ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЕКСТРАКТУ З МІДІЇ ЧОРНОМОРСЬКОЇ (Mytilus galloprovincialis Lam.) У КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ : ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКТА из меди ЧЕРНОМОРСКОЙ (Mytilus galloprovincialis Lam.) В КОМПЛЕКСНОЙ терапии сахарного диабета

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ
ім. В.Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО АМН УКРАЇНИ»

На правах рукопису

ШУМЕЙКО ОЛЕКСІЙ ГРИГОРОВИЧ

УДК 616.379-008.64:594.124:57.085

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЕКСТРАКТУ З МІДІЇ ЧОРНОМОРСЬКОЇ (Mytilus galloprovincialis Lam.) У КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

14.01.14 - ендокринологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Полторак Вікторія Віталіївна,
доктор медичних наук, професор

Харків - 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

5

ВСТУП .

7

РОЗДІЛ 1

Сучасний погляд щодо ролі оксидативного стресу як метаболічного механізму формування і мішені для корекції цукрового діабету (огляд літератури) ...

14

1.1.Оксидативний стрес як одна з патогенетичних ланок формування інсулінової резистентності та недостатності і ушкодження клітинних структур за умов цукрового діабету ..

14

1.2. Терапевтичні підходи до відновлення структурно-метаболічних порушень в різних тканинах за умов цукрового діабету ..

23

1.3.Застосування антиоксидантних речовин синтетичного й природного походження для комплексної фармакотерапії цукрового діабету

26

РОЗДІЛ 2

Матеріали та методи дослідження

35

2.1.Характеристика матеріалів досліджень .

35

2.2.Експериментальні моделі інсулінової недостатності

38

2.3.Методи досліджень

40

РОЗДІЛ 3

Вплив екстракту з мідії чорноморської на глюкозний гомеостаз та масу тіла тварин з експериментальним цукровим діабетом

51

3.1.Вплив екстракту з мідії чорноморської на глюкозний гомеостаз і масу тіла тварин з абсолютною інсуліновою недостатністю .

51

3.1.1.Вплив екстракту з мідії чорноморської на глюкозний гомеостаз і масу тіла щурів з алоксановим діабетом .

51

3.1.2.Вплив екстракту з мідії чорноморської на глюкозний гомеостаз і масу тіла щурів з високодозовим стрептозотоциновим діабетом ..

54

3.1.3.Вплив екстракту з мідії чорноморської на глюкозний гомеостаз кролів з дитизоновим діабетом ...

55

3.2.Вплив екстракту з мідії чорноморської на глюкозний гомеостаз та інсулінорезистентність щурів з експериментальним цукровим діабетом 2 типу .

60

РОЗДІЛ 4

Вплив екстракту з мідії чорноморської на про- та антиоксидантний статус організму тварин з експериментальним цукровим діабетом

67

4.1.Енергетичний статус печінки та підшлункової залози у тварин з індукованою інсуліновою недостатністю при застосуванні екстракту з мідій

67

4.2.Вплив екстракту з мідій на оксидативний статус печінки й підшлункової залози у тварин з експериментальним цукровим діабетом .

75

4.2.1.Вплив екстракту з мідій на антиоксидантну ферментативну активність печінки й підшлункової залози у тварин з індукованою інсуліновою недостатністю .

75

4.2.2.Вплив екстракту з мідій на рівень продуктів ліпопероксидації у печінці та підшлунковій залозі щурів з експериментальним цукровим діабетом 2 типу ..

84

4.2.3.Вплив екстракту з мідій на рівень продуктів ліпопероксидації у крові та еритроцитах кролів з дитизоновим діабетом ...

89

РОЗДІЛ 5
Вплив екстракту з мідії чорноморської на структурно-функціональні характеристики тканин у тварин з експериментальним цукровим діабетом
5.1.Вивчення структурно-функціональних властивостей мембрани еритроцитів тварин з індукованою інсуліновою недостатністю та інсулінорезистентністю при використанні екстракту з мідії чорноморської ...

92

92

5.1.1.Вплив екстракту з мідії чорноморської на структурно-функціональні властивості мембрани еритроцитів кролів
з дитизоновим діабетом .

92

5.1.2.Вплив екстракту з мідії чорноморської на структурно-функціональні властивості мембран еритроцитів щурів з експериментальним цукровим діабетом 2 типу ..

97

5.2.Дослідження впливу екстракту із мідій на інтенсивність апоптотичних процесів у печінці та підшлунковій залозі кролів з дитизоновим діабетом ..

101

5.3.Морфологічна характеристика репаративних процесів у підшлунковій залозі щурів з експериментальним цукровим діабетом 2 типу під впливом екстракту з мідії чорноморської та метформіну ..

104

РОЗДІЛ 6

ЗАКЛЮЧЕННЯ ...

114

ВИСНОВКИ

128

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ..

130

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ
АМО
АТФ
ВВТТГ
ВЧТТГ
ГР
ГПО
Г-S-Т
ДіК
ДНК
ДК
ЕДТА
ІР
МДА
НАД+
НАДН
НАДФН
НЕЖК
ОК
ПГК
ПКС
ПОЛ
РП
СОА
СОД
ТЕТ
ТК
ХДНБ
ЦД

- аденозиндіфосфат
- активні метаболіти оксигену
- аденозинтрифосфат
- внутрішньовенний тест толерантності до глюкози
- внутрішньочеревний тест толерантності до глюкози
- глутатіон редуктаза
- глутатіон пероксидаза
- глутатіон-S-трансфераза
- дієнові кон’югати
- дезоксирібонуклеїнова кислота
- дихальний контроль
- етилендіаминтетроацетат
- інсулінорезистентність
- малоновий діальдегід
- нікотинамідаденіндінуклеотид окислений
- нікотинамідаденіндінуклеотид відновлений
- нікотинамідаденіндінуклеотидфосфат відновлений
- неестерифіковані жирні кислоти
- оксодієнові кон’югати
- площа під глікемічною кривою
- протеїн кіназа С
- перекисне окислення ліпідів
- роз'єднувальні протеїни
- супероксиданіон
- супероксиддисмутаза
- тетраєнові кон’югати
- триєнові кон’югати
- 1-хлор-2,4-дінітробензол
- цукровий діабет

ЦТК

- цикл трикарбонових кислот

AGEs

‑ кінцеві продукти посиленого
глікозилювання

ВСТУП

Актуальність теми. Цукровий діабет 2 типу хронічне метаболічне захворювання, підґрунтям якого є ІР (інсулінорезистентність) печінки та периферичних тканин і функціональна недостатність β-клітин підшлункової залози відносно синтезу та секреції інсуліну, що реалізується у збільшенні концентрації глюкози в крові, ліпідному дисбалансі та поступовому розвитку судинних ускладнень [1,2]. В Україні на початок 2008 року на обліку було 1138120 хворих на цукровий діабет, з них 86-90 % ЦД 2 [3].
Незалежно від конкретної причини загибелі β-клітин за умов ЦД (цукровий діабет) обох типів (1 тип цитотоксичність аутоімунного ґенеза, 2 тип глюко- і ліпотоксичність [4]), патогенетичним підґрунтям, що призводить до прогресуючого зниження маси інсулінпродукуючих клітин та розвитку абсолютної інсулінової недостатності, є активація апоптозу на тлі збільшення генерації АМО (активні метаболіти оксигену) [5]. Клінічні й експериментальні дані засвідчують важливу роль оксидативного стресу у розвитку ЦД 2 і його ускладнень [6-8]. Так, показано активацію продукції АМО, насамперед пов'язану з особливостями роботи мітохондрій, у різних тканинах при діабеті [9-13]. Відомо, що вільнорадикальне ушкодження біополімерів здатне призводити до утворення імуногенних форм білків, мутацій у ДНК і посилення аутоімунних процесів [14-16], а пошкодження біомембран ускладнює гормон-рецепторну взаємодію на рівні клітин-мішеней інсуліну, посилюючи інсулінорезистентність [17]. Крім того доведено, що за участі АМО відбувається руйнування внутрішньої мітохондріальної мембрани, вихід з неї цитохрому С, фрагментація мітохондрій та індукція апоптозу [18-21]. Тому особливу увагу натепер приділяють пошуку таких фармакологічних засобів, що здатні знижувати продукцію АМО саме у мітохондріях [21, 22-26]. Серед підходів до лікування діабету є і такий, що пов'язаний з фізіологічною здатністю деяких амінокислот підвищувати секрецію інсуліну β-клітинами, причому один з молекулярних механізмів цього ефекту також базується на поліпшенні стану мітохондрій [27-29]. У зв'язку з вищевикладеним, при лікуванні ЦД першорядне завдання ‑ подолання гіперглікемії ‑ необхідно вирішувати в комплексі з ефективним ослабленням оксидативного стресу, насамперед, за рахунок посилення антиоксидантного статусу за допомогою сучасних засобів, а також поліпшення енергетичного забезпечення підшлункової залози та печінки, що, в свою чергу зменшує прояви інсулінорезистентності гепатоцитів.
Велику кількість світових і вітчизняних досліджень присвячено розробці нових способів лікування ЦД з урахуванням його патогенетичних механізмів [30-36]. Можливість збільшення ендокринної пластичності підшлункової залози, тобто здатності органа адаптувати масу β-клітин до потреби в інсуліні за рахунок зниження їх ушкоджень та/або відновлення функціональної маси стає головною метою терапії ЦД і являє собою нову стратегію лікування [37-38]. Для досягнення цієї мети необхідно штучне формування в організмі пулу субстратів - амінокислот, ненасичених жирних кислот - для відновлення клітинних структур, що метаболічне ускладнено через порушення пластичного обміну за умов ЦД [39]. Таким чином, сучасні способи фармакологічної корекції ЦД повинні ґрунтуватися на комплексному подоланні порушень метаболізму.
Незважаючи на широкий спектр антидіабетичних засобів, абсолютної компенсації хворих на ЦД 2 типу не досягається відносно повний метаболічний контроль відзначено тільки у 16 % пацієнтів, що отримували антидіабетичну терапію [40]. На цей час метформін вважають препаратом першого вибору для лікування ЦД 2 типу. Разом з тим, призначення цього лікарського засобу обмежено для хворих на ЦД 2 типу із супутніми захворюваннями печінки та гіпоксичними станами (наприклад, ішемія міокарда) [41-42], що потребує розробки удосконаленої тактики застосування метформіну шляхом зниження його несприятливих побічних ефектів за рахунок доповнення нетоксичним, ефективним за умов ЦД 2 типу засобом, переважно, природного походження.
У зв’язку з вищевикладеним, увагу привернув екстракт із мідії чорноморської (Mytilus galloprovincialis Lam.). Переваги даного екстракту над природними препаратами, які використовуються для терапії ЦД і мають аналогічні, у тому числі, антиоксидантні та цукрознижуючі ефекти, полягають у тому, що він поєднує в собі позитивні якості, властиві різним препаратом [43-45]. Це ‑ антиоксидантна дія, низька токсичність, антигіперглікемічний та виразний гепатопротекторний ефекти, наявність у складі біологічно активних поліненасичених жирних кислот (попередники компонентів імунного захисту), збалансованого спектра субстратів (повний набір амінокислот, включаючи незамінні) для синтезу клітинних структур, пептидів і білків, у тому числі, антиоксидантних ферментів і низькомолекулярних антиоксидантів, зокрема, глутатіону та убіхінону. Все це дозволяє припустити, що екстракт буде ефективним для терапії ЦД у плані збереження цілісності інсулінпродукуючого апарата, а також для корекції гіперглікемії, інсулінорезистентності та інсулінової недостатності.
Таким чином, актуальність досліджуваної проблеми складається з необхідності патогенетичного обґрунтування розробки нових лікарських засобів з комплексними властивостями, які сприяють максимально тривалому збереженню функції інсулінпродукуючого апарата підшлункової залози, підвищенню ефективності відновлення порушених за умов ЦД ланок метаболізму в інших тканинах, а також оптимізують терапевтичний ефект традиційних антидіабетичних препаратів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт ДУ ІПЕП ім.В.Я.Данилевського АМН України і є фрагментом теми «Пошук біологічно активних речовин, що впливають на основні патогенетичні ланки цукрового діабету, серед сполук з гуанідиновим та тіазолідиновим фрагментами» (№ держреєстрації 0107U000424).
Мета і завдання дослідження. Мета роботи експериментально обґрунтувати доцільність застосування екстракту з мідії чорноморської (Mytilus galloprovincialis Lam.) для зменшення метаболічних та структурно-функціональних проявів інсулінової недостатності та інсулінорезистентності.
Для досягнення зазначеної мети в роботі поставлено низку таких завдань:
1.Вивчити вплив екстракту з мідії чорноморської на показники глікемічного контролю, про/антиоксидантний баланс підшлункової залози, печінки та крові лабораторних тварин з експериментально індукованими моделями абсолютної та відносної інсулінової недостатності на тлі первинної та/або вторинної інсулінорезистентності.
2.Провести дослідження біоенергетичних властивостей (дихальної активності) мітохондрій печінки та гомогенатів підшлункової залози щурів з експериментально індукованою інсуліновою недостатністю, а також дії на ці показники застосування екстракту з мідії чорноморської.
3.Визначити вплив довготривалого вживання екстракту з мідії чорноморської на інтенсивність апоптозу у клітинах печінки та підшлункової залози кролів з дитизоновим діабетом.
4.Охарактеризувати гістоструктуру підшлункової залози (панкреатичних острівців і екзокриноцитів) у щурів з експериментально індукованою моделлю цукрового діабету 2 типу (відносна інсулінова недостатність з первинною та вторинною інсулінорезистентністю) за умов використання екстракту з мідії чорноморської.
5.Дослідити ефект екстракту з мідії чорноморської на стабільність мембрани еритроцитів та її фізико-хімічні властивості у тварин з експериментально індукованою відносною та абсолютної інсуліновою недостатністю.
6.Обґрунтувати доцільність сполученого використання екстракту з мідії чорноморської з метформіном на експериментально індукованій моделі цукрового діабету 2 типу у щурів з метою досягнення адитивного терапевтичного ефекту.

Об’єкт дослідження - корекція метаболічних порушень за умов інсулінової недостатності та інсулінорезистентності.
Предмет дослідження ‑ про/антиоксидантний баланс, біоенергетичні процеси, вуглеводний та ліпідний обмін, структурно-функціональний стан еритроцитів, апоптоз клітин печінки та підшлункової залози, морфофункціональний стан інсулін-продукуючого апарату підшлункової залози у тварин з інсуліновою недостатністю та інсулінорезистентністю за умов використання екстракту з мідії чорноморської (Mytilus galloprovincialis Lam.).
Методи дослідження: фізіологічні, біохімічні, біофізичні, молекулярно-біологічні, гістологічні, морфометричні, полярографічні та статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначено комплексне корегування за допомогою використання екстракту з мідії чорноморської (Mytilus galloprovincialis Lam.) метаболічних ланок, які порушені за умов експериментального створення абсолютної і відносної інсулінової недостатності та інсулінорезистентності.
Визначено цукрознижуючі та антиоксидантні властивості екстракту з мідії чорноморської за умов різних режимів терапії.
Встановлено ефективність застосування екстракту з мідії чорноморської з метою підвищення чутливості до інсуліну та ослаблення інших метаболічних проявів інсулінорезистетності.
Продемонстровано поліпшення гістоструктури підшлункової залози (панкреатичних острівців і екзокриноцитів) у щурів з експериментально індукованою інсуліновою недостатністю та інсулінорезистентністю за умов використання екстракту з мідії чорноморської.
Патогенетично обґрунтовано доцільність використання екстракту з мідії чорноморської для метаболічного захисту підшлункової залози та печінки від пошкоджень діабетогенними хімічними чинниками та підвищення загальної виживаності їх клітин.
На експериментально індукованих моделях інсулінової недостатності обґрунтована доцільність сполученого застосування екстракту з мідії чорноморської з метформіном з метою досягнення адитивного терапевтичного впливу.
Практичне значення одержаних результатів. Результати експериментального дослідження щодо перспективності застосування екстракту з мідії чорноморської для зменшення проявів відносної і абсолютної інсулінової недостатності, інсулінорезистентності та компенсації метаболічних процесів, ушкоджених за наявності цукрового діабету, стануть підґрунтям для розробки нових комплексних методів лікування цукрового діабету 1 та 2 типів, спрямованих на збереження функціональної активності панкреатичних β-клітин та гепатоцитів. Оформлюється патент на нові біологічні властивості екстракту з мідії чорноморської (Mytilus galloprovincialis Lam.).
Особистий внесок здобувача. Автором проведені патентно-інформаційні дослідження по заданій темі, узагальнені дані літератури. Під керівництвом д.мед.н., проф. В.В. Полторак були визначені мета та завдання роботи, сплановані експериментальні дослідження, інтерпретовані отримані результати та зроблені остаточні висновки. Відтворення експериментальних моделей ЦД та оцінку глюкозного гомеостазу проведено разом із к.мед.н., с.н.с. О.І.Гладких. Автор безпосередньо брав участь у визначенні біоенергетичних властивостей мітохондрій печінки та гомогенатів підшлункової залози щурів, дослідженні гістоструктури підшлункової залози, про/антиоксидантного балансу підшлункової залози, печінки та крові щурів та кролів. Автором виконаний первинний аналіз результатів і зроблені попередні висновки. Автором самостійно були узагальнені результати досліджень, сформульовані основні теоретичні й практичні положення, проведено оформлення їх у вигляді дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні результати та положення дисертаційної роботи були повідомлені та обговорені на 5-й та 6-й Міжнародних конференціях «Reactive Oxygen and Nitrogen Species, Antioxidants and Human Health» (Смоленськ, Росія, 2007; 2009), 43-му конгресі Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (Амстердам, Нідерланди, 2007), Сьомих Данилевських читаннях «Фундаментальна та клінічна ендокринологія: проблеми, здобутки, перспективи» (Харків, 2008), ІІІ Міжнародній конференції молодих вчених «Біологія: від молекули до біосфери» (Харків, 2008), Міжнародному міждисциплінарному симпозіумі «Від експериментальної біології до превентивної та інтегральної медицини» (Судак, 2008), І Міжнародній конференції студентів, аспірантів та молодих вчених «Фундаментальні та прикладні дослідження в біології» (Донецьк, 2009).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 11 наукових праць, у тому числі у фахових медичних виданнях, затверджених ВАК України 4 (1 - самостійна), у матеріалах з'їздів та конференцій

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації експериментально обґрунтована доцільність використання екстракту із мідії чорноморської в комплексній терапії цукрового діабету 1 та 2 типів в якості нетоксичного цукрознижуючого, антиоксидантного, панкреато- та гепатопротекторного засобу.
1. Встановлена цукрознижуюча дія екстракту із мідії чорноморської за умов відносної та абсолютної інсулінової недостатності у щурів та кролів при використанні як превентивних, так і реабілітаційних режимів терапії.
2. Застосування екстракту з мідії чорноморської як окремо, так і у комплексі з метформіном, суттєво зменшувало виразність інсулінорезистентності у щурів з експериментальним цукровим діабетом 2 типу.
3. Екстракт із мідії чорноморської відновлював біоенергетичні характеристики (дихальний контроль) мітохондрій печінки та підшлункової залози щурів з різними експериментальними моделями діабету.
4. Вживання екстракту із мідії чорноморської знижувало ступінь оксидативного стресу в печінці та підшлунковій залозі щурів завдяки посиленню антиоксидантного захисту (підвищення активності глутатіон-залежної ланки).
5. Довготривале застосування екстракту із мідій відвертало стимуляцію апоптозу в печінці та підшлунковій залозі за умов абсолютної інсулінової недостатності (дитизоновий діабет у кролів).
6. Екстракт із мідії чорноморської стабілізував мембрану еритроцитів кролів і щурів з експериментальним діабетом, відновлюючи їх порушену архітектоніку та функціональні показники (дискоїдність та динаміку індукованого гемолізу, відповідно).
7. Під дією екстракту із мідії чорноморської, як при ізольованому використанні, так і у сполученні з метформіном, спостерігалася регенерація ацинарної та острівцевої частин підшлункової залози, ушкоджених за умов експериментального ЦД 2 типу.
8.Обґрунтована доцільність комбінованого застосування екстракту з мідій та метформіну у тварин з експериментальним цукровим діабетом різного ґенеза для потенціювання цукрознижуючої дії бігуаніду, а також для зменшення метаболічних зсувів, які не відновлюються метформіном, (активність глутатіон-пероксидази підшлункової залози, стійкість мітохондрій печінки та підшлункової залози щурів за показником дихального контролю, дискоїдність еритроцитів, інтенсивність апоптозу).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Kahn, C.R. Insulin signalization and molecular mechanisms of insulin resistance [Text] / C.R. Kahn // Journ. Annu. Diabetol. Hotel. Dieu. 1999. Vol. 1. P.125-141.
2. American Association of Clincal Endocrinologists. Medical Guidelines for Clinical Practice for the Management of Diabetes Mellitus: AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force [Text] // Endocrine Practice. 2007. Vol. 13, Suppl. 1. P. 3-66.
3. Тронько, М. Д. Поширеність цукрового діабету в областях України за 2008 рік [Текст] / М. Д. Тронько, А. Д. Чернобровий // Основні показники діяльності ендокринологічної служби України за 2008 рік К.: АМНУ, МОЗУ, 2009. С. 18.
4. Mechanisms of pancreatic β-cell death in type 1 and type 2 diabetes. Many differences, few similarities [Text] / M. Cnop, N. Welsh, J.C. Jonas [et al.] // Diabetes. 2005. Vol. 54, Suppl. 2. P. S97-S107.
5. Pancreatic islets under attack: cellular and molecular effectors [Text] / M. Pearl-Yafe, A. Kaminitz, E.S. Yolcu [et al.] // Curr. Pharm. Des. 2007. Vol. 13. P. 749-760.
6. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes [Text] / J.L. Evans, I.D. Goldfine, B.A. Maddux, G.M. Grodsky // Endocrine Rev. 2002. Vol. 23, № 5. P. 599-622.
7. Role of oxidative stress in development of cardiovascular complications in diabetes mellitus [Text] / M.A. Haidara, H.Z. Yassin, M. Rateb [et al.] // Curr. Vasc. Pharmacol. 2006. Vol. 4, № 3. P. 215-227.
8. Chronic oxidative stress as a mechanism for glucose toxicity of the beta cell in type 2 diabetes [Text] / R. Robertson, H. Zhou, T. Zhang, J.S. Harmon // Cell Biochem. Biophys. 2007. Vol. 48. P. 139-146.
9. Elevated mitochondrial cytochrome P 450 2E1 and glutathione S-transferase A4-4 in streptozotocin-induced diabetic rats: tissue-specific variations and roles in oxidative stress [Text] / H. Raza, S.K. Prabu, M.A. Robin, N.G. Avadhani // Diabetes. 2004. Vol. 53, № 1. P. 185-194.
10.Role of mitochondria in toxic oxidative stress [Text] / M.W. Fariss, C.B Chan, M. Patel [et al.] // Mol Interv. 2005. Vol. 5, № 2. P. 94-111.
11.Duchen, M.R. Mitochondria in health and disease: perspectives on a new mitochondrial biology [Text] / M.R. Duchen // Mol Aspects Med. - 2004 Vol. 25, № 4. P. 365-451.
12.Yu, T. Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology [Text] / T. Yu, , J.L. Robotham, Y. Yoon // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006. Vol. 21, № 8. P. 2653-2658.
13.Lopes, J.P. Oxidative stress and its effects on insulin resistance and pancreatic beta-cells dysfunction: relationship with type 2 diabetes mellitus complicationsActa [Text] / J.P. Lopes , S.M. Oliveira, J. S. Fortunato // Med. Port. 2008. Vol. 21, № 3. P. 93-302.
14.Corvera, S, Phosphoinositides in membrane traffic [Text] / S. Corvera, A. D'Arrigo, H. Stenmark //Curr Opin Cell Biol. 1999 Vol. 11, № 4. P. 460-465.
15.Maechler, P. Mitochondrial damages and the regulation of insulin secretion [Text] / P. Maechler, P.B. de Andrade // Biochem. Soc. Trans. // 2006 Vol. 34(Pt 5). P. 824-827.
16.Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation [Text] / J.A. Maassen , L.M. 'T Hart , E. Van Essen // Diabetes. - 2004 Vol. 53, Suppl 1. P. S103-109.
17.Pessler, D. D. Oxidative stress impairs nuclear proteins binding to the insulin responsive element in the GLUT 4 promoter [Text] / D.D. Pessler, A. Rudich, N. Bashan // Diabetologia. 2001. Vol. 44, № 12. P. 2156-2164.
18.Lee, S.C. Apoptosis in the pathophysiology of diabetes mellitus [Text] / S.C. Lee, S. Pervaiz // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007. Vol. 39. P. 497-504.
19.Green, D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death [Text] / D.R. Green, G. Kroemer // Science. 2004. Vol. 305. P. 626-629.
20.Alirol, E. The mitochondrial fission protein hFis1 requires the endoplasmic reticulum gateway to induce apoptosis [Text] / E. Alirol, D. James , D. Huber // Mol. Biol. Cell. - 2006 Vol. 17, № 11. P. 4593-4605.
21.Palmitate Induced Mitochondrial Deoxyribonucleic Acid Damage and Apoptosis in L6 Rat Skeletal Muscle / L. I. Rachek, S. I. Musiyenko, S. LeDoux, G. L. Wilson // Cells Endocrinology. 2007 Vol. 148, № 1. P. 293-299.
22.Chew, G.T. Coenzyme Q10 and diabetic endotheliopathy: oxidative stress and the 'recoupling hypothesis' [Text] / G.T. Chew, G.F. // QJM. 2004. Vol. 97, № 8. P. 537-548.
23.Fontana, M. Interaction of enkephalins with oxyradicals [Text] / M. Fontana, L. Mosca , M.A. Rosei // I. Biochem. Pharmacol. 2001 Vol. 61, № 10. P. 1253-1257.
24.Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury [Text] / K. Zhao, G. M. Zhao, D. Wu // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279, № 33. P. 34682 34690.
25.Moosmann, B. Secretory peptide hormones are biochemical antioxidants: structure-activity relationship [Text] / B. Moosmann, C. Behl // Mol Pharmacol. 2002. Vol. 61, № 2. P. 260-268.
26.Szeto, H.H. Mitochondria-targeted cytoprotective peptides for ischemia-reperfusion injury [Text] / H.H. Szeto // Antioxid Redox Signal. - 2008 Vol. 10, № 3. P. 601-619.
27.Meijer, A.J. Beta cell mass in diabetes: a realistic therapeutic target? [Text] / A.J. Meijer // Diabetologia. 2008 Vol. 51, № 5. P. 703-713.
28.Oxidative stress and insulin action: a role for antioxidants. In Antioxidants in Diabetes Management [Text] / S. Jacob, R. Lehmann, K. Rett, H.-U. Häring; Eds. L. Packer, P. Rösen, H.J. Tritschler, G.L. King, New York, Marcel Dekker, 2000. P. 319 338.
29.Diabetes associated cell stress and dysfunction: role of mitochondrial and non- mitochondrial ROS production and activity [Text] / P. Newsholme, E. P. Haber, S. M. Hirabara [et al.] // J. Physiol. 2007. Vol. 583, № Pt1. P. 9-24.
30.Massi-Benedetti, M. Treatment of type 2 diabetes with combined therapy: what are the pros and cons? [Text] / M. Massi-Benedetti, M. Orsini-Federici // Diabetes Care. 2008. Vol. 31, Suppl. 2. P. S131-S135.
31.Finegood, D.T. Links Beta-cell deterioration--prospects for reversal or prevention [Text] / D. T. Finegood, B. G. Topp // Diabetes Obes. Metab. 2001 № 3, Suppl 1. P. S20-7.
32.Leiter, L. A. From hyperglycemia to the risk of cardiovascular disease / L. A. Leiter // Rev. Cardiovasc. Med. 2006. Vol. 7, Suppl 2. P. S3-9.
33.Ceriello, A. Oxidative stress and glycemic regulation [Text] /A. Ceriello // Metabolism. - 2000. Vol. 49. P. 27 29.
34.Nishikawa, T. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage [Text] / T. Nishikawa, D. Edelstein, X. L. Du // Nature. 2000. Vol. 404 P. 787-790.
35.Полторак, В.В. Стандарт современных пероральных антидиабетических препаратов [Текст] / В.В. Полторак // Medicus Amicus. 2005. № 5. С. 16.
36.Горбенко, Н.И. Метформин - средство выбора для предупреждения и уменьшения выраженности сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2-го типа [Текст] / Н.И. Горбенко, М.Ю. Горшунская // Медичний часопис. 2005. Т. 48,№ 4. С. 29-36.
37.Meier, J. J. Beta cell mass in diabetes: a realistic therapeutic target? [Text] / J. J. Meier // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 703-713.
38.Wajchenberg, B. L. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment [Text] / B. L. Wajchenberg // Endocr. Rev. 2007. Vol. 28. P. 187-218.
39.Горбенко, Н. Антиоксидантн властивост низькотоксичного похідного янтарно кислоти - фенсукциналу [Текст] / Горбенко, Н., Полторак В.В. // Ветеринарна медицина. 2005, №. 3 С. 328-331.
40.Зайчик, А.Ш. Основы патохимии [Текст] /А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. СПб.: ЭЛБИ, 2001. 688 с.
41.Donnelly, L. A. Adherence in patients transferred from immediate release Metformin to a sustained release formulation: a population based study // Intern. J. of Endocr. 2009 Vol. 23, № 5. P. 39-42.
42.The Fasting Hyperglycaemia Study: III. Randomized controlled trial of sulfonylurea therapy in subjects with increased but not diabetic fasting plasma glucose [Text] / S. Karunakaran, M.S. Hammersley, R.J. Morris [et al.] // Metabolism. - 1997 Vol. 46, №12, Suppl 1. P. 56-60.
43.Metformin promotes isolated rat liver mitochondria impairment [Text] / C. Carvalho, S. Correia, M.S. Santos [et al] // Mol. Cell. Biochem. - 2008 Vol. 308, № 1-2. P. 5-83.
44.Битютская, О.Е. Концентрат из мидий и его влияние на липидный обмен при радиационном воздействии / О.Е. Битютская, Д.Б. Жирко, М.М.Лукьянцов // Междунар. журн. радиационной медицины. 2004. Т.6, № 1-4. С. 144-153.
45.Овсянникова, Т.Н. Возможные молекулярные механизмы действия препарата из мидий в организме крыс с аллоксановым диабетом [Текст] / Т. Н. Овсянникова, И. А. Забелина, О. Е. Битютская // Укр.биохим. журнал. 2002. T.74, №4а. С. 67.
46.Supplementation with complex from mussels ameliorated oxidative processes in streptozotocin-induced diabetic rat’s liver mitochondria [Text] / V.V. Poltorak, A. Shumeyko, T. Ovsyannikova [et al] // Diabetologia . 2007. - Vol.50, Suppl. 1. P. 360.
47.Joslin’s diabetes mellitus. 14 ed. [Text] / C. R. Kahn, G.C. Weir, G.L. King [et al.] Lippincott, Williams&Wilkins, 2006. 328 p.
48.American Association of Clincal Endocrinologists. Medical Guidelines for Clinical Practice for the Management of Diabetes Mellitus: AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force [Text] // Endocrine Practice. 2007. Vol. 13, Suppl. 1. P. 3-66.
49.Global Prevalence of Diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030 [Text] / S. Wild, G. Roglic, A. Green [et al.] // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 1047-1053.
50.INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study [Text] / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. 2004. Vol. 364. Р. 937-952.
51.Haffner, S.M. Relationship of metabolic risk factors and development of cardiovascular disease and diabetes [Text] / S.M. Haffner // Obesity. 2006. Vol. 14, Suppl. 3. P. 121S-127S.
52.Ross S.A. Chemistry and biochemistry of type 2 diabetes / S.A. Ross, E.A. Gulve, M. Wang [Text] // Chem. Rev. 2004. Vol. 104. P. 1255-1282.
53.Shafrir, E. Diabetes: mellitus or lipids? [Text] / E. Shafrir, I. Raz // Diabetologia 2003. Vol. 46. P. 433-440.
54.Triglycerides, fatty acids and insulin resistance hyperinsulinemia [Text] / E. Kraegen, G. Cooney, J. Ye, A. Thompson // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001. Vol. 109. P. S516-S526.
55.Betteridge, D. J. What is oxidative stress? [Text] / D. J. Betteridge // Metabolism. 2000. Vol. 49, № 2 (Suppl. 1). P. 38.
56.Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes [Text] / J. L. Evans, I. D. Goldfine, B. A. Maddux, G. M. Grodsky // Endocrine Rev. 2002. Vol. 23, № 5. P. 599-622.
57.Yaworsky, K. Interrelationship between oxidative stress and insulin resistance [Text] / Yaworsky K, Somwar R, Klip A. // Antioxidants in Diabetes Management.; Packer L., Rösen P., Tritschler H.J., King G.L., Eds. New York - Marcel Dekker 2000. Р. 275-302.
58.Brownlee, M. Negative consequences of glycation [Text] / M. Brownlee // Metabolism. 2000. Vol. 49. P. 9-13.
59.Giugliano, D. Glucose metabolism and hyperglycemia [Text] / D. Giugliano, A. Ceriello, K. Esposito //Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 87. P. 217S-222S.
60.Advanced glycation end-products: a review [Text] / R. Singh, A. Barden, T. Mori, L.Beilin // Diabetologia. 2001. Vol. 44, № 2. P. 129-146.
61.Srivastava, S. K. Role of aldose reductase and oxidative damage in diabetes and the consequent potential for therapeutic options [Text] / S. K. Srivastava, K. V. Ramana, A. Bhatnagar // Endocr. Rev. 2005. Vol. 26. P. 380-392.
62.Lass`egue, B. Vascular NAD(P)H oxidases: specific features, expression, and regulation [Text] / B. Lass`egue, R. E. Clempus // Am. J. Physiol. Reg. Integr. Compar. Physiol. 2003. Vol. 285. P. R277-R297.
63.Ceriello, A. Is Oxidative Stress the Pathogenic Mechanism Underlying Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Disease? The Common Soil Hypothesis Revisited [Text] / A. Ceriello, E. Motz // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P. 816-823.
64.Diabetes associated cell stress and dysfunction: role of mitochondrial and non-mitochondrial ROS production and activity [Text] // P. Newsholme, E.P. Haber, S.M. Hirabara [et al.] // J. Physiol. 2007. - Vol. 583. Р. 9-24.
65.Glucose toxicity in β-cells: type 2 diabetes, good radicals gone bad, and the glutathione connection [Text] / R.P. Robertson, J. Harmon, P.O. Tran [et al.] // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 581-587.
66.Robertson, R. P. Diabetes, glucose toxicity, and oxidative stress: A case of double jeopardy for the pancreatic islet beta cell [Text] / R. P. Robertson, J. S. Harmon // Free Radic. Biol. Med. 2006. Vol. 41. P. 177-1784.
67.Glucose, palmitate and pro-inflammatory cytokines modulate production and activity of a phagocyte-like NADPH oxidase in rat pancreatic islets and a clonal β cell line [Text] / D. Morgan, H. R. Oliveira-Emilio, D. Keane [et al.] // Diabetologia 2007 Vol. 50. - P. 359-369.
68.Turrens, J. F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species [Text] / J. F. Turrens // J. Physiol. 2003. - Vol.