Лахно Ігор Вікторович Прееклампсія: про­гнозування, профілактика та лікування

Краткое описание

Лахно Ігор Вікторович, доцент кафедри перинатоло- гії, акушерства і гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України: «Прееклампсія: про­гнозування, профілактика та лікування» (14.01.01 - аку­шерство та гінекологія). Спецрада Д 26.613.02 у Націо­нальній медичній академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України

Міністерство охорони здоров’я України
Харківська медична академія післядипломної освіти
Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису
ЛАХНО ІГОР ВІКТОРОВИЧ
УДК 618.2+618.3-002]-073/7-092:612.13
ДИСЕРТАЦІЯ
ПРЕЕКЛАМПСІЯ: ПРОГНОЗУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ
14.01.01 - акушерство і гінекологія 22 Охорона здоров’я
Подається на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
Науковий консультант - Грищенко Ольга Валентинівна, доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України
Харків - 2018

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 23
ВСТУП 26
РОЗДІЛ 1
ПРЕЕКЛАМПСІЯ: СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ПАТОГЕНЕЗ,
ПРОФІЛАКТИКУ ТА ЛІКУВАННЯ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) 34
1.1. Сучасний стан проблеми ПЕ та її патогенез 34
1. 2. Біохімічні та біофізичні маркери ПЕ 42
1.3. Перспективи вивчення ВСР і венозного кровотоку в плаценті
та пуповині у прогнозуванні та діагностиці ПЕ 52
1.4. Актуальні питання профілактики та лікування ПЕ 59
РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 69
2.1. Наукова концепція та дизайн дослідження 69
2.2. Методи клінічного та інструментального обстеження пацієнток 75
2.3. Методи біохімічних та імунологічних досліджень 77
2.4. Методи статистичної обробки отриманих результатів
дослідження 79
РОЗДІЛ 3
РЕЗУЛЬТАТИ АНАЛІЗУ ВСР МАТЕРІ ТА ТИПІВ ЦМГ У
ОБСТЕЖЕНИХ ВАГІТНИХ 81
3.1. Значення показників ВСР обстежених вагітних у спокої сидячи 81
3.2. Значення ВСР обстежених вагітних у спокої лежачи 88
3.3. ВСР обстежених вагітних у положенні лежачи з модульованим
диханням 96
3.4. Значення ВСР обстежених вагітних у активній ортостатичній
пробі 102
3.5. Вивчення типу ЦМГ у обстежених вагітних 109
РОЗДІЛ 4
СТАН СИСТЕМИ «МАТИ-ПЛАЦЕНТА-ПЛІД» У ВАГІТНИХ З ПЕ 118 
4.1. Показники кровообігу у фетоплацентарній системі за даними
ультразвукової доплерометрії 118
4.2. Можливості використання неінвазивної ЕКГ плода у жінок з ПЕ 132
4.3. Вивчення взаємозв’язків у системі «мати-плацента-плід» у
жінок з ПЕ 146
РОЗДІЛ 5
РЕЗУЛЬТАТИ ЛАБОРАТОРНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ У ОБСТЕЖЕНИХ
ВАГІТНИХ 154
5.1. Динаміка маркерів запалення у обстежених вагітних 154
5.2. Стан системи гемостазу у вагітних з ПЕ 164
5.3. Роль дисметаболічних процесів у неінфекційному запаленні
матері 176
РОЗДІЛ 6
МОЖЛИВОСТІ ПРОГНОЗУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ ПЕ 196
6.1. Прогностична і діагностична значущість маркерів ПЕ 196
6.2. Взаємозв’язок екстрагенітальної патології з ПЕ 203
РОЗДІЛ 7
ДИНАМІКА БІОФІЗИЧНИХ І БІОХІМІЧНИХ ПОКАЗНИКІВ ТА
НАСЛІДКИ ВАГІТНОСТІ У ЖІНОК З ПЕ 210
7.1. Стан пацієнток під впливом лікування ПЕ 210
7.2. Аналіз ускладнень вагітності, пологів і пуерперію в жінок з ПЕ 228
7.3. Обґрунтуваня медикаментозної профілактики порушень у
системі «мати-плід» у жінок з та оцінка її ефективності 241
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 252
ВИСНОВКИ 277
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 280
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 282
ДОДАТОК А. СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА 323
ДОДАТОК Б. АКТИ ВПРОВАДЖЕННЯ 331
ДОДАТОК В. ТАБЛИЦІ ДО РОЗДІЛІВ 3, 5, 7 
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ - артеріальна гіпертензія
АДФ - аденозіндифосфат
АлТ - аланінова амінотрансфераза
АОСЗ - антиоксидантна система захисту
АсТ - аспарагінова амінотрансфераза
АТ - артеріальний тиск
АФП - альфа-фетопротеїн
АФС - антифосфоліпідний синдром
АЧР - активований час рекальцифікації
АЧТЧ - активований частковий тромбопластиновий час
ВР - відносний ризик
ВСР - варіабельність серцевого ритму
ВШ - відношення шансів
ДВЗ - дисеміноване внутрішньосудинне згортання
ДНК - дезоксирибонуклеїнова кислота
ДП - дисфункція плаценти
ДСА - дихальна синусова аритмія
ЕКГ - електрокардіографія
ЗРП - затримка росту плода
ЗПОС - загальний периферичний опір судин
ЗХС - загальний холестерин
ІМТ - індекс маси тіла
ІР - індекс резистентності
ІТ - індекс точності
КМП - комплексна медикаментозна профілактика
КТГ - кардіотокографія
КЧ - каоліновий час
МДА - малоновий діальдегід

МШК - максимальна швидкість кровотоку
НСТ - нестресовий тест
ПАРС - показник активності регуляторних систем
ПІ - пульсаційний індекс
ПЕ - прееклампсія
ПОЛ - перекисне окислення ліпідів
ПТІ - протромбіновий індекс
ПЦНР - прогностична цінність негативного результату
ПЦПР - прогностична цінність позитивного результату
РДС - респіраторний дистрес-синдром
РНК - рибонуклеїнова кислота
РФМК - розчинний фібрин мономерний комплекс
САТ - середній артеріальний тиск
СДВ - систоло-діастолічне відношення
СІ - серцевий індекс
ССЗВ - синдром системної запальної відповіді
СПТ - сучасні перинатальні технології
С-РБ - С-реактивний білок
ТГ - тригліцериди
ТЧРТ - тромбопластиновий час з розведеним тромбопластином
ХГЛ - хоріонічний гонадотропін людини
ХС ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїдів високої щільності
ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності
ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької щільності
ЦМГ - центральна материнська гемодинаміка
ЦНС - центральна нервова система
ЧСС - частота серцевих скорочень
ADAM12 - a disintegrin and metalloprotease 12 (англ., дезінтегрин і металопротеїназа 12)
АМо - кількість кардіоінтервалів, які відповідають значенню моди

fetuin-A (англ., фетуїн-А) fms-like tyrosine (англ., тирозинові) fetal hemoglobin (англ., плодовий гемоглобін) high frequency (англ., високі частоти)
human leukocyte antigen (англ., людський лейкоцитарній антиген) - синдром гемолізу, підвищення рівня трансаміназ і тромбоцито¬пенії (англ., hemolysis, elevated liver ferments, low platelet count) interleukin (англ., інтерлейкін) low frequency (англ., низькі частоти) low term variations (англ., довготривалі варіації ЧСС) natural-killer (англ., натуральні клітини-кіллери) ступінь відхилення показника від середнього значення у популяції
pregnancy-associated plasma protein A (англ., білок плазми, асоційований з вагітністю А)
placental growth factor (англ., фактор росту плаценти) placental protein (англ., плацентарний протеїн) процент кількості пар послідовних кардіоінтервалів, що відрізняються більше, ніж на 50 мс квадратний корінь із суми квадратів різниці величин послідовних пар RR стандартне відхилення кардіоінтервалів short term variations (англ., короткотривалі варіації ЧСС) soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (англ., подібний до розчинного фактору некрозу пухлин індуктор апоптозу)
tumor necrosis factor (англ., фактор некрозу пухлин) vascular endothelial growth factor (англ. судинний ендотеліальний фактор росту)
very low frequency (англ., дуже низькі частоти) 
ВСТУП
Актуальність теми. ПЕ є гестаційною патологією, яка зустрічається лише у людини і призводить до розвитку синдрому поліорганної недостатності у матері та дистресу плода. Це одна з провідних причин життєзагрозливих станів матері, яка у 5 разів підвищує ризик перинатальних втрат і щорічно у світі обумовлює понад 50 тисяч випадків материнських смертей [3, 135, 212, 250, 264]. Розповсюдженість ПЕ є приблизно однаковою у всіх регіонах світу, складає від 5,0 % до 16,0 % та не залежить від рівня соціально-економічного розвитку [63, 156, 307, 313, 413].
В основі ПЕ лежить «синдром ішемічної плаценти», що сприяє синтезу і вивільненню у системний кровоток прозапальних цитокінів та вазоконстрикторів [60, 109, 132, 268, 392]. Це викликає запальні зміни у судинах і посилює вазоспазм. Подальше виникнення ендотеліальної дисфункції, оксидативного стресу призводять до змін з боку системи гемостазу, чому сприяє наявність вродженої або набутої тромбофілії [158, 195, 226, 351, 404].
На цей час досліджено багато інших механізмів розвитку ПЕ. Відомо, що під час фізіологічної вагітності формування матково-плацентарного кола гемодинаміки відбувається під впливом високого рівня ендогенних вазодилататорів, гестаційної гіперволемії. Вона виникає на тлі домінування ваго- інсулярної ланки автономної нервової регуляції та відіграє певну роль у реалізації протидії каскаду прозапальних реакцій, сприяючи зменшенню рівня і завершенню запальної відповіді [243, 252, 330, 332, 382].
ПЕ розвивається на тлі перерозподілу рідини у організмі матері, що призводить до гіповолемії. Гіповолемія, яка пов’язана з активацією симпатичного барорефлексу, є відомою ланкою патогенезу ПЕ [62, 162, 237, 289, 305]. Це відбувається на фоні руйнування гестаційної перебудови автономної нервової регуляції та супроводжується підвищенням потужності центрального симпатичного контуру управління [142, 201, 308, 371, 375]. Симпатиконія є підставою для зростання периферичного судинного опору, зниження серцевого викиду і порушення перфузії внутрішніх органів [64, 161, 233, 304, 383]. Крім цього симпатиконія сприяє підвищенню активності запалення та агрегаційних властивостей тромбоцитів. Зі свого боку було встановлено, що ССЗВ є провідною ланкою патогенезу ПЕ [98, 109, 206, 312], а мікротромбози у плаценті поглиблюють ішемію та сприяють синтезу ендотеліну [117, 157, 226, 352].
Також відомо, що зростання потужності симпатичної ланки може бути обумовлене значним підвищенням внутрішньочеревного тиску [304, 382]. Остання обставина призводить до утруднення венозного повернення з нижньої половини тулуба, що додатково сприяє активації симпатичних механізмів підтримання судинного тонусу та розвитку хронічної венозної недостатності. Крім цього погіршення внутрішньоорганної гемодинаміки у черевній порожнині сприяє порушенню функції печінки, що призводить до атерогенезу, поглиблення оксидативного стресу та ендотеліальної дисфункції [320, 324, 396, 404].
Отже, по мірі прогресування тяжкості ПЕ формується гіподинамічна модель кровообігу з централізацією гемодинаміки. Матково-плацентарний контур кровотоку є зоною максимальної судинної резистентності, що не лише поглиблює ішемію плаценти, а й сприяє погіршенню стану плода [180, 184, 228, 329, 337]. Це завдяки тому, що материнська автономна нервова регуляція розповсюджує свій вплив через плацентарний бар’єр на плід [10, 141, 254, 400]. Погіршення матково- плацентарного кровообігу на тлі ПЕ може порушувати материнсько-плодові взаємозв’язки. Оскільки ДСА є відомим фактором синхронізації серцевої діяльності матері та плода, то можна припустити, що зниження рівня вагусної регуляції матері має велике значення у патогенезі дистресу плода.
На цей час не існує ідеальних моделей ведення пацієнток з ПЕ. Відсутність доступного та інформативного скринінгу не дає змоги проведення ефективної профілактики цієї небезпечної патології. Прогнозування і профілактика ПЕ найчастіше базується на вивченні біохімічних і біофізичних маркерів, а також показників кровотоку в маткових артеріях за даними ультразвукової доплерометрії [9, 100, 130, 274, 389]. Рутинний скринінг спрямований на визначення рівня речовин, що забезпечують або, навпаки - перешкоджають інвазії
позаворсинкового трофобласту у стінку спіральних судин матки, а також проведення безпосередньої оцінки судинної резистентності кровотоку в маткових артеріях. Оскільки дисморфоз спіральних судин відбувається у І триместрі, то й виявлення групи ризику по виникненню ПЕ повинно бути здійснено вже на початку ІІ триместру вагітності.
Підвищенню діагностичної значущості скринінгу на ПЕ може сприяти вивчення симпатопарасимпатичного балансу у спокої та при проведенні функціональних проб. Відомим методом вивчення флюктуацій гемодинаміки, що характеризують активність вегетативної нервової системи, а також її окремих ланок, є оцінка ВСР [330, 332, 386, 407]. На сьогодні стан регуляторних систем матері та плода можливо вивчати за допомогою ЕКГ-комп ’ютерних систем, які дозволяють проводити одночасну реєстрацію серцевої діяльності матері та плода [152, 230]. Окремою проблемою є своєчасна діагностика дистресу плода у жінок з ПЕ.
Результати лікування вагітних з ПЕ у разі прогресування її ступеня тяжкості є незадовільними. Тому необхідним є створення чітких уявлень про можливості прогнозування тяжких форм ПЕ, зокрема, на підставі вивчення ВСР матері. ПЕ тяжкого ступеня спонукає до дострокового розродження, що потребує додаткового часу для проведення курсу медикаментозної стимуляції дозрівання сурфактанту в легенях плода. Тому антигіпертензивна терапія повинна бути чітко обґрунтована згідно до типу ЦМГ.
З урахуванням багатофакторності патогенезу ПЕ та у зв’язку з відсутністю ефективного лікування вагітних з ПЕ актуальним є забезпечення належного ведення даного контингенту жінок з визначенням терапевтичного «вікна» та можливостей профілактики ПЕ з використанням дезагрегантних, ендотеліопротекторних і венотонічних препаратів. Це дозволить знизити рівень ускладнень з боку матері та плода.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами Дисертація є частиною науково-дослідних робіт кафедри перинатології, акушерства та гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти. 1. «Вивчення дії патогенетичних факторів ушкодження репродуктивної системи жінок на
структуру перинатальних втрат і гінекологічну захворюваність і розробка нових терапевтичних заходів, спрямованих на збереження здоров'я нації» (номер держреєстрації 0111U002865). 2. «Система прогнозування, діагностики і
профілактики надбаних та наслідуваних факторів акушерсько-гінекологічних ускладнень з урахуванням особливостей сполучної тканини, нейроендокринно- обмінних порушень, інфектологічних уражень і гемостазу» (номер держреєстрації 0116U002865). Автор - співвиконавець цих тем.
Мета дослідження: покращити наслідки розродження жінок з ПЕ шляхом удосконалення та розробки системи заходів із прогнозування, профілактики і лікування цього ускладнення вагітності.
Задачі дослідження:
1. Вивчити стан автономної нервової регуляції матері в обстежених жінок у базовому стані спокою та у функціональних пробах.
2. Дослідити показники ЦМГ та з’ясувати їх особливості відповідно до ступеня тяжкості ПЕ.
3. Оцінити стан системи «мати-плацента-плід» на тлі ПЕ за даними ЕКГ і ультразвукової доплерометрії.
4. Дослідити вплив ВСР матері на регуляцію гемодинаміки плода при фізіологічному перебігу вагітності та у жінок з ПЕ.
5. Вивчити стан системи гемостазу, метаболічних процесів і рівень маркерів ССЗВ у обстежених жінок.
6. Оцінити взаємозв’язок маркерів ССЗВ, показників системи гемостазу і метаболічних процесів з автономною нервовою регуляцією матері у вагітних з ПЕ.
7. Дослідити діагностичну і прогностичну значущість біохімічних і біофізичних маркерів ПЕ і розробити оптимальний метод скринінгу на ПЕ.
8. Вивчити роль даних анамнезу та екстрагенітальної патології у виникненні
ПЕ.
9. Розробити метод комплексної медикаментозної профілактики ПЕ та вивчити його ефективність.
10. Створити комплексне теоретичне і практичне обґрунтування моніторингу ВСР матері та плода на всіх етапах ведення вагітних з ПЕ.
11. Проаналізувати вплив запропонованої системи ведення вагітних з ПЕ на наслідки для матері та плода.
Об’єкт дослідження: вагітність, пологи і пуерперій у жінок з ПЕ.
Предмет дослідження: ВСР матері та плода, матково-плацентарний кровообіг, стан системи гемостазу, стан ПОЛ і АОСЗ, обмін біоелементів, перебіг вагітності, пологів і післяпологового періоду.
Методи дослідження: кардіоінтервалографія на базі ЕКГ матері та плода, реовазографія, ультразвукова доплерометрія кровотоку в судинах фетоплацентарної системи, імуноферментний аналіз, комп’ютерна агрегатометрія, біохімічні дослідження сироватки крові, математико-статистична обробка даних.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено прогнос-тичну значущість симпатопарасимпатичного балансу - біофізичного маркера ПЕ та доведено патогенетичний взаємозв’язок між значним підвищенням симпатопарасимпатичного балансу і надмірним зростанням внутрішньочеревного тиску.
Проведено вивчення можливостей неінвазивної ЕКГ плода для діагностики його функціонального стану та встановлені переваги цього методу електронного моніторингу перед засобами діагностики стану плода згідно існуючих стандартів.
Встановлено взаємодію автономної нервової регуляції матері та плода шляхом розповсюдження осциляцій гемодинаміки через судини фетоплацентарної системи при нормальній вагітності. Роль «водія ритму» відігравала ДСА матері, що мала походження з парасимпатичної ланки автономної нервової системи. Встановлено, що ступінь зниження ДСА матері відповідає стадіям гемодинамічних порушень. Доведена роль ДСА матері у регуляції пуповинного кровотоку та її зв’язок з ДСА плода. На тлі гіпокінетичного типу ЦМГ погіршення матково-плацентарного кровотоку приз-водить до втрати регулюючого впливу ДСА матері на гемодинаміку плода.
Встановлені імуномодулюючі, прокоагулянтні, гіперагрегаційні властивості симпатичної ланки вегетативної функції, що обумовлює її участь у ССЗВ, ендотеліальній дисфункції та гіперкоагуляції. Зниження рівня автономної нервової регуляції на тлі симпатиконії сприяло розвитку атерогенної дисліпідемії, оксидативного стресу і біоелементозів.
Доведено, що ефективне патогенетичне лікування жінок з ПЕ, яке базується на нормалізації симпатопарасимпатичного балансу, можливо лише після розродження на тлі зниження внутрішньочеревного тиску.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблено високоінфор- мативний скринінг на ПЕ, що містить у своєму складі позитивні біохімічні та біофізичні маркери.
Встановлено діагностичні критерії дистресу плода за даними неінвазивної ЕКГ, що складаються не лише з показників ВСР, а й морфологічних параметрів усередненого комплексу PQRST.
Розроблено і впроваджено у практику ефективний метод КМП ПЕ з використанням малих доз ацетилсаліцилової кислоти, напівсинтетичного діосміну та питного розчину L-аргініну.
Створено класифікацію стадій гемодинамічних порушень у вагітних з ПЕ, що дозволяє диференційовано підходити до вибору лікувальної тактики та конкретних лікарських засобів.
Обґрунтовано використання гепатотропних ліків для корекції атерогенної дисліпідемії та покращення функціонального стану печінки у жінок з ПЕ.
На етапі розродження пацієнток з ПЕ доведена необхідність широкого використання препаратів, що підвищують скоротливу спроможність міометрію (карбетоцин) і мають антифібринолітичну дію (транексамова кислота).
Обґрунтовано доцільність триступеневої системи допомоги жінкам з ПЕ та визначення контингенту жінок, що підлягають госпіталізації та достроковому розродженню. Перший ступінь передбачає ранній початок КМП у жінок з високим ризиком ПЕ за даними анамнезу. На другому ступені проводиться визначення біохімічних і біофізичних маркерів ПЕ: вивчення симпато- парасимпатичного балансу у базовому стані сидячи, лежачи на правому боці та у активному ортостазі, визначення ПІ у маткових артеріях, концентрації PAPP-A, в- ХГЛ і АФП у сироватці крові вагітної. Третій ступінь - це засоби ранньої діагностики ПЕ наприкінці ІІ триместру або початку ІІІ триместру вагітності для формування групи вагітних, що підлягають достроковому розродженню.
Результати проведених досліджень впроваджені у практику роботи Харківського міського перинатального центру, клінічного пологового будин- ку№ 1 м. Харкова, клінічного пологового будинку № 2 м. Харкова, клінічного пологового будинку № 3 м. Харкова, пологового будинку № 9 м. Запоріжжя, а також використовуються в учбовому процесі кафедри перинатології, акушерства і гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти і кафедри акушерства і гінекології Харківського національного університету ім. В. Н. Каразіна.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно обраний напрямок дослідження, проведений патентно-інформаційний пошук і аналіз наукової літератури за темою роботи. Автором визначена програма досліджень згідно з розробленою діагностичною картою. Автором самостійно проведені об'єктивні дослідження, здійснено аналіз і статистичну обробку усіх отриманих даних, а також сформульовані основні положення і висновки дисертації. Йому належить головна роль у підготовці усіх наукових публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені та обговорені на наступних наукових форумах: науково- практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання акушерства, гінекології і перинатології» у Судаку (18-20 травня 2011 року), IV науково- практичному симпозиумі асоціації перинатальної медицини України у Харкові (3 червня 2011 року), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні медичні технології у вирішенні питань демографічної безпеки» у Мінську (Білорусь) (23-24 листопада 2011 року), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Безпечне материнство: на шляху реформ та іновацій» у Києві (28 вересня 2012 року), 12 світовому конгресі медицини плода у Марбелі
(Іспанія) (23-27 червня 2013 року), 4 республіканському форумі акушерів- гінекологів і неонатологів Киргизстану (6 липня 2013 року) в Чолпон-Ата (Киргизстан), 36 міжнародній медичній школі-конференції у межах 15 грузино- українського медичного форума: «Актуальні проблеми охорони здоров’я матері та дитини» 14 липня 2014 року в Чакві (Грузія), міжнародній конференції з біологічних осциляцій та ESGCO-2016 у Ланкастері (Великобританія) 11 квітня 2016 року, 7 республіканському форумі акушерів-гінекологів і неонатологів Киргизстану в Чолпон-Ата (16 липня 2016 року) та ін.
Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковано 63 друковані роботи, у тому числі 30 статей у виданнях, що входять до переліку, затвердженого МОН України, у яких можуть бути опубліковані основні результати кваліфікаційних досліджень на здобуття наукового ступеня кандидата або доктора наук. Результати роботи опубліковані у 16-ти міжнародних нукових виданнях, серед яких 13 журнальних статей входять до наукометричної бази Scopus або Web of Science. Усього 24 роботи у моноавторстві. Отримано 1 деклараційний патент України на корисну модель.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 354 сторінках друкованого тексту і складається з анотації, вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали і методи дослідження», п'ятьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який налічує 417 посилань (153 кирилицею, 264 латиницею). В якості ілюстрацій до роботи додаються 40 таблиць, 25 рисунків.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У роботі представлено теоретичне узагальнення та практичне вирішення важливої наукової проблеми сучасного акушерства, а саме - вдосконалення ведення вагітних із ПЕ, що дало змогу розробити і впровадити науково обґрунтовану комплексну програму профілактики та ранньої діагностики цього ускладення вагітності, спрямовану на зниження частоти акушерської та перинатальної патології.
1. ПЕ розвивається на тлі порушень автономної нервової регуляції матері з підвищенням активності симпатичної ланки вегетативної функції, зменшенням загального рівня регуляції і парасимпатичної ланки. Це супроводжувалося незначним зростанням потужності вагального тону в пробі з модульованим диханням, яке склало по підгрупах жінок з ПЕ легкого, середнього і тяжкого ступеня, відповідно, 5,7 %, 7,3 % та 15,6 %.
2. Симпатиконія сприяє підтримці гіперкінетичного типу ЦМГ, що забезпечує достатній рівень перфузії внутрішніх органів у жінок з ПЕ легкого і середнього ступеня. Це підтверджується наявністю кореляції між симпато- парасимпатичним балансом і СІ (rs=-0,64; p<0,05), симпатопарасимпатичним балансом і ЗПОС (rs=0,61; p<0,05) у активній ортостатичній пробі. По мірі виснаження активності ДСА і подальшого зниження автономної нервової регуляції процесів гемодинаміки відбувається підвищення ЗПОС, зниження СІ та перехід до гіпокінетичного типу ЦМГ у пацієнток з ПЕ тяжкого ступеня.
3. У жінок з ПЕ відмічено порушення автономної нервової регуляції плода у вигляді симпатиконії, зміни провідності серця за даними неінвазивної ЕКГ плода і зниження кровообігу у системі «мати-плацента-плід».
4. Доведено наявність зв’язку між ДСА матері і кровоплином у вені пуповини, що підтверджується достовірною кореляцією між показником материнських високих частот і амплітудою ДСА-асоційованого піка (rs=0,62; p<0,05). Порушення матково-плацентарного кровотоку в жінок з ПЕ призводить до погіршення розповсюдження гемодинамічних флюктуацій (ВСР) через плацентарний бар’єр. Гемодинамічна «ізоляція» підсилює пульсацію вени пуповини на тлі дистреса плода.
5. У пацієнток з ПЕ встановлено підвищення рівня прозапальних цитокінів і С-РБ, розвиток біоелементозу, атерогенної дисліпідемії на тлі активації процесів ПОЛ, коагуляційного і судинно-тромбоцитарного гемостазу, а також пригнічення антикоагулянтної системи.
6. Доведено наявність зв’язку між симпатичною ланкою автономною нервової регуляції та маркерами ССЗВ і системою гемостазу. Периферичний парасимпатичний контур регуляції, за даними вивчення ВСР, навпаки - мав деякий зворотній зв’язок з маркерами ССЗВ. Вегетативний дисбаланс є однією з причин розвитку ССВЗ, що підтверджується наявністю кореляційного зв’язку між рівнем прозапальних цитокінів, С-РБ та показниками ВСР. Можна вважати, що порушення автономної нервової регуляції сприяють розвитку тромбофілії, атерогенної дисліпідемії, оксидативного стресу, біоелементозу і ендотеліальної дисфункції.
7. Найкращі показники прогностичної значущості продемонстрував протокол скринінгу, що включав до свого складу наступні показники: симпатопарасимпатичний баланс у положенні лежачи на правому боці >2,1; симпатопарасимпатичний баланс у активній ортостатичній пробі >7,2; ПІ у маткових артеріях >2,25; РАРР-А <0,69 МоМ; в-ХГЛ > 3,0 МоМ і АФП >2,5 МоМ. Зміни автономного балансу підвищували прогностичне значення традиційних біофізичних і біохімічних тестів у 4,5 рази. Чутливість методу становила 90,3 %, специфічність - 84,3 %, ПЦПР - 84,8%. ПЦНР - 100,0 %, ІТ - 92,3 %.
8. У обстежених пацієнток було встановлено зростання ризику виникнення ПЕ при наявності наступних хвороб або даних анамнезу: захворювань серцево- судинної системи - на 23,7 %; тромбофілії - 13,0 %; внутрішньопечінкового холестаза - 21,8 %; захворювань нирок - 5,4 %; захворювань щитовидної залози - 10,1 %; метаболічного синдрому - 6,9 %; захворювань дихальної системи - 13,0 %; хвороб ротової порожнини - 22,5 %; ПЕ при першій вагітності - 12,7 %; ПЕ у найближчих родичів - 15,0 %; першої вагітності - 7,8 %; перерви між пологами понад 10 років - 6,7 %; пізнього репродуктивного віку - 4,3 %; неплідності в анамнезі - 10,0 %; порушень менструальної функції - 7,6 %; вагінального дисбіоза - 15,4 %; загрозливого викидню у І триместрі вагітності - 7,7 %; синдрому ЗРП - 19,5 %.
9. Запропонований КМП ПЕ, який містив у своєму складі малі дози ацетилсаліцилової кислоти, діосмін, комплекс вітамінів і мікроелементів, питний розчин L-аргиніну, довів свою значну клінічну ефективність, що підтверджується зниженням частоти ПЕ у жінок з наявністю факторів ризику ПЕ з 75,0 % до 26,6 %, шансів виникнення ПЕ у 8,25 рази, а також зменшенням тяжкості та відтермінування маніфестації цього ускладнення вагітності.
10. У патогенезі ПЕ значну роль відіграє застійне депонування венозної крові у органах черевної порожнини і нижніх кінцівках, що призводить до гіповолемії та симпатиконії, яка пригнічує активність парасимпатичної ланки автономної нервової регуляції. Збільшення величини симпатопарасимпатичного балансу і зниження RMSSD є біофізичними маркерами ПЕ та дистресу плода та можуть використовуватися для прогнозування і діагностики цих ускладнень вагітності.
11. Відбір вагітних з підвищеним ризиком ПЕ використання розробленої схеми КМП призводило до нормалізації стану нейровегетативної регуляції матері та плода, що супроводжувалося зниженням ризику виникнення: передчасних пологів у 4,2 рази, аномалій родової діяльності - 1,7 рази, кровотечі у післяпологовому періоді - втричі, кесарева розтину - втричі, ручної або інструментальної ревізії матки - 1,8 рази, субінволюції матки - 2,5 рази і гіпогалактії -1,9 рази, дистресу плода - 2,5 рази, синдрома ЗРП -3,3 рази, гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС - 1,9 рази, дихальних порушень - 2,3 рази, кон’югаційної жовтяниці - 2,1 рази і внутрішньоутробної інфекції - 2,5 рази.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Жінкам, що мають наступні фактори ризику ПЕ: захворювання серцево- судинної, дихальної систем, печінки, нирок, патологію щитовидної залози, метаболічний синдром, перша вагітність, наявність ПЕ у анамнезі або у родичів, тривала перерва між пологами, пізній репродуктивний вік, неплідність у анамнезі, порушення менструальної функції та вагінальний дисбіоз слід проводити КМП ПЕ з використанням ацетилсаліцилової кислоти по 100 мг раз на добу, діосмін 600 мг раз на добу, комплекс вітамінів і мікроелементів по одній таблетці раз на добу, питний розчин L-аргиніну по одній чайній ложці тричі на добу.
2. Комбінований скринінг на ПЕ проводять наприкінці І, початку ІІ триместру вагітності з використанням вивчення симпатопарасимпатичного балансу у положенні лежачи на правому боці та у активній ортостатичній пробі, ПІ у маткових артеріях, РАРР-А, в-ХГЛ і АФП. При наявності підвищеного ризику розвитку ПЕ слід проводити КМП ПЕ тричі на протязі двох-трьох тижнів: до 16 тижнів, у 20-22 тижні та у 26-28 тижнів.
3. Додатковий скринінг у 26-28 тижнів із використанням показників ВСР матері (симпатопарасимпатичного балансу і RMSSD) доцільно проводити у жінок групи ризику по виникненню ПЕ для ранньої діагностики та підготовки до дострокового розродження. Використання показника RMSSD, що характеризує рівень ДСА, є необхідним для врахування стадії гемодинамічних порушень і обрання вірної тактики. Значення RMSSD менше 24 мс характеризує розвиток тяжких розладів кровообігу та є критерієм неефективності консервативного ведення пацієнтки з ПЕ.
4. Вивчення неінвазивної ЕКГ плода слід здійснювати додатково до тра-диційної КТГ з метою об’єктивізації діагностики антенатального дистресу плода за рахунок оцінки показників ВСР плода - АМо і СІ, що не залежать від його біофізичної активності, та показників морфології усередненого комплексу PQRST.
5. У жінок з ПЕ тяжкого ступеня на етапі розродження показано використання засобів, що підвищують скоротливу здатність матки (мізопростол, карбетоцин), і антифібринолітичних препаратів (транексамової кислоти) для зниження крововтрати і рівня оперативних втручань у пологах.
6. Застосування комплексної терапії для консервативного лікування ПЕ має позитивний влив на окремі показники системної гемодинаміки, системи гемостазу і метаболізму лише у жінок з ПЕ легкого та середнього ступеня. Застосування консервативної тактики у термінах вагітності до 34 тижнів є виправданим у випадках субоптимального контролю АТ і ЦМГ, коли необхідним є час для профілактики РДС плода. У пацієнток з ПЕ тяжкого ступеня переважаючим методом розродження є кесарів розтин. Високий рівень ускладнень гестації, пологів, післяпологового періоду та перинатальної патології у жінок з ПЕ свідчить про доцільність активного скринінгу та профілактики ПЕ, а при її наявності лікування та розродження жінок припустимо тільки в умовах спеціалізованих стаціонарів з акушерським і неонатальним відділеннями реанімації.
У породіль з ПЕ необхідним є продовження застосування антигіпертензивних препаратів. За такої умови поступове зниження симпатопарасимпатичного балансу є критерієм ефективності терапії.