщення гетерохроматинових сегментів, супутничні нитки та супутники у 11,54%; збалансовані внутрішньохромосомні інверсії з включенням 9 хромосоми 1,77% пацієнток; числові аномалії статевих хромосом (мозаїцизм за Шершевським Тернером 45,Х(2)/46ХХ(39)) у 1-ї пацієнтки. У жінок з ХП частіше спостерігалось мимовільне переривання вагітності в ранніх термінах ( 35,71% при наявності ХП; 13,8% жінок без ХП (p<0,01).
У 71,05% пацієнток з слабкою оваріальною відповіддю (СОВ) за результатами молекулярно-генетичної діагностики було виявлено різні поєднання генетичних маркерів зниження яєчникового резерву та порушення системи детоксикації: гетерозиготне носійство мутації 769G®A гена INH a1 (p>0,05) у 6,67% пацієнток, мутація та поліморфізм гена рецептора ФСГ у 8%; та у 40% відповідно; 7% пацієнток з СОВ були в зоні високого ризику щодо „передмутації” синдрома ламкої Х-хромосоми. Поліморфізм генів першої фази системи детоксикації виявлено у 13,16% пацієнток з СОВ, порушення другої фази системи детоксикації у 63% пацієнток з порушенням фолікуло- та ембріогенеза.
8. Для психоемоційного стану пацієнток з безпліддям, які включені до програми ДРТ характерно підвищення показників тривожності в 1,60 раз; лабільності в 1,56, сенситивності в 3,35 разу (р<0,05). Виявлені особливості проявляються труднощами адаптації, підвищеною боязкістю, вразливістю та чутливістю до впливу навколишнього середовища, песимістичністю, мінливістю настрою та мотиваційною нестійкістю при нормальному прагненні до самоствердження, самовпевненості та деякому агресивному стилю міжособистої поведінки. При оцінці за шкалою обману виявлено вірогідні тенденції до соціальної бажаності, потреби показати себе в кращому світлі, нещирості, неготовності до відвертого діалогу.
9. Основними патогенетичними ланками, що визначають успішність імплантації в програмі ДРТ, є гамето-ембріональний та матково-ендометріальний фактори, які щільно взаємопов’язані один з одним. Характерною особливістю діалогу ембріон-ендометрій є імунний, гормональний, цитокіновий взаємозв’язок та взаєморегуляція. Тому необхідна корекція порушень цих структурних ланок імплантації при проведенні лікування безпліддя методами ДРТ. В деяких клінічних випадках генетично детерміновані порушення діалога ембріон-ендометрій не підлягають корекції та стають підставою для застосування альтернативних методів ДРТ (донації ооцитів та ембріонів, сурогатного материнства).
10. Впровадження розробленого диференційованого двохетапного комплексу лікувально-діагностичних заходів дозволило збільшити кількість ембріонів у жінок віком до 35 років з 5,01±0,35 до 8,27±0,79 на цикл; у жінок старших за 35 років з 2,00±0,06 до 5,5±0,76; кількість ембріонів класу А з 4,05±0,35 до 7,41±0,78 та з 1,59±0,38 до 7,41±0,78 відповідно (р < 0,05); відсоток запліднення в 1,3 разу. Оптимізація провідних факторів імплантації дозволила збільшити частоту клінічних вагітностей (з урахуванням кріоциклів) вдвічі (з 30,6% в групі порівняння до 59,29% в основній групі); частоту вагітностей, які закінчилися пологами в 4 рази (з 10 до 44%); знизити частоту мимовільних абортів з 20 до 13%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При включенні пацієнток в програму ДРТ необхідно здійснювати індивідуальне прогнозування ефективності та доцільності лікування.
2. Комплекс обстеження пацієнток, включених в програму ДРТ, в доповнення до наказу МОЗ Украіни, повинен включати: при неадекватній відповіді яєчників на індукцію суперовуляції та порушеннях імплантації молекулярно-генетичне обстеження, обов’язкову оцінку яєчникового резерву (окрім визначення рівня ФСГ, ЛГ, Е2 також підрахунок кількості антральних фолікулів в обох яєчниках на 3-й день МЦ), обстеження щитоподібної залози, визначення рівнів ТТГ, Т4 (в), Ат-ТПО, Ат-ТГ. При першій спробі при наявності за даними УЗД патології ендометрія, а при неефективних циклах в анамнезі в обов’язковому порядку гістероскопія із забором ендометрія для визначення рецепторів до стероїдних гормонів та експресії CD56+, визначення ЛІФ та ІЛ-18 в матковому змиві у фазу середньої секреції.
3.Перед проведенням циклу ДРТ необхідно проводити корекцію клінічних та пограничних відхилень гомонального статусу пацієнток. Вибір протоколу індукції суперовуляції повинен грунтуватися на оцінці резерву яєчників: при числі антральних фолікулів 3 та менше, рівні ФСГ ≥12 мМО/мл протоколом вибору є природний цикл, в разі медикаментозної індукції суперовуляції більш ефективним є короткий протокол та протоколи з Ант-Гн-РГ, необхідне призначення високих доз препаратів ФСГ (> 3000 ОД на цикл, з високою стартовою дозою). Необхідно вчасно орієнтувати пацієнтку на використання донорських ооцитів и эмбріонів. При рівні ФСГ 8-12 мМО/мл та числі антральних фолікулів 3-5 виправдане призначення короткого чи протоколу з Ант-Гн-РГ, використання високих доз препаратів ФСГ. При рівні ФСГ <8 мМО/мл, числом антральних фоліикулів > за 6-7 виправдане призначення довгого протоколу індукції суперовуляції. Наявність >15 антральних фолікулів на 3-й день МЦ супроводжується високою частотою синдрому гіперстимуляції яєчників та вимагає ретельного ультразвукового та гормонального моніторінгу, використання препаратів рекомбінантного ФСГ. При базальному рівні ЛГ ≤ 1мМО/мл виправдане призначення людських сечових гонадотропінів, чи комбінації препаратів рекомбінантного ФСГ та ЛГ.
4. З метою покращення рецептивності ендометрія пацієнткам з тяжким пригніченням імунореактивності Р естрогенів-α та РП; гіпоплазії ендометрія, при концентрації ендометріального ЛІФ < 60 пг/мл на етапі підготовки до циклу ДРТ показано призначення вазоактивних препаратів, внутрішньоматкове введення озонованого фізіологічного розчину (ОФР) чи дистильованої води в концентрації 3-5 мкг/мл в поєднанні з внутрішньовенним введенням ОФР (до 2-2,5 мг озону на процедуру), поєднання локальної зональної декомпресії та магнітотерапії. При відсутності АТ-ХГЛ, концентрації ендометріального ЛІФ < за 60 пг/мл в день забору ооцитів показано внутрішньоматкове введення 1500 ОД ХГЛ. При відсутності позитивного ефекту у жінок з численними неефективними циклами ДРТ, при наявності ембріонів класу А, В необхідно орієнтувати подружжя на сурогатне материнство.
5. В залежності від провідної ланки порушення імунологічного статусу пацієнткам програми ДРТ показана терапія, яка включає:
При пригніченні фагоцитарої активності нейтрофілів похідні піримідину (метилурацил, пентоксил); деривати нуклеїнових кислот (нуклеїнат)
При пригніченні Т-клітинної ланки імуіитету синтетичні високомолекулярні імуномодулятори Поліоксидоній (N-оксидироване похідне поліетиленпіперазину).
При поєднаному пригніченні фагоцитозу та Т-клітинної ланки имунітету синтетичні пептидні імуностимулятори (тимоген, імунофан та ін.).
При підвищеній активності NK-клітин синтетичні низькомолекулярні імуномодулятори Галавіт (натрієва сіль 5-аміно-1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазину).
При наявності автоімунного компонента (ЦІК; Ат-ХГ; Ат-ТПО; антиспермальні антитіла, АФС) плазмаферез, в/в введення імуноглобулинів.
При порушенні місцевого імунітету (зниження ендометріального ЛІФ у секреторну фазу, підвищена експресія СД56+; ІЛ-18) внутрішньоматкове введення озонованого фізіологічного розчину (ОФР) чи дистильованої води в концентрації 3-5 мкг/мл в поєднанні з внутрішньовенним введенням ОФР (до 2-2,5 мг озону на процедуру). При відсутності АТ-ХГ, концентрації ЛІФ в матковому секреті нижче за 60 пг/мл в день забору ооцитів показане внутрішньоматкове введення 1500 ОД ХГЛ.
6. Особливості психологічного статусу безплідних жінок несприятливо впливають на ефективність лікування за методами ДРТ, підтвержують, що жінка, яка перебуває в постійному стресі, не здатна самостійно впоратися з психоемоційною напругою. Жінки з безпліддям, котрі включені в програму ДРТ, потребують спеціалізованої допомоги лікаря-психолога для проведення комплекса психологічної корекції та реабілітації.

Список литературы

1. Лечение бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) методом ОИВ с использованием криоконсервированных эмбрионов / В. И. Грищенко, А. Г. Геродес, М. П. Петрушко [и др.] // Збірник наукових праць співробітникі НМАПО ім. П. Л. Шупіка. Київ, 2006. С.107-111.
2. Quality of life for couples 45. 5 years after unsuccessful IVF treatment / M. Johansson, A. Adolfsson, M. Berg [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009. Vol. 88, №3. Р.291-300.
3. Реформи в медицині: Концепція державної програми «Репродуктивне здоров’я нації 20062015 рр.». // Здоровье женщины. 2005. Т. 23, №2. С.11-17.
4. Современные подходы к использованию методов ВРТ у пациенток с бесплодием / Е. П. Серебренникова, Е. Г. Кузнецова, В.Ф. Хмелевская, [и др.] // Материалы ежегодной международной XVIII конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». 46 сент. 2008 г. Самара. 2008. С.18-19.
5. Malizia B. A. Cumulative livebirth rates after in vitro fertilization / В. А. Malizia, M. R. Hacker, A. S. Penzias // Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, №3. Р.236-243.
6. Юзько А. М. Репродуктивные технологии сегодня и завтра / А. М. Юзько, Т. А. Юзько // Жіночий лікар. 2007. Т. 14, №6. С.11-15.
7. Піотрович Л. М. Стан репродуктивного здоров’я населення України / Л. М. Піотрович // Вісник наукових досліджень. 2004. №2. С.82-86.
8. Цыпкун А. Г. Применение аналогов агонистов гонадотропинрилизинг гормона во вспомогательных репродуктивных технологиях / А. Г. Цыпкун, И. Д. Гюльмамедова // Фармакологический вестник. 2000. №3. С.11-16.
9. Капустин Э. В. Повышение эффективности протоколов контролируемой овариальной гиперстимуляции в циклах ЭКО у женщин с риском формирования слабого овариального ответа / Э. В. Капустин // Здоровье женщины. 2005. Т. 24, №4. С.113-116.
10. Berin I. A comparison of gonadotropinreleasing hormone (GnRH) antagonist and GnRH agonist flare protocols for poor responders undergoing in vitro fertilization / I. Berin, D. E. Stein, M. D. Keltz // Fertil. Steril. 2009. Jan, 6. Р.19.
11. Genetic analysis of human embryos by metaphase comparative genomic hybridization (mCGH) improves efficiency of IVF by increasing embryo implantation rate and reducing multiple pregnancies and spontaneous miscarriages / G. Sher, L. Keskintepe, M. Keskintepe [et al.] // Fertil. Steril. 2009. Jan, 8. Р.123.
12. Юзько О. М. Допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) в лікуванні безпліддя / О. М. Юзько // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. Київ, 2007. С.26-29.
13. Маслій Ю. В. Алгоритм обстеження і лікування пацієнтів з багаторазовими невдалими програмами запліднення ін вітро / Ю. В. Маслій // Жіночий лікар. 2007. Т. 6, №14. 23 с.
14. Іванюта Л. І. Імунологічна регуляція репродуктивного процесу / Л. І. Іванюта, С.О. Іванюта // Здоровье женщины. 2006. Т. 2, №26. С.140-145.
15. Грищенко В. И Диагностика и лечение иммунологического бесплодия / В. И. Грищенко, Н. Ю. Смаглий // Здоровье мужчины. Материалы научнопрактической конференции сексопатологов и андрологов Украины «Бесплодие супружеской пары». 2007. Том 21. №2 С.165.
16. Побединский Н. М. Развитие гиперпластических процессов єндометрия при хронической ановуляции / Н. М. Побединский, И. В. Кузнецова, М. В. Томилова // Акушерство и гинекология. 2007. №1. С.30-34.
17. Юзько О. М. Застосування гістероскопії та комплексного дослідження ендометрія в програмі підготовки пацієнток із безплідністю до допоміжних репродуктивних технологій:. / [О. М. Юзько та співавт.]. Київ, 2006. 23 с. (Методичні рекомендації МОЗ України)
18. Судома І. О. Експресія рецепторів естрадіолу та прогестерону в ендометрії у хворих на аденоміоз із безуспішними циклами екстракорпорального запліднення / І. О. Судома, Т. Д. Задорожна // Вісник морфології. 2004. Т. 10, №2. С.338-440.
19. Судома І. О. Діагностика та корекція часових зрушень у відкритті імплантаційного вікна” у пацієнток з безуспішними програмами екстракорпорального запліднення / І. О. Судома // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. Т. 21, №1. С.153-157.
20. Яворская К. А. Роль нарушений функции щитовидной железы в реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов / К. А. Яворская, Р.Н. Щедрина, Е. П. Петрович // Акушерство и гинекология. 2004. №6. С.8-10.
21. Анализ факторов, обуславливающих эффективность ЭКО / А. В. Самойлова, С.Г. Милаев, Э. А. Мноян [и др.] // Материалы ежегодной международной XVIII конференции РАРЧ. 46 сентября 2008 г. Самара. Тезисы « Репродуктивные технологии сегодня и завтра ». Самара, 2008. С.17-18.
22. Краснопольская К. В. Эффективность экстракорпорального оплодотвороения у пациенток с синдромом поликистозных яичников и яичниковой гиперандрогенией / К. В. Краснопольская, Д. И. Кабанова, А. С.Калугина // Акушерство и гинекология. 2003. №2. С.57-59.
23. Юзько О. М. Допоміжні репродуктивні технології в Україні / О. М. Юзько // Жіночий лікар. 2007. №3. С.8-12.
24. Сухих Г. Т. Иммунология беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько. М.: Издательство РАМН, 2003. 400 с.
25. The effect of antithyroid antibodies on endometrial volume, embryo grade and IVF outcome / S. Kilic, N. Tasdemir, N. Yilmaz [et al] // Gynecol. Endocrinol. 2008. Vol. 24, №11. Р.649-655.
26. Феськов А. М. Эффективность Лечения эндокринного бесплодия в зависимости от морфологической структуры эндометрия / А. М. Феськов, И. А. Феськова // Здоровье женщины. 2005. Т. 4, №24. С.103-107.
27. Симрок В. В. Доклиническая оценка состояния эндометрия у больных с сочетанными и доброкачественными гиперпластическими заболеваниями матки / В. В. Симрок, П. Т. Лещинский, Н. И. Симрок // Здоровье населения: социальноэкологические аспекты, организация медицинского обслуживания. Материалы научнопракт.конференции к 35летию кафедры социальной медицины. Луганск, 1995. С.75-76.
28. Пат. 43266А Україна, МПК(2006) G01N33/53. Спосіб ранньої діагностики загрози переривання вагітності після екстракорпорального запліднення / Чайка В. К., Чернишова Л. Є., Гюльмамедова І. Д., Айзятулова Е. М.; заявники і патентовласники Чайка В. К., Чернишова Л. Є., Гюльмамедова І. Д., Айзятулова Е. М. №2001053249; заявл. 15.05.01; опубл. 15.11.01, Бюл. №10.
29. Пат. 62285А Україна, МПК(2006) А61К38/00, А61К35/00. Спосіб лікування трубноперитонеального безпліддя у шлюбі у сполученні з герпесом / Гюльмамедова І. Д., Ісаєв Г. В., Яковець Г. М., Гюльмамедов В. А.; заявник і патентовласник Ісаєв Г. В. №2003021612; заявл. 24.02.03; опубл. 15.12.03, Бюл. №12.
30. Пат. 31185 Україна, МПК(2006) А61В10/00. Спосіб визначення рецептивності ендометрія у жінок / Гюльмамедова І. Д., Носенко О. М, Яковець Г. М.,Зябліцев С.В., Чайка В. К., Гюльмамедов В. А.; заявник і патентовласник ДонДМУ ім. М. Горького. №u200714260; заявл. 19.12.07; опубл. 25.03.08, Бюл. №6.
31. Пат. 8950 Україна, МПК(2006) A61K36/899 (2007.01), A61P15/00. Спосіб лікування ретенційних кістозних пухлноподібних утворень яєчників / Гюльмамедова І. Д., Носенко О. М., Гюльмамедов В. А.; заявник і патентовласник ДонДМУ ім. М. Горького. №u200504622; заявл. 17.05.05; опубл. 15.08.05, Бюл. №8.
32. Assisted reproductive technology and trends in low birthweight Massachusetts, 19972004 / Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2009. Vol. 58, №3. Р.49-52.
33. Сметник В. П. Неоперативная гинекология: руководство для врачей / В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович. М.: МИА, 2005. 3е изд., пер. и доп. 632 с.
34. Чайка В. К. Нові підходи до проблеми трубноперитонеальної безплідності / В. К. Чайка, А. В. Чайка, Ф. О. Ханча // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2007. №5 С.70-73.
35. Rongieres C. Fertility after pregnancy and indications of ART / C. Rongieres, V. Kattygnarath // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2003. Vol. 32, №7. Р.83-92.
36. Preserving fertility in prepubertal children / F. Sauvat, N. Binart, C. Poirot [et al] // Horm. Res. 2009. Vol. 71, №1. Р.82-86.
37. Steptoe Р.C. Reimplantation of human embryo with subsequent tubal pregnancy / Р.C. Steptoe, R. G. Edwards // Lancet. 1976. Vol. 1. Р.880-882.
38. Steptoe Р.C. Birth after the reimplantation of a human embryo / Р.C. Steptoe, R. G. Edwards // Lancet. 1978. Vol. 2, №2. Р.336.
39. Чорний В. О. Рівні імунореактивного фактору некрозу пухлин та його рецепторів ФНПр1 і ФНПр2 у різні фази циклу контрольованої гіперстимуляції яєчників / В. О. Чорний, І. О. Судома, В. П. Чернишов // Здоровье женщины. 2006. Т. 2, №26. С.154-159.
40. Кулаков В. И. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / В. И. Кулаков. М., 2005. 497 с.
41. A prospective randomized controlled trial of Wallace and Rocket embryo transfer catheters / S. A. El-Shawarby, A. Ravhon, J. Skull [et al.] // Reprod. Biomed. Online. 2008. Vol. 17, №4. Р.549-552.
42. Юзько О. М. Допоміжні репродуктивні технології в лікуванні безпліддя / О. М. Юзько // Doctor. 2006. С.21-24.
43. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения путем использования биологически активных сред / В. И. Грищенко, М. П. Петрушко, А. Г. Геродес [и др.] // Збірник наукових праць. Асоціація акушерів гінекологів України. К: Фенікс, 2001. С.173-175.
44. Оценка эффективности работы государственной программы лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий по абсолютным показазателям за бюджетные средства / В. К. Чайка, В. В. Луцик, И. К. Акимова [и др.] // Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. Київ, 2008. Вип. 17, кн. 4. С.124-128.
45. Infertility and the provision of infertility medical services in developing countries / W. Ombelet, I. Cooke, S. Dyer [et al.] // Hum. Reprod. Update. 2008. Vol. 14, №6. Р.605-621.
46. Providing infertility treatment in resourcepoor countries / ESHRE Task Force on Ethics and Law including, G. Pennings, G. de Wert [et al.] // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24, №5. Р.1008-1011.
47. Epidemiological factors influencing IVF outcome: Evidence from the Yale IVF program / I. Matalliotakis, H. Cakmak, A. Aric [et al.] // Obstet. Gynaecol. 2008. Vol. 28, №2. Р.204-208.