КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ КОМБІНОВАНОГО ЗАСТОСУВАННЯ СТАТИНІВ ТА ГЕПАТОПРОТЕКТОРІВ У ХВОРИХ НА СТАБІЛЬНУ СТЕНОКАРДІЮ, ВРАХОВУЮЧИ ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Клименко Віра Іванівна

УДК 616.12009.72 + 616085+ 615.244+616.36

Клініко-патогенетична ефективність комбінованого
застосування статинів та гепатопротекторів
у хворих на стабільну стенокардію,
враховуючи функціональний стан печінки

14.01.11 кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
Вакалюк І. П.

Івано-Франківськ - 2008

ЗМІСТ

Стор.

Список умовних скорочень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

Вступ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

РОЗДІЛ 1.

Ліпідзнижуюча терапія у хворих на ішемічну хворобу серця: сучасний стан проблеми, неви­рішені питання щодо практичного застосу­вання (огляд літератури). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

1.1.

Місце ішемічної хвороби серця в структурі захворювань серцево-судинної системи. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

1.2.

Особливості ліпідного обміну та функціонального стану печінки у хворих на ішемічну хворобу серця . . . . . . . . . . . . . . .

13

1.3.

Механізм впливу та побічні ефекти тривалої ліпідзнижуючої терапії . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

32

1.4.

Значення гепатопротекторів у підтриманні функціонального стану печінки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

РОЗДІЛ 2.

Об’єкт і методи дослідження. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

2.1.

Об’єкт і структура дослідження. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

2.2.

Методи дослідження. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47

2.3.

Застосовані лікувальні підходи. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

51

РОЗДІЛ 3.

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА Характеристика ішеміч­ної хвороби серця та функціонального стану печінки з врахуванням наявності гіперхолестеринемії . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

РОЗДІЛ 4.

Вплив ліпідзнижуючої терапїї на функціо­Нальний стан серцево - судинної системи та печінки у хворих на ішемічну хворобу серця . .

69

4.1.

Динаміка показників ліпідного обміну, перекисного окис­лення ліпідів та антиоксидантного захисту в процесі ліпідзнижуючої терапії. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

4.2.

Вплив ліпідзнижуючої терапії на функціональний стан печінки у хворих на ішемічну хворобу серця та обмін мікроелементів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81

4.3.

Динаміка клініко-інструментальних показників серцево-судинної системи у хворих на ішемічну хворобу серця в процесі ліпідзнижуючої терапії . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

РОЗДІЛ 5.

ЕфективнІСТЬ застосування гепатопротек­торів у хворих на ішемічну хворобу серця за умов тривалої ліпідзнижуючої терапії. . . . . . . . . . . . . . . . .

104

Аналіз і узагальнення результатів дослідження. . . . . . . . . .

128

Висновки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

139

Практичні рекомендації. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

141

Список використаних джерел . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

142

Додатки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

175

Список умовних скорочень
АОЗ - антиоксидантний захист
ВЕМ - велоергометрія
ЕхоКГ - ехокардіографія
ЗХС - загальний холестерин
ІХС - ішемічна хвороба серця
КДО - кінцевий діастолічний об’єм
КДР - кінцевий діастолічний розмір
КСО - кінцевий систолічний об’єм
КСР - кінцевий систолічний розмір
ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності
ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності
ЛШ - лівий шлуночок
МА - малоновий альдегід
ПД - подвійний добуток
ПОЛ - перекисне окислення ліпідів
ССН - стабільна стенокардія навантаження
ТГ - тригліцериди
ФВ - фракція викиду
ФК - функціональний клас
W - потужність навантаження

ВСТУП

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання займають провідне місце серед причин смертності в усьому світі (в Україні цей показник складає 64%) [36, 60, 82, 83, 138]. Переважно це хворі на ішемічну хворобу серця (ІХС), патогенетичною основою якої є атеросклеротичне ураження коронарних судин [73, 81, 108, 137, 195]. У людей зрілого і похилого віку виникнення ІХС пов’язано з розвитком атеросклерозу, а клінічні прояви захворювання залежать від ступеня атеросклеротичного ураження коронарних артерій [79]. Відповідно до Європейських рекомендацій із профілактики серцево-судинних захворювань хворі на ІХС належать до групи високого ризику серцево-судинних подій: інфаркту міокарда, мозгового інсульту, коронарної смерті [174]. У зв’язку з цим профілактика та лікування ІХС мають важливе соціально-економічне значення [118, 144].
Результати досліджень у різних популяціях вказують на тісний зв’язок між ризиком розвитку ІХС та вмістом холестерину в плазмі крові. Проте, відомий факт наявності ІХС у хворих із нормальним чи незначно підвищеним рівнем загального холестерину (ЗХС) та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) [7; 108]. Прогресування атеросклерозу поряд із порушенням ліпідного обміну нерозривно пов’язане з виникненням і посиленням ендотеліальної дисфункції, імунно-запальними пошкодженнями судинної стінки та розвитком протромботичного статусу (збільшенням активації і агрегаційної властивості тромбоцитів, послабленням фібринолізу) [31, 35, 38, 48, 111]. У свою чергу, печінка відіграє важливу роль не лише в синтезі холестерину, але й у регуляції його рівня в крові шляхом перетворення в жовчні кислоти. Не менш важливим є здатність печінки депонувати холестерин [55, 57, 59]. Поряд із цим, враховуючи важливу роль печінки в синтезі та обміні холестерину, актуальним є вивчення функціонального стану печінки у хворих на ІХС.
Досягти зменшення смертності можна шляхом удосконалення існуючих стандартів лікування хворих на ІХС [3, 14, 37, 50]. Завдяки не лише гіпо­ліпідемічним, але й плейотропним властивостям, статини включені в стандарт лікування ІХС [5, 67, 75, 133]. У той же час, за умов тривалої ліпідзнижуючої терапії, необхідний контроль функціонального стану печінки. Побічні дії статинів, як основної групи препаратів із ліпідзнижуючим ефектом, регламен­туються впливом, з одного боку, на м’язову систему, а з іншого безпосередньо на функціональний стан печінки [81, 107]. Однак останній, у більшості випадків, обмежується визначенням лише рівня аспартатамінотрансферази та аланінаміно­трансферази. Дискусійним залишається вплив тривалої ліпідзнижуючої терапії на інші показники функціонального стану печінки у хворих, які тривало вживають статини з метою отримання цільового рівня ЗХС в крові.
Іншим напрямком підвищення ефективності та безпечності лікування такого контингенту хворих є комбіноване застосування статинів та гепато­протекторів.
Мета дослідження: Підвищити ефективність та безпечність стандартного лікування хворих на стабільну стенокардію навантаження (ССН) на основі вивчення функціонального стану печінки, розробки рекомендацій до проведення тривалої ліпідзнижуючої терапії та застосування гепатопротекторів.
Завдання дослідження:
1. Вивчити стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), системи антиок­сидантного захисту (АОЗ) плазми крові, специфічних ферментів печінки, есен­ційних мікроелементів у хворих на ССН в залежності від наявності гіпер­холестеринемії.
2. Оцінити динаміку клініко-інструментальних характеристик стану серцево-судинної системи (систолічну та діастолічну функцію лівого шлуночка (ЛШ), толерантність до фізичних навантажень, стан коронарного кровотоку) у хворих на ССН при тривалій ліпідзнижуючій терапії статинами.
3. Дослідити функціональний стан печінки, ПОЛ та обмін мікроелементів у хворих на ССН при застосуванні ліпідзнижуючої терапії симвастатином та аторвастатином.
4. Оцінити динаміку показників ПОЛ, системи АОЗ плазми крові, специфічних ферментів печінки, есенційних мікроелементів у хворих на ССН при поєднаному застосуванні статинів та препаратів силімарину.
5. Обгрунтувати ефективність та безпечність комбінованої терапії стати­нами та гепатопротекторами у хворих на ССН.
Об’єкт дослідження: ССН ФК II-III в 190 хворих, 30 здорових осіб.
Предмет дослідження: динаміка клініко-функціональних і лабораторних показників у хворих на ССН ФК II-III під впливом стандартної терапії ліпід­знижуючими засобами статинами з включенням гепатопротектора - препаратів силімарину.
Методи дослідження: Клінічне обстеження хворих; електрокардіографія; ехокардіографія; велоергометрія (ВЕМ); визначення в крові показників ліпідного спектру крові, ПОЛ, АОЗ, показників есенційних мікроелементів плазми крові (залізо, мідь, цинк, кобальт); показників функціонального стану печінки (активність сорбітолдегідрогенази, аргінази, холінестерази, орнітинкарбомоїл­транс­ферази); статистичні методи обробки результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Встановлені нові клініко-патогенетичні характеристики ССН в залежності від наявності гіперхо­лестеринемії. Доведено, що клініко-функціональні характеристики перебігу ССН взаємозв’язані з порушенням функціонального стану печінки, мікроелементного обміну, балансом системи ПОЛ та АОЗ. Уперше показано, що функціональний стан печінки порушується більшим чином у хворих із гіперхолестеринемією, що проявляється порушеннями функціональної здатності мембран гепатоцитів, дезінтоксикаційної, енергетичнозабезпечуючої та білковосинтезуючої функції печінки. У хворих на ССН із гіперхолестеринемією відзначається зменшення вмісту заліза, міді, кобальту та цинку в крові, а за відсутності гіперхолестринемії вміст міді та кобальту зростає, що вказує на різну спрямованість змін АОЗ.
Пріоритетними є результати вивчення клініко-функціональних характе­ристик ССН, функціонального стану печінки, мікроелементного обміну, систем ПОЛ та АОЗ на фоні тривалої ліпідзнижуючої терапії статинами. Доведено, що тривала ліпідзнижуюча терапія упродовж 3 міс як симвастатином, так і аторвастатином підвищує клінічну ефективність стандартної терапії ССН за рахунок корекції ліпідного обміну, підвищення показників системи АОЗ, пригнічення процесів ПОЛ.
Обгрунтовано новий патогенетичний підхід до лікування хворих на ІХС з використанням ліпідзнижуючих засобів та гепатопротекторів, що сприяє підви­щенню ефективності та безпечності тривалої ліпідзнижуючої терапії.
Практичне значення результатів дослідження. Доведена практична доцільність вивчення в процесі тривалої ліпідзни­жуючої терапії функціональ­ного стану печінки з врахуванням наявності гіперхолестеринемії. Розроблена і апробована методика комплексного лікування хворих на ССН з використанням на фоні стандартного лікування статинами та гепатопротекторами - препаратів силімарину.
Застосування запропонованих підходів забезпечує підвищення ефектив­ності та безпечності тривалої ліпідзнижуючої терапії у хворих на ІХС, що сприяє позитивному клінічному ефекту, покращує перебіг захворювання, підвищує ефективність вторинної профілактики ІХС та зменшує ризик розвитку усклад­ень.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дос­лідження впроваджено в практику роботи Івано-Франківського та Чернівецького обласних клінічних кардіологічних диспансерів, Коломийської центральної районної лікарні Івано-Франківської області, Рахівської центральної районної лікарні Закарпатської області та клінічних лікарень міст Івано-Франківська, Хмельницька, Тернополя. Матеріали дослідження використовуються при викладанні терапії на кафедрах внутрішньої медицини з курсом сестринської справи, госпітальної терапії №1 медичного факультету та кафедрі терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти Івано-Фран­ківського державного медичного університету.
За результатами дослідження видано два інформаційні листи: "Спосіб оцін­ки безпечності тривалої ліпідзнижуючої терапії статинами з врахуванням функціо­нального стану печінки (Укрмедпатентінформ, №176-2006) і "Спосіб підвищення безпечності тривалої ліпідзнижуючої терапії у хворих на ішемічну хворобу серця із застосуванням гепатопротекторів" (Укрмедпатентінформ, №177 - 2006).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною науко­вою працею здобувачки, виконаною під керівництвом доктора медичних наук, професора Вакалюка І.П. Автором особисто сформульовано мету та завдання дослідження, виконано інформаційний пошук, проведено аналіз джерел науково-медичної інформації. Здобувачкою самостійно здійснено підбір груп хворих, проведено необхідні методи клінічного, лабораторного, інструментального обсте­ження та лікування, статистичну обробку результатів, їх науковий аналіз, оформлення дисертації. Визначальною є участь у виконанні лабораторних досліджень, методиками яких дисертантка оволоділа. Автором самостійно про­ведено дослідну частину роботи, зроблено висновки та практичні рекомендації, підготовлено до публікацій матеріали за темою дисертації. Участь здобувачки в наукових працях, що опубліковані у співавторстві, є визначальною і полягає в аналізі літературного огляду, проведенні клінічних, лабораторних та інстру­ментальних досліджень, статистичній обробці, аналізі отриманих результатів та формулюванні висновків.
Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертаційної роботи оприлюднені на науково-практичних конфе­ренціях: „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профі­лактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005), Щорічні терапевтичні читання: терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоров’я” (Харків, 2006), Серцево-судинні та судинно-мозгові захворювання: сучасні рекомендації щодо профілактики та лікування” (Київ, 2006), науково-практич­ній конференції молодих вчених та студентів „Працюємо, творимо, презентуємо” (Івано-Фран­ківськ, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Здобутки та перспек­тиви внутрішньої медицини" (Тернопіль, 2006).
Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опублі­ковано 11 наукових праць, із них: 4 у фахових виданнях, які рекомендовані ВАК України (1 самостійна, 3 у співавторстві), 7 у матеріалах конференцій та конгресів. Видано 2 інформаційні листи.
Обсяг та структура дисертації. Робота написана українською мовою. Матеріали дисертаційної роботи викладені на 192 сторінках друкованого тексту (із них 145 - основного тексту) і складаються зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу і обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, спис­ку використаної літератури (340 джерел, в т. ч. 218 джерел кирилицею і 122 дже­рел латиною), додатків. Робота містить 35 таблиць, ілюстрована 33 малюнками.

Список литературы

Висновки

У роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуального завдання кардіології підвищення ефективності та безпечності лікування ССН шляхом комбінованого застосування статинів та гепатопротекторів за умов контролю функціонального стану печінки.
1. Перебігу стабільної стенокардії навантаження властиве пригнічення показників системи антиоксидантного захисту, високий рівень показників перекисного окислення ліпідів, порушення білковосинтезуючої, дезінтоксика­ційної, енергозабезпечуючої функції печінки та мікроелементного обміну. Найбільш значними ці порушення наявні у хворих із вираженою гіпер­холестеринемією і значно меншими - при нормальних рівнях загального холесте­рину в крові.
2. Ефективне ведення хворих на стабільну стенокардію навантаження ФК II-III потребує використання прогностично-діагностичного алгоритму, який включає ехокардіографію, оцінку стану ліпідограми, системи антиоксидантного захисту, перекисного окислення ліпідів, функціонального стану печінки, мікроелементного обміну з врахуванням наявності гіперхолестеринемії.
3. Застосування ліпідзнижуючої терапії статинами підвищує клінічну ефективність стандартної терапії стабільної стенокардії навантаження за рахунок корекції ліпідного обміну, підвищення показників системи антиоксидантного захисту, пригнічення процесів пероксидації ліпідів. При цьому, вплив симвастатину та аторвастатину на функціональний стан печінки, мікроелементний обмін, враховуючи рівень холестеринемії, є неоднозначним. Зокрема, терапія аторвастатином дещо покращує дезінтоксикаційну та енерге­тично­забезпечуючу функції печінки, значно підвищує вміст міді та кобальту в крові. Застосування симвастатину підвищує вміст заліза та цинку в крові, проте призводить до погіршення дезінтоксикаційної функції печінки.
4. Застосування тривалої ліпідзнижуючої терапії статинами в якості засобу первинної та вторинної профілактики ішемічної хвороби серця потребує проведення активної гепатопротекторної терапії препаратами силімарину.
5. Поєднане застосування симвастатину, аторвастатину з силімарино­вмісним препаратом на фоні стандартної терапії стабільної стенокардії навантаження забезпечує підвищення клінічної ефективності стандартної терапії за рахунок сприятливого впливу на клінічний перебіг, функціональні характер­ристики міокарду, практичній нормалізації рівнів ліпідів, показників системи антиоксидантного захисту, мікроелементного обміну, особливо за умов підви­щеного рівня загального холестерину в крові.
6. Поєднання ліпідзнижуючої і гепатопротекторної терапії стримує різке підвищення активності холінестерази, зокрема, сприяє нормалізації білково­синтезуючої функції печінки, нормалізує активність аргінази, орнітинкарбо­моїлтрансферази, сорбітолдегідрогенази, позитивно впливаючи на стан дезінток­си­каційної функції печінки та енергетичне забезпечення гепатоцитів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У веденні хворих на ішемічну хворобу серця рекомендовано використання прогностично-діагностичного алгоритму, який включає ехокар­діографію, оцінку стану антиоксидантного захисту і перекисного окислення ліпідів, ліпідного спектру, функціонального стану печінки та мікроелементного обміну.
2. У хворих на стабільну стенокардію навантаження ФК II-III, які отри­мують тривалу ліпідзнижуючу терапію статинами (симвастатин, аторвастатин) для підвищення безпечності терапії, окрім контролю рівня в сироватці крові ферментів АСТ, АЛТ і КФК, рекомендується визначення активність органоспецифічних ферментів: холінестерази, аргінази, орнітинкарбомоїл­трансферази та сорбітол­дегідро­генази на початку лікування, через 1 - 3 міс. терапії та в більш віддалені терміни.
3. Для корекції побічних впливів статинотерапії у хворих на ішемічну хворобу серця та посилення ліпідкоригуючого ефекту статинотерапії рекомен­довано тривале застосування гепатопротекторів.
4. Силімариновмісний препарат - дарсил призначають на фоні стандарт­ної терапії стабільної стенокардії навантаження по 1 таблетці тричі на день, усередину, упродовж 6 міс.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамович С.Г. Особенности микроциркуляции и сосудистой реактив­ности у пожилых больных с гипертонической болезнью в сочетании с ишеми­ческой болезнью сердца // Клиническая медицина. - 2000. - №3. - С. 23 - 25.
2. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэле­мен­то­зы человека. Етиология, классификация, органопатология. - М.: Медици­на”. 1991. 496 с.
3. Амосова Е.Н. Гиполипидемическая терапия при ишемической болезни сердца // Український кардіологічний журнал. 2002. - №6. С. 13 - 18.
4. Аратюнов Г.П. Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики // Клиническая фармакология. 1999. - №2. С. 34 - 38.
5. Аронов Д.М. Плеотропные еффекты симвастатина // Российский кардиологический журнал. - 2002. - № 4. - С. 80 - 86.
6. Аронов Д.М. Применение статинов в кардиологической практике // Лечащий врач. 2006 . - №6. С. 40 44.
7. Аронов Д.М., Перова Н.В., Ахмеджанова Н.М. Диагностика и лечение атерогенных дислепидемий // Метод. пособие. М., 1996. - 138 с.
8. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. - М.: МЕДпресс-информ”. 2003. С. 114 - 118.
9. Арутюнов Г. П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения // Клинич. фармакология и терапия. 2001. T.3, № 10. C. 2 - 7.
10. Атаханова Л.З., Мазуров А.В., Коценович Э.Р. Адгезивная активация тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией, нестабильной стенокар­дией и острым инфарктом миокарда // Кардиология. 1991. Т.31, №2. С.48 - 53.
11. Бабенко Г.А., Нейко Е.М., Ванджура И.П., Дельва Ю.В. Роль микро­элементов-металлов в патогенезе и лечении хронической ишемической болезни сердца // Врач. дело. 1981. - №3. С. 72 - 75.
12. Бабенко Г.О. Визначення мікроелементів і металоферментів у клініч­них лабораторіях. К.: „Здоров’я”, 1968,. С. 99-112.
13. Бабов К.Д. Особливості клінічного перебігу ішемічної хвороби серця: Автореф. дис. д-ра мед. наук. К., 1996. 36 с.
14. Багрій А.Е. Статины в современной клинической практике: равные возможности и права? // Здоров’я України. 2006. - №11 - 12. - С. 26 - 28.
15. бакалюк О.Й., Жулкевич І.В., Грималюк Н.В. Застосування статинів у лікуванні гіперхолестеринемії // Український кардіологічний журнал. 1996. - №9. С. 64 - 71.
16. Барашков Г., Зайцева Л. Микроэлементы в теории и практике медицины. // Врач. 2004. - №10. 45 - 48.
17. Башкірова Л., Руденко А. Біологічна роль деяких есенціальних макро-та мікроелементів (огляд) // Ліки України. 2004. - №10. С. 59 - 65.
18. Безюк Н.Н. Современные стандарты фармакотерапии стабильной стенокардии // Здоров’я України. 2005. - №4(113). С. 35 37.
19. Белова Л.А. Биохимия процесса воспаления и поражения сосудов // Био­химия. 1997. - №62. С. 659 - 668.
20. Бердинський Н.К., Курищук К.В., Лялушко Н.М., Рядська Л.С. Церулоплазмін: функції в організмі, фармакологічні властивості та використання в клінічній практиці. - Київ: Просвіта, 2001. 10 с.
21. Бобров В.А. Ишемическая болезнь сердца: эпидемиология, неста­биль­ная стенокардия, внезапная сердечная смерть // Журнал АМН України. 1996. Т.2, №.2. - С. 278 - 290.
22. Богацкая Л.Н., Новикова С.Н. Диагностика дислипопротеидемии // Ла­бораторная диагностика. - 1998. - № 4. - С. 11 - 14.
23. Богацкая Л.Н., Новикова С.Н. Дислипопротеидемии и их коррекция // Лікування та діагностика. 1997. - №1. С. 20 23.
24. Братусь В.В., Талаева Т.В. Роль модификации липопротеинов в патогенезе атеросклероза // Журн. АМН України. 1998. т.4, №2. С. 234 252.
25. Бродык О.В., Чопяк В.В. Иммунные механизмы повторных инфарктов миокарда // Врачебное дело. 1991. - №9. С. 34 - 36.
26. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилак­тики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицин­ский журнал. 2002. - №2. С. 202 - 205.
27. Бугаенко В.В. Нарушение липидного состава крови и частота эпизодов ишемии миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией и без стенокардии с безболевой ишемией миокарда // Український медичний часопис. - 2005. - №1 (45). С. 34 - 37
28. Бугланов А.А. Саяпина Е.В., Тураев А.Т. Биохимическая и клиническая роль железа // Гематол. и трансфузилог. 1994. Т.39, №6. С. 44 - 45.
29. Вакалюк І.П., Гайналь Н.П. Корекція Ловастатином і Краталом рівня дисліпідемії і адгезивних молекул у хворих на прогресуючу стенокардію із дисфункцією лівого шлуночка // Аптека Галицька. 2003. - №10 (103). 9 с.
30. Васютина Е.И., Метельская В.А., Ахмеджанов Н.М., Разживин В.А., Оганов Р.Г. Сравнительное изучение гиполипидемического эффекта и влияния на агрегацию тромбоцитов аторвастатина и симвастатина у больных ишеми­ческой болезнью сердца с сахарным диабетом 2-го типа и комбинированной ги­перлипидемией // Кардиология. 2003. - №1. С. 30 - 35.
31. Ватутин Н.Т., Єльский В.Н., Чупина В.А. Роль воспаления в атерогенезе // Журнал АМН України. - 2000. Т. 6, №3. - С. 520 - 533.
32. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. С-реактивный белок и атеросклероз. Часть I // Український кардіологічний журнал. 2005. - №1. С. 110 114.
33. Ваулин Н.А., Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия. Маркеры воспаления при краткосрочном раннем примeнении правастатина // Кардиология. 2001. - №11. С. 4 - 10.
34. Визир В.А., Волошина И.Н., Мазур И.А., Волошин Н.А., Приходько И.Б. Гепатопротекция у больных ишемической болезнью сердца // Медицина сегодня 2006. - №10. С. 9 10.
35. Власенко М.А., Золотухіна О.А. Стан ендотелін-утворюючої функції ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця // Матеріали XIV з’їзду терапев­тів України. Київ, 1998. Ч. ІІ. С. 115 - 116.
36. Возіанов О.Ф. Смертність населення України: головні причини, шляхи подолання негативних тенденцій // Журнал АМН України. 1996. Т.2. - №2. С. 191 - 198.
37. Волков В. И. Фармакотерапия атеросклероза: решенные и нерешенные вопросы // Український кардіологічний журнал. - 2003. - №4. - С. 125 - 134.
38. Волков В.И. Атеросклероз и атеротромбоз: патогенез, клинические проявления, лечение // Лікування та діагностика. 2002. - №2. C. 13 - 22.
39. Волков В.И., Запровальная О.Е., Ладный А.И. Коррекция тромботичес­ких нарушений при ишемической болезни. Киев: Книга плюс, 2001. 110 с.
40. Волков В.И., Серик С.Л. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца // Кар­диология. 2002. - №9. С. 12 - 16.
41. Воронков Л.Г., Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Хроническая сердечная не­достаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения / Под ред. В.Н. Ко­валенко. К: Моріон, 1999. 128 с.
42. Гаврилов Б.В., Гаврилова А.Р., Хмара И.Ф. Измерение диеновых коньюгатов в плазме крови по ультрафиолетовому поглощению гептановых и изопрапанольных экстрактов // Лабораторное дело. 1988. - № 2. С. 60 - 63.
43. Гаврилюк С.О., Чекман І.С., Горчакова Н.О., Іванов С.В., Олійник С.А., Барабой В.А. Роль оксидативного стресу в патогенезі атеросклерозу та ішемічної хвороби серця // Український біохімічний журнал 2005. - Т.77, №6. - С. 16 23.
44. Гавриш А.С. Морфология дисфункции сосудистого ендотелия при хроническом стрессе и атерогенез // Український кардіологічний журнал. 2005. - №1. С. 91 95.
45. Гавриш А.С., Сергиенко О.В., Порадун Е.Н. Функциональная морфоло­гия тромбоцитов при различных формах ишемической болезни сердца // Україн­ський кардіологічний журнал. 1994. - №3. С. 83 - 89.
46. Ганелина И.Е., Денисенко А.Д., Катюхин Л.Н. Липиды плазмы крови и реологические свойства еритроцитов у больных со стабильной стенокардией // Кардіологія. 2000. - №8. - С. 62 - 63.
47. Гацура В.В. Современные аспекты энергообеспечения выживаемости ишемизированого миокарда // Международный медицинский журнал. - 2000. - №4. - С. 111 - 116.
48. Глушко Л.В., Федоров С.В. Система цитокінів та атерогенез // Галиць­кий лікарський вісник. - 2000. - №3. - С. 161 - 162.
49. Горбаков В.В, и соавт. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени // Терапевт. арх. - 1998. - №10. - С.82 86.
50. Грацианский Н.А. Все больше данных указывает на то, что практически каждый больной коронарной болезнью сердца должен получать гиполипидемическое средство // Клинич. фармакология и терапия. - 1997. - №6(5). - С.1 - 4.
51. Грацианский Н.А. Два ключевых исследования статинов // Кардио­логия. 1998. - №3. - С. 75 - 78.
52. Грацианский Н.А. Лечение и предупреждение обострений ишемической болезни сердца (ОКС) // Международный журнал медицинской практики. 2001. - №1. - С. 44 - 55.
53. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительные средства // Кар­диология. 2001. - №12. - С. 14 - 25.
54. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца // Кардиология. 2006. - №2 . С. 56 65.
55. Дегтярева И., Козачок М., Куц Т., Осьодло Г. Гепатопротекторна терапія хронічних дифузних захворювань печінки // Ліки України. 2004. - №11. С. 100 - 103.
56. Дегтярева И.И. Клинич. гастроэнтерология.- М.: Междун. информ. Агентство. - 2004. - С. 616.
57. Дегтярева И.И., Оседло Г.В., Скрипник И.Н., Козел Н.П., Гончарова Ю.В. Обоснование применения гепабене для лечения больных с хроническими гепатитами токсической этиологии и жировой дистрофией печени в сочетании с хроническими заболеваниями желчного пузиря // Сучасна гастроентерологія. 2001. - №3. С. 51 - 54.
58. Дегтярева И.И., Скрипник И.Н., Скопиченко С.В. Особенности лечения больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от тяжести течения заболевания // Гастроэнтерология: Міжвідомчий збірник. - Вип. 32. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 490 - 498.
59. Дегтярева І.І., Скрипник І.М., Козачок М.М., Куц Т.В. Стан детоксикуючої, білковосинтетичної функції і резистентності гепатоцитів при хронічних дифузних захворюваннях печінки в динаміці лікування легалоном // Лікарська справа. 2004 . - №8. С. 70 - 76.
60. Денисюк В.И., Серкова В.К. Болезни сердца и сосудов, резистентные к лечению. - Винница: Логос, 1998. - 200 с.
61. Джозовський Р., Таламай М. и др. Клиническое значение нарушений в обмене цинка // Новости фармации и медицины. 1995. - №3. С. 72 - 76
62. Дзяк Г., Ханюков О., Васильева Л., Хорсун А. Досвід використання аторвастатину в лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця // Ліки України.- 2005. - №6. - С. 73 - 74
63. Дзяк Г.В., Коваль Е.Л. Атеросклероз и воспаление // Проблемы старения и долголетия. 1999. - № 3. С. 316 - 326.
64. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. Клинико-иммунологические критерии оценки прогноза и лечения атеросклероза и ревматизма // Журнал АМН України. 1998. Т.1. - №4. С. 78 - 87.
65. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. Роль лейкоцитов в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца // Український кардіологічний журнал. 1994. - №2. С. 5 9.
66. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Прог Р.В. Современные направления в лечении атеросклероза: от гиполипидемической к антиатерогенной терапии // Український кардіологічний журнал. 2000. - №5-6. С. 10 - 16
67. Дриницина С.В., Затейщиков Д.А. Антиоксидантные свойства статинов // Кардиология. 2005. - №4. С. 65 72.
68. Дриницина С.В., Торховская Т.И., Азизова О.А. Взаимосвязь между окислительной устойчивостью и холестерин-акцепторной способностью липопротеинов высокой плотности у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2004. - т. 44, №5. - с. 36 - 39.
69. Дунаев В.В., Белай А.М. Современные фармакологические подходы к выбору гиполипидемических лекарственных средств при атеросклерозе // Запо­рожский мед.журнал. 2000. - №2. С. 13 - 19.
70. Ежов М.В., Афанасьева О.И., Беневоленская Г.Ф., Савченко А.П., Лякишев А.А. Покровський С.Н. Липопротеид(А) как биохимический маркер коронарного атеросклероза // Терапевтический архив. 1997. - №9. С. 31 - 34.
71. Єфімов А.С., Соколова Л.К. Гіполіпідемічні препарати в лікуванні хво­рих на цукровий діабет // Фармацевтичний журнал. 2000. - №3. С. 48 - 52.
72. Жаринов О.И. Современные подходы к лечению стабильной стено­кардии: необходимые компромиссы // Здоров’я України.2006.- №15-16. С. 1 -3.
73. Жданов В.С. Некоторые актуальные вопросы патологической анатомии коронарного атеросклероза // Архив патологии. 1993. - №2. С. 39 - 45.
74. Закирова А.Н., Мингазетдинова Л.Н., Камилов Ф.Х., Ланкин В.З., Лебедев А.В., Коновалова Г.Г. Антиоксидант церулоплазмин: влияние на перекисное окисление липидов, гемореологию и течение стенокардии. // Терапевтический архив. 1994. т.66. С. 24 - 28.
75. Зимин Ю.В. Липидснижающая терапия при ИХС // Кардіологія. 2003. - №4. С. 74 83.
76. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. 2002. - №4. С. 58 - 67
77. Калушина А.П., Сотникова Е.Н. Роль перекисного свободно­ра­дикального окисления в патологии и методы его изучения // Мед. консультация. - 1996. - №2. С. 20 24.
78. Кияк Ю.Г. Роль тромбоцитів у патогенезі ішемічної хвороби серця // Львівський медичний часопис. 1999. Т. 5, №1. С. 14 - 21.
79. Климов Л.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // С - Пб. 1999. 157 с.
80. Клінічна лабораторна діагностика. Практичні заняття з клінічної біохімії: Навчальний посібник / Л.П.Аксененко., З.С.Баркаган, З.П. Теттен. - К.: Вища школа, 1994. 423 с.
81. Коблянская А.В., Смирнова И.П. Роль дислипопротеидемий в розвитии и прогрессировании ИБС // Український кардіологічний журнал. - 1995. - №1. - C. 75 - 79.
82. Коваленко В.М. Кардіологія в Україні: вчора, сьогодні і в майбутньому // Український кардіологічний журнал. 2003. - №2. С. 9 - 16.
83. Коваленко В.М. Стан і напрямки розвитку кардіології в Україні // Мате­ріали VI конгресу кардіологів України. Київ. 2000. С. 22 - 24.
84. Коваленко В.Н., Гу