ЕПШТЕЙНА-БАРР ІНФЕКЦІЯ: ІМУНОПАТОГЕНЕЗ, КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ : Эпштейна-Барр инфекция: иммунопатогенеза, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Дніпропетровська державна медична академія

На правах рукопису

МАВРУТЕНКОВ ВІКТОР ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 616.523: 616. 98- 092: 575- 036.22- 07- 08:615.37

ЕПШТЕЙНА-БАРР ІНФЕКЦІЯ: імунопатогенез, клініка, діагностика та лікування

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
Шостакович-Корецька Л.Р.,
доктор медичних наук,
професор

Дніпропетровськ - 2009

ЗМІСТ
стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ .............................................

5

ВСТУП ........................

7

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. ЗНАЧЕННЯ ГЕРПЕС-ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ ІV ТИПУ (ВІРУС ЕПШТЕЙНА-БАРР) У ЗАГАЛЬНІЙ ПАТОЛОГІЇ ЛЮДИНИ

21

1.1. Молекулярна біологія герпес-вірусу Епштейна- Барр ....................

21

1.2. Головний комплекс гістосумісності людини: структура, клініко-біологічне значення і методи дослідження ..............................................

28

1.3.Сучасні уявлення про імунопатогенез герпес-вірусної інфекції Епштейна-Барр ...........................................................................................

35

1.4.Лізосомальні цистеїнові катепсини: структура, локалізація, функція в нормі та при патології .............................................................

43

1.5.Клініко-епідеміологічний поліморфізм герпес-вірусної інфекції Епштейна-Барр............................................................................................

46

1.6. Сучасні методи лабораторних досліджень, що використовуються для діагностики інфекції Епштейна-Барр ..

54

1.7. Принципи терапії і профілактики герпес-вірусної інфекції Епштейна-Барр............................................................................................

57

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.........

64

2.1. Загальна характеристика хворих .......................................................

64

2.2.Методи досліджень ....

69

2.2.1. Методи верифікації герпес-вірусної інфекції Епштейна-Барр та кількісного визначення у сироватці крові С-реактивного білка і β2-мікроглобуліну ...........................................................................................

70

2.2.2.Методи імунохімічного аналізу виявлення аутоантитіл у сироватці крові людини .............................................................................

73

2.2.3. Молекулярно-біологічні методи визначення вірусу Епштейна-Барр і типування DRB1-локусу II класу головного комплексу гістосумісності людини ............................................................................

81

2.2.4.Метод кількісного визначення лізосомальних цистеїнових катепсинів у біологічних субстратах організму ......................................

83

2.2.5.Методи статистичного аналізу

84

РОЗДІЛ 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЕПІДЕМІЧНОГО ПРОЦЕСУ ІНФЕКЦІЙНОГО МОНОНУКЛЕОЗУ НА ТЕРИТОРІЇ М.ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ЗА ПЕРІОД 2001-2005РР...................

86

РОЗДІЛ 4. ІМУНОГЕНЕТИЧНІ І СУБКЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ Епштейна-Барр вірусНОЇ інфекції.......................

96

4.1. Характеристика поліморфізму DRB1-локусу II класу головного комплексу гістосумісності людини в осіб з різними формами інфекційного процесу Епштейна-Барр вірусної інфекції.......................

96

4.2. Формування вірус-індукованого аутоімунітету при гострій формі Епштейна-Барр вірусної інфекції..............................................................

103

4.3. Кількісний вміст катепсинів B і L в сечі та сироватці крові при інфекційному мононуклеозі, обумовленому герпес-вірусом ІV типу...

109

РОЗДІЛ 5. Клінічні і серологІЧНІ аспекти Епштейна-Барр вірусНОЇ інфекції......................................................................

115

5.1.Клініко-серологічна характеристика типових форм Епштейна-Барр вірусної інфекції................................................................................

115

5.1.1. Семіотика атипових і ускладнених форм Епштейна-Барр вірусної інфекції .....
5.2. Поширеність і клінічні особливості інфекції ВЕБ серед дітей, які народилися від ВІЛ-інфікованих матерів та у осіб з демієлінізуючими захворюваннями нервової системи ...

132

159

5.3.Клініко-лабораторна характеристика внутрішньоутробних форм Епштейна-Барр вірусної інфекції..............................................................

165

РОЗДІЛ 6. Диференціально-діагностичне значення кількісного визначення β2-МІКРОГЛОБУЛІНА ТА С-РЕАКТИВНОГО БІЛКА в сироватці крові при інфекційному мононуклеозі ..................................................

176

РОЗДІЛ7.аналІз ТЕРАПЕВТИЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ІМУНОмодулЮЮЧИХ ЗАСОБІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО МОНОНУКЛЕОЗУ .....................................................

189

РОЗДІЛ8.ОРГАНІЗАЦІЯ АМБУЛАТОРНО-ПОЛІКЛІНІЧНОГО спостереження за ПАЦІЄНТАМИ, що перехворіли на ІНФЕКЦІЙНИЙ МОНОНУКЛЕОЗ ..........................................................

202

8.1. Клініко-лабораторна характеристика сучасного перебігу періоду ранньої реконвалесценції інфекційного мононуклеозу ........................

202

8.2. Об'єм лабораторних досліджень на поліклінічно-амбулаторному етапах спостереження для пацієнтів, що перехворіли на ІМ .

209

8.3. Модель організації диспансерного спостереження за особами, що перехворіли на інфекційний мононуклеоз ...............................................

215

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ ....

219

ВИСНОВКИ ................

251

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ....................

254

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .............

256

1

ВСТУП
Актуальність теми
Актуальність вивчення проблеми герпес-вірусу людини (ГВЛ) IV типу або вірусу Епштейна-Барр (ВЕБ) обумовлена рядом об’єктивних обставин. По-перше, убіквітарним характером розповсюдження вірусу. В даний час доведено, що вірус присутній на всіх континентах з постійним населенням (окрім Антарктиди) [1, 2]. При цьому більшість епідеміологічних досліджень свідчить, що до досягнення повноліття переважна більшість людей стає серопозитивною щодо інфекції ВЕБ [3, 4]. По-друге, тим що ГВЛ IV типу по суті є класичною інфекцією імунної системи, що зумовлює ризик розвитку імунопатологічних і лімфопроліферативних станів [5-10]. З’ясовано, що головними клітинами - мішенями для ВЕБ є В-лімфоцити та епітеліальні клітини слизової ротоглотки [11-14]. При цьому після первинного зараження виникає внутрішньоклітинна персистенція вірусу у вигляді латентної інфекції, здатної до реактивації в умовах імунодепресії організму [15-17]. По-третє, достатнім поліморфізмом клініко-лабораторних проявів з можливим розвитком важких і навіть летальних наслідків. При цьому, ГВЛ IV типу відносять до групи «доведених онковірусів» і вважають одним з найзначущих збудників опортуністичних захворювань (лейкоплакії, неходжкінської лімфоми, карціном різних локалізацій, тощо) [18-22]. По-четверте, необхідністю в використанні різноманітних методів лабораторної діагностики інфекції ВЕБ, що включають: гематологічні, біохімічні, мікробіологічні, імунологічні, серологічні і молекулярно-біологічні [23-28]. Часто при атипових формах або ускладненнях виникає необхідність в призначені додаткових інструментальних методів обстеження (рентгенологічних, сонологічних, тощо). По-п’яте, обмеженістю як спектру противірусних ліків (переважно це ацикловір і його похідні), так і терапевтичною ефективністю вищевказаних етіотропних засобів [29-31]. Крім того, в лікувальний арсенал лікаря пропонуються різноманітні за кількістю і фармакологічними ефектами імунотропні препарати, в тому числі рекомбінантні інтерферони, індуктори інтерферону, глюкокортикостероїди, фітоадаптогени, біогенні стимулятори тощо [32-36]. Такий величезний вибір імуномодуляторів безперечно вимагає доказової бази з метою раціонального їх використання. І останній аспект проблеми полягає у відсутності вакцини проти ВЕБ, що залишає даний вірус в ранзі «некерованої» і потенційно небезпечної інфекції для людства на невизначено тривалий термін.
В епідемічному плані чітко доведений антропонозний характер інфекції і передача вірусу від людини до людини [37, 38]. Показана вагома значущість соціально-економічних чинників у формуванні (темпи інфікування) епідемічного процесу інфекції ВЕБ [39, 40].
При цьому виявляється парадокс, за винятком varicella-zoster-virus, властивий всьому сімейству герпетичних вірусів при краплинному способі зараження і тотальній інфікованості населення відсутні епідемії, а також спалахи захворювання серед членів однієї сім’ї або у дитячих колективах «закритого типу», що зовні імітує низьку контагіозність збудника. Водночас, інтерес до цього аспекту проблеми обумовлений динамічністю епідемічного процесу, залежного від постійних змін різноманітних соціально-економічних і екологічних чинників. Крім того, відсутність обов’язкової загальнонаціональної реєстрації санітарно-епідеміологічною службою України випадків первинного зараження ГВЛ IV типу обґрунтовує доцільність епідеміологічних досліджень в даному ракурсі.
Протягом майже півстолітньої історії вивчення питань патогенезу ГВЛ IV типу досягнуті величезні успіхи. Так, достатньо повно ідентифікована структура і ДНК вірусу [41, 42]. Встановлено, що розмір віріону складає 180-200нм і включає двоспіральну молекулу нуклеїнової кислоти, укладену в нуклеокапсид кубічної форми, вкритий суперкапсидом. Між останніми знаходиться тегамент, що містить «функціональні» білки, які ініціюють процес реплікації вірусу. В складі суперкапсиду є глікопротеїни (gp350, gp85 та ін.), що є інструментом проникнення вірусу всередину клітини-господаря [43, 44]. Показана роль вірусних протеїнів, перш за все EBNA-1, LMP1 і 2 типу, BCRF-1 та ін., в патогенезі інфекції ВЕБ [45-47]. При цьому, як свідчить аналіз літератури, залишаються практично невивченими багато сторін функціонування субклітинних структур клітини в умовах інфікування ГВЛ IV типу, в зв’язку з чим одним із пріоритетних напрямків є дослідження активності лізосомальних протеаз (ЛП) [48-50]. Актуальність досліджень в даному аспекті ґрунтується на тому, що незалежно від діючої причини (пухлина, радіація, хімічне пошкодження та ін.) основна відповідь ураженої клітини полягає у підвищенні активності ЛП [51, 52]. Досягнення у сфері вивчення біохімії клітини кардинально розширили уявлення про біологічне значення ЛП і визначили їх участь у ремоделюванні і деградації білків екстрацелюлярного матриксу, регуляції імунної відповіді, участі в апоптозі і розвитку неопластичних процесів [53-55]. Таким чином, дослідження, що спрямовані на вивчення функціонування ЛП при інфекційному мононуклеозі (ІМ) значно поглиблять наші уявлення щодо патогенезу захворювання і створять підґрунтя для розробки нових методів діагностики інфекції ВЕБ.
Механізми розвитку більшості провідних симптомів ІМ пояснені. Наприклад, лімфаденопатія і виникнення гетерофільних антитіл обумовлені поліклональною активацією В-клітин; ексудативний тонзилофарингіт наслідок зниження місцевого імунітету в ротовій порожнині, що провокує надмірне зростання мікробної флори; циркуляція в крові трансформованих Т-цитотоксичних лімфоцитів виявляється гематологічним феноменом «атипових мононуклеарів» тощо [56-59]. Проте, вивчення патогенезу ускладнень і можливості участі ГВЛ IV типу у виникненні ряду імунопатологічних захворювань, зокрема різного роду цитопеній, васкулітів, системного червоного вовчака, розсіяного склерозу та ін., залишається актуальною проблемою [60-66]. Феномен появи аутоантитіл, виникаючий при ІМ, відомий [2, 37, 67]. Водночас, застосування передових методів імуно- і гістохімічного аналізу дозволить просунутися вглиб розуміння імунопатологічних процесів, що відбуваються під час інфікування ВЕБ.
Наступна вслід за проникненням вірусу довічна його латенція в клітинах-мішенях у формі епісоми (неінтегративна персистенція) є атрибутивною ознакою інфекційного процесу ВЕБ [68-70]. У зв’язку з цим виникає принципово важливе питання чому при стабільності антигенного і патогенного потенціалу вірусу та обов’язкового розвитку стадії латенції в одних випадках інфекційний процес перебігає в інапарантній формі, у других розвивається ІМ, а у третіх осіб виникають онко- або лімфопроліферативні ВЕБ-асоційовані захворювання? Одна з найвірогідніших причин різноманітності форм інфекційного процесу полягає в генетичній рестрикції імунної відповіді організму на інфекцію ГВЛ IV типу [39, 71, 72]. Виходячи з викладеного, наукові пошуки у сфері імуногенетики людини і, зокрема, визначенні поліморфізму DR-локусу

Список литературы

Висновки

У дисертації здійснено теоретичне узагальнення і пропонується нове вирішення наукової проблеми з питаннь прогнозування, діагностики та лікування інфекції вірусу Епштейна-Барр на підставах визначення сучасної клініко-епідемічної ситуації щодо захворювань, обумовлених цим збудником, а також дослідження генетичних маркерів людини, біохімічних і аутоімунних механізмів реалізації інфекційного процесу.
1. Незважаючи на значні зміни екологічних та соціальних умов життя людини сучасна клінічна картина ІМ не зазнала суттєвого патоморфозу. В 97% випадків етіологічним агентом ІМ виступає інфекція ВЕБ. При цьому виникнення ускладнень частіше реєструвалось при атиповому перебізі гострої інфекції ВЕБ.
2. Представлені нові уявлення щодо імунопатогенезу ВЕБ інфекції базуються на тому, що зараження вірусом є умовою реалізації механізмів «генетичної схильності» до виникнення лімфопроліферативних або аутоімунних захворювань. Доведено, що алель DRB1*04 забезпечує субклінічний перебіг інфекції та пригнічення персистенції ДНК ВЕБ у лейкоцитах периферичної крові. Особи з алелямі DRB1*13 (06) або DRB1*16 є найбільш вразливими щодо розвитку ІМ і лімфопроліферативних захворювань, що асоціюються з ВЕБ інфекцією. Алель DRB1*13 (06) є провісником схильності до персистування ДНК ВЕБ у лейкоцитах периферійної крові. Наявність алеля DRB1*07 вказує на високий ризик виникнення гострої тромбоцитопенічної пурпури у разі інфікування ВЕБ.
3. Інфекція ВЕБ, що перебігає у вигляді типового ІМ, викликає появу аутоантитіл, які визначаються методом НІГС-Д, у низьких титрах (≤1:10) переважно до цитоплазми нейтрофілів. Слід зазначити, що визначені за допомогою методів ІХА поліпептидні субстанції, на які спрямовані циркулюючі в крові аутоантитіла, не володіють ознаками тканинної специфічності і мають молекулярні маси, розташовані в діапазоні 23, 70, 120 та 140 кД.
4. Захворювання на ІМ викликає в організмі людини активацію лізосомально-вакуолярного апарату клітини, що призводить до збільшення відносно норми вмісту катепсинів B та L у сечі і в сироватці крові. Незважаючи на значне підвищення, у порівнянні зі здоровими особами, активності катепсину В у сечі як при ІМ, так і при ГРВІ (відповідно р<0,0007 і р<0,03 за критерієм χ²), середній показник сечової екскреції катепсину B у хворих на ІМ був у 1,9 разу вище, ніж при ГРВІ (p<0,03).
5. При захворюванні на вірусні інфекції рівень β2-МГ у сироватці крові достовірно вище (р<0,003; сила впливу η²=0,13), ніж у пацієнтів з ЛА, що відображає системну активацію Т-клітинної ланки імунітету. Вміст β2МГ у сироватці крові хворих на ІМ корелює із загальними клініко-лабораторними показниками активності процесу. Підвищений рівень β2МГ у сироватці крові на стадії реконвалесценції ІМ вказує на збереження запального процесу і є ознакою формування можливого аутоімунного або злоякісного ускладнення. При гладкому перебігу типової форми ІМ вміст С-РБ в сироватці крові становить <50 мг/л, тоді як більш вищий рівень відмічається при бактеріальній суперінфекції.
6. Епідемічна ситуація у м.Дніпропетровську протягом п’яти років характеризувалась стабільною захворюваністю на ІМ, середній показник якої складав 16,68 на 100 тис. населення. Зараження людини ВЕБ в 70% трапляється до 14 років, при цьому пік захворюваності (136,36 на 100 тис. населення) припадав на вікову групу 3-6 років, що перевищує загальну захворюваність на ІМ у 8,2 рази.
7. У разі перінатального інфікування ВЕБ здатний викликати ураження дитини у вигляді фетального гепатиту. Серед дітей, що народилися від ВІЛ-інфікованих жінок, а також хворих на розсіяний склероз в понад половині випадків в крові визначалась ДНК ВЕБ. При цьому серед вказаних пацієнтів були відсутні клініко-епідемічні та лабораторні ознаки гострого або перенесеного раніше ІМ.
8. Комбінація метилглюкамин акридонацетату (ЦФ) з інозин пранобексом (ГІ) є безпечним і найбільш клінічно ефективним засобом лікування, механізм реалізації якої не пов'язаний із стимулюванням специфічного гуморального імунітету або пригніченням віремії. Терапія преднізолоном, незважаючи на визначений клінічний ефект, має загрозу рецидиву ІМ за рахунок продовження реплікації ВЕБ.
9. Враховуючи здатність ВЕБ до тривалої персистенції, що обумовлює ризик виникнення аутоімунних або лімфопроліферативних захворювань, особам, що перехворіли на ІМ, рекомендується етапне диспансерне спостереження терміном не менше півроку з залученням інфекціоніста і сімейного лікаря (педіатра, терапевта) з обов'язковим лабораторним обстеженням, об’єм якого залежить від перебігу захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для діагностики факту реплікації ВЕБ необхідно орієнтуватися на виявлення ДНК вірусу методом ПЛР не в цільній крові, а тільки в її плазмовій фракції.
2. Титр аутоантитіл до цитоплазми нейтрофілів (ANA), який не перевищує 1:10 вказує на сприятливий перебіг ІМ. Для експрес-діагностики ГФА слід використовувати метод Гоффа-Бауера, який має найменшу кількість помилок, простий в клінічній інтерпретації, не вимагає спеціального устаткування і економічно якнайменше витратний.
3. Рівень β2-мікроглобуліна в сироватці крові більший за 3,0 г/л вказує на наявність запального процесу і є ознакою відсутності одужання хворих на ІМ.
4. Ідентифікація алелей DRВ1-локуса ІІ класу ГКГ людини методом ПЛР дозволяє прогнозувати характер (тип) інфекційного процесу, викликаного ВЕБ, не тільки при зараженні, що відбулося, але ще на доклінічній стадії. Наявність DRB1*13 (06) або DRB1*16 є фактором ризику ІМ та онкогематологічних захворювань. Власники алеля DRB1*07 мають високий ризик виникнення гострої тромбоцитопенії при інфікуванні ВЕБ.
5. Рівень С-РБ в крові >50 г/л у хворих на ІМ вказує на наявність мікробно-деструктивного процесу і обґрунтовує призначення антибактеріальних хіміопрепаратів.
6. Для лікування ІМ найбільш безпечна та клінічно ефективна є комбінація циклоферону з гропрінозіном в режимі і дозах, рекомендованих для монотерапії кожним з цих препаратів. Застосування преднізолону несе загрозу виникнення рецидиву ІМ після відміни препарату, про що обов'язково слід пам'ятати, призначаючи терапію глюкортикостероїдами.
7. Особам, що перехворіли на ІМ потрібне етапне диспансерне спостереження терміном не менше півроку: протягом 1 місяця, потім через 3 і 6 місяців від початку захворювання. Об'єм лабораторних обстежень на етапах спостереження, окрім загально прийнятих параклінічних досліджень, має включати визначення: рівня β2-мікроглобуліна в крові, серологічного профілю (VCA-IgM, EA-IgG і EBNA-IgG) та титру аутоантитіл, а також ДНК ВЕБ в плазмі методом ПЛР.

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Руденко А.О. Герпесвірусні інфекції людини світова проблема / А.О. Руденко, Л.В. Муравська // Інфекційні хвороби.- 2001.- №2.- С.5-11.
2. Возіанова Ж.І. Інфекційні і паразитарні хвороби:В 3 т. Т.1 / Ж.І. Возіанова. - К.: Здоров’я, 2001.- 856 с.
3. Возианова Ж.И. Детские инфекции у взрослых / Ж.И. Возианова //Здоров’я України.- 2001.- № 11.- С. 24.
4. Чернишова Л.І. Герпетична інфекція у дітей (лекція) / Л.І. Чернишова //Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 1998.- №2.- С.5-8.
5. Факторова Е.И. Инфекционный мононуклеоз как болезнь иммунной системы / Е.И. Факторова // Гематология и переливание крови.- 1993.- Вып.28. - С.62-67.
6. Thorley-Lawson D. A. Epstein-Barr virus/ D. A. Thorley-Lawson // Sampter’s immunologic diseases / Ed.by Austen K. F., Frank M. M., Atkinson J. P., Cantor H. - 6th ed.- New York: Williams and Wilkins, 2001.- Vol. 2.- P. 970985.
7. Thorley-Lawson D. A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system /D.A. Thorley-Lawson // Nat. Rev. Immunol.- 2001.-N1.- Р. 7582.
8. Viral subversion of the immune system / Tortorella D., Gewurz B. E., Furman M. H. [et al.] // Ann. Rev. Immunol.- 2000.- Vol.18.- P. 861926.
9. Prompt versus preemptive intervention for EBV lymphoproliferative disease / Wagner H.J., Cheng Y.C., Huls M.H. [et al.] // Blood.- 2004.- Vol. 103.- P. 3979-3981.
10. Структура, метаболизм и функциональные особенности лимфоцитов периферической крови при длительной персистенции вируса Эпштейна Барр / В.В.Новицкий, И.О.Наследникова, О.И.Уразова [и др.] //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2003.- Т. 136, №10. - С. 390-393.
11. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний / Е.Б. Блохина //Вопр. гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т.2, №3.- С. 65-70.
12. Biology of Epstein-Barr virus during infectious mononucleosis / Sitki-Green D.L., Edwards R.H., Covington M.M., Raab-Traub N. // J. Infect. Dis.- 2004.- Vol.189.- P. 483492.
13. Epstein-Barr virus replication in oropharyngeal epithelial cells / Sixbey, J. W., Nedrud, J. G., Raab-Traub, N., [et al.] // N. Engl. J. Med.- 1984.- Vol. 310.- P. 12251230.
14. Borza C.M. Alternate replication in B cells and epithelial cells switches tropism of Epstein-Barr virus / C.M. Borza, L.M. Hutt-Fletcher // Nat. Med.- 2002.- №8.- P. 594 599.
15. Фролов А.Ф. Персистенция вирусов (Механизмы и клинико-эпидемиологические аспекты) / А.Ф. Фролов. - Винница: Изд-во Винниц. гос. мед. ун-та им. Н.И. Пирогова, 1995.- 233 с.
16. Babcock, G. J. The expression pattern of Epstein-Barr virus latent genes in vivo is dependent upon the differentiation stage of the infected B cell /G.J.Babcock, D.Hochberg, A.D. Thorley-Lawson // Immunity.- 2000.- Vol. 13.- P.497506.
17. Cohen J.I. EpsteinBarr virus infection / J.I. Cohen // N. Engl. J. Med.- 2000.- Vol.343.- P.481492.
18. Вирусные инфекции, ассоциированные с онкологическими заболеваниями человека / Савцова З.Д., Гриневич Ю.А., Менек Т.А.[ и др.] // Сучасні інфекції. 2000. №3. С. 70-89.
19. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции иммунодефицитные заболевания ХХІ века: Обзор / И.Ф. Баринский // Аллергология и иммунология.-2004.-Т.5, №1.-С.202-203.
20. Гайдукова С.М. Інфікування вірусом Епштейна-Барр як прогностичний фактор при лімфогранулематозі / С.М. Гайдукова, В.Г. Касінова //Лаб. діагностика.-2000.-№1.-С.19-21.
21. Мирошникова М.И. Выявление осложнений Эпштейн-Барр вирусной инфекции / М.И. Мирошникова, В.Е. Казимирчук // Перинаталогія та педіатрія.- 2002.- № 4.- С. 51-58.
22. EBV-specific cytotoxic T cell responses in HIV-1 infection: different kinetics in patients progressiong to opportunistic infection or non-Hodgkin's lymphoma / Kersten M. J., Klein M. R., Holwerda A. D. [et al.] // J. Clin. Invest.- 1997.- Vol. 99.- P. 15251533.
23. Pitetti R.D. Clinical evaluation of a quantitative real time polymerase chain reaction assay for diagnosis of primary EpsteinBarr virus infection in children / R.D. Pitetti, S. Laus, R.M. Wadowsky // Pediatr. Infect. Dis. J.- 2003.- Vol.22.- P.736739.
24. Карабанов В.Р. Значение уровня малых лимфоцитов периферической крови в ранней диагностике мононуклеоза и других вирусных заболеваний / В.Р. Карабанов, Е.К. Тринус // Врачеб. дело.- 1991.- №11.-С.83-89.
25. Конструювання імуноферментної тест-системи для виявлення антитіл проти вірусу Епштейна-Барр / С.Д.Загородня, Н.В.Нестерова, Н.С.Дяченко [та ін.] // Мікробіол.журн.-2001.-№6.-С.61-70.
26. Лабораторно-экспериментальные испытания иммуноферментной тест-системы «ИФА-Ат-ВЭБ-стрип» для выявления антител к вирусу Эпштейна-Барр / Н.В.Нестерова, Н.С.Дяченко, С.Д.Загородняя [и др.] // Лаб. диагностика.-2003.-№2.-С.25-31.
27. Гаранжа Т.А. Диагностика инфекций, вызванных вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом, в гематологическом стационаре / Т.А. Ганжа, Ф.П. Филатов // Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций.- М., 2004.- С. 94-106.
28. Avidities of IgG directed against viral capsid antigen or early antigen: Useful markers for significant EpsteinBarr virus serology / Andersson A., Vetter V., Kreutzer L., Bauer G. // J. Med. Virol.- 1994.- Vol. 43.- P.238244.
29. Boucher Ch. Practical Guidelines in Antiviral Therapy / Ch. Boucher, G.A. Galasso // Amsterdam: Elsevier, 2002. - 344p.
30. Мельник В.В. Зовиракс: специфическая химиотерапия герпетической инфекции / В.В. Мельник // Укр. мед.часопис.- 1998.- №1.- С.50-54.
31. Хахалин Л.Н. Лидер среди противогерпетических препаратов / Л.Н. Хахалин, Ф.И. Абазова // Мед.помощь.-1995.-№2.-С.45-47.
32. Брязжикова Т.С. Герпетическая инфекция: профилактика и лечение / Т.С. Брязжикова, Т.И. Юрлова // Врач.-2004.-№2.-С.47-48.
33. Chemotherapy induces lytic EBV replication and confers ganciclovir susceptibility to EBV-positive epithelial cell tumors / Feng W.H., Israel B., Raab-Traub N. [et al.] // Cancer Res.- 2002.- Vol. 62.- P. 1920-1926.
34. Зборовская А.А. Эффективность рекомбинантного интерферона в терапии хронической ЭБВ инфекции у детей с онкопатологией / А.А. Зборовская, О.В. Алейникова, Н.Д. Коломиец // Достижения мед. науки Белорусии.- 1999.- №3.- С.12-14.
35. Проскуріна Г.О. Особливості клінічного перебігу, діагностики та комплексної терапії при інфекційному мононуклеозі у дітей: автореф. дис. канд.мед.наук / Г.О. Проскуріна - О., 2006.- 19 с.
36. Казмірчук В.Е. Лікування ускладнених форм Епштейна-Барр вірусної інфекції / В.Е. Казмірчук, М.І. Мірошникова // Сучасні інфекції.-2002.-№4.-С.12-17.
37. Волоха А.П. Епштейн-Барр вірусна інфекція у дітей / А.П. Волоха, Л.І. Чернишова // Сучасні інфекції.-2003.-№4.-С.79-93.
38. Литвиненко Н.Г. Епштейн-Барр вірусна інфекція / Н.Г. Литвиненко// Інфекційні хвороби у дітей: (Клінічні лекції) / за ред. С.О.Крамарєва.- К.:МОРІОН, 2003.- С 56-67.
39. Связь инфекции вирусом Эпштейна-Барр с HLA-фенотипом и оссобенностями цитокинового статуса у больных со злокачественными неходжкинскими лимфомами / Серебряная Н.Б., Жибурт Е.Б., Новик А.А. [и др.] // Вопросы вирусологии. 1998. -№2. -с.79-82.
40. Sandstrom E. The Increasing Importance of Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus and the Human Herpesviruses Types 6, 7 and 8 / E. Sandstrom, R.J. Whitley // Recomendation from the JHMF Management Strategies Workshop and 3rd Ann. Meeting/ PPS Europe 1td and Univ. of Alabama School of Medicine, Univ. - Alabama at Birmingham, 1996. P. 13-18.
41. Miller G. Epstein-Barr virus: biology, pathogenesis and medical aspects / G. Miller // Virology / Ed. by Fields, B. N., Knipe, D. M.- New York: Raven Press, 1990.- P. 19211958.
42. Crawford D.H. EpsteinBarr virus / D.H. Crswford // Principles and practice of clinical virology/ Ed. by Zuckerman A.J., Banatvala J.E., Pattison J.R. - 4th ed.- Chichester: Wiley & Sons Ltd., 2000.- P. 117139.
43. Faulkner G.C. The ins and outs of EBV infection / G.C. Faulkner , A.S. Krajewski, D.H. Crawford // Trends Microbiol.- 2000.- Vol. 8.- P.185189.
44. Ebell M.H. Epstein-Barr virus infectious mononucleosis / M.H. Ebell //American Family Physician.- 2004.- Vol.70,N 7.- P.1279-1287.
45. BFRF1 of Epstein-Barr virus is essential for efficient primary viral envelopment and egress / Farina, A., R. Feederle, S. Raffa, R. [et al.] // J. Virol.- 2005.- Vol. 79.- P.37033712.
46. In vitro EBV-infected subline of KMH2, derived from Hodgkin lymphoma expresses only EBNA-1, while CD40 ligand and IL-4 induce LMP-1 but not EBNA-2 / Kis L.L., Nishikawa J., Takahara M.[ et al.] // Int. J.Cancer.- 2005.- Vol.113.- P. 937 945.
47. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом / Железнякова Г.Ф., Васякина Л.И., Монахова Н.С. [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология.- 2000.- №4.- С.87-90.
48. Дингл Дж. Лизосомы. Методы исследования / Дж. Джингл. М.: Мир, 1980. 342c.
49. Turk B. Lysosomal cysteine proteases: more than scavengers / B.Turk, D. Turk, V. Turk // Biochem. Biophys. Acta. - 2000. - Vol.1477. - P. 98 - 111.
50. Turk V. Lysosomal cysteine proteases: facts and opportunities / V. Turk, B. Turk, D. Turk // EMBO J. - 2001. - Vol.20, N17.- P. 4629 - 4633.
51. Чорна В.І. Лізосомні цистеїнові протеїнази при злоякісному рості / В.І. Чорна, О.Л. Какадій // Онкология. - 2004. - Т.6, №2. - С.84-89.
52. Wolters P.J. Importance of lysosomal cysteine proteases in lung disease /P.J. Wolters, H.A. Chapman // Respiratory Research.- 2000.- Vol.1, N3.- P. 170-177.
53. Ильинская И.Ф. Апоптоз, апоцитоз и их роль в иммунном ответе (аналитический обзор) / И.Ф. Ильинская // Лаб. диагностика.- 2002.- №3.- С. 66-72.
54. Cathepsin B Acts as a Dominant Execution Protease in Tumor Cell Apoptosis Factor / Foghsgaard L., Wissing D., Mauch D. [et al.] //J. Cell. Biology.-2001.- Vol.153, №5.- Р. 999-1010.
55. Черная В.И. Изучение активности катепсина В в опухолях головного мозга человека / В.И. Черная //Доп. НАН України (математика, природознавство, технічні науки).- 1999.- №2.- С.172-177.
56. Sumaya C.V. EpsteinBarr virus infectious mononucleosis in children. II. Heterophil antibody and viral-specific responses / C.V.Sumaya, Ench Y. //Pediatrics. - 1985.- Vol.75.- P.10111019.
57. Ультраструктура мононуклеаров периферической крови у детей, больных инфекционным мононуклеозом / Уразова О.И., Помогаева А.П., Новицкий В.В., Жукова О.Б. // Актуальные вопросы медицины.- Томск, 2000.- C.74-75.
58. Скули Р. Инфекции, вызываемые вирусом Эпстайна-Барра, включая инфекционный мононуклеоз / Р. Скули // Внутренние болезни. В 10 кн. Кн. 4. [пер. с англ.] / под ред. Е.Браунвальда и др. - М.: Медицина, 1994. - С. 101-109.
59. Stenfors L.E. Immunoglobulin-coated bacteria on the tonsillar surface during infectious mononucleosis / L.E. Stenfors, S. Raisanen // J. Laryngology & Otology. - 1996.- Vol.110, N4.- Р. 339-342.
60. Вирус Эпштейна-Барр у больных инфекционным ендокардитом / Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б., Дьякова В.В. [и др.] // Терапевт. арх.- 1997.- Т.69, №4.- С.42-43.
61. Деякі особливості клінічних проявів хронічних гепатитів, асоційованих з вірусом Епштейна-Барр в імунокомпетентних осіб / Г.М.Дубинська, О.М.Ізюмська, В.А.Боднар [та ін.] // Хвороби печінки в практиці інфекціоніста: Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України.-Тернопіль, 2007.-С.38-40.
62. Маричев І.Л. Роль герпес вірусів у патології нервової системи / І.Л. Маричев, В.В. Кононенко // Сучасні інфекції.- 2005.- №1.- С.16-23.
63. Кононенко В.В. Ураження нервової системи вірусом Епштейна-Барр / В.В. Кононенко // Лікарська справа.- 2001.- №1.- С.107-111.
64. Купчинский Р.А. Доказательства причинно-следственных отношений между вирусом Эпштейна-Барр и атеросклерозом / Р.А. Купчинський // Кардиология.- 1993.- №4.- С.66-70.
65. Successful treatment of Epstein-Barr virus infection associated with myocarditis / Baykurt C., Caglar K., Ceviz N. [et al.] // Pediatr Int.- 1999.- Vol.41.- P.389391.
66. Gulley M.L. Molecular diagnosis of EpsteinBarr virus-related diseases / M.L. Gulley // J. Mol. Diagn.- 2001.- N3.- P. 110.
67. Bernasconi N.L. Maintenance of serological memory by polyclonal activation of human memory B cells / N.L. Bernasconi, E. Traggiai, A. Lanzavecchia // Science. - 2002.- Vol.298.- P.21992202.
68. Characterization of the CD4+ T cell responses to Epstein-Barr virus during primary and persistent infection / Amyes E., Hatton C., Montamat-Sicotte D. [et al.] // J. Exp. Med.- 2003.- Vol.198.- P.903911.
69. Bell P. Lytic but not latent replication of Epstein-Barr virus is associated with PML and induces sequential release of nuclear domain 10 proteins / P. Bell, P.M. Licberman, G.G. Maul // J. Virol. - 2000.- Vol.74.- P.1180011810.
70. Human CD8+ T cell responses to EBV EBNA1: HLA class I presentation of the (Gly-Ala)-containing protein requires exogenous processing / Blake N., Lee S., Redchenko I. [et al.] // Eur. J. Immunol.- 2005.- Vol.35.- P.796805.
71. Cohen J.I. Epstain-Barr virus and the immune system / J.I. Cohen // JAMA.- 1997.- Vol.278, N6.- Р.510-513.
72. The lytic cycle of Epstein-Barr virus is associated with decreased expression of cell surface major histocompatibility complex class I and class II molecules / Keating S., Prince S., Jones M., Rowe M. // J. Virol.- 2002.- Vol.76.- P.81798188.
73. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и алергологія / Г.Н. Дранник.- М.: ООО Мед. информ. агенство”, 2003.- 604 с.
74. Ройт А. Основы иммунологии / А. Ройт; [пер. с англ.]- М.: Мир, 1991.- 328 с.
75. Якобисяк М. Імунологія / М. Якобисяк; [пер. з польської] за ред. В.В. Чоп’як. - Вінниця: НОВА КНИГА, 2004.- 672 с.
76. Данилюк Н.К. Вирус Эпштейна-Барр и серодиагностика связанных с ним заболеваний / Н.К. Данилюк // Новости «Вектор-Бест». 2000.- №18.- http://www.vbest.nsk.su
77. Jenson H. B. Virologic diagnosis, viral monitoring, and treatment of Epstein-Barr virus infectious mononucleosis / H.B. Jenson // Current infectious Disease Reports.- 2004.- N6.- P.200-207.
78. Белки острой фазы и их клиническое значение / Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лютов А.Г. [и др.] // Клинич. медицина.-1988.-№8.-С.39-48.
79. Expression of HLA class I, β2 -microglobulin, TAP1 and IL-10 in Epstein-Barr virusassociated nasal NK/T-cell lymphoma: implications for tumor immune escape mechanism / Shen L., Chiang A.K., Liu W.P. [et al.] // Int. J. Cancer.- 2001.- Vol.92.- P.692696.
80. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев - СПб.: Гиппократ, 1992.- 256 с.
81. HIV Medicine / Editer by Hoffman C., Rockstroh J.K., Kamps B.S. www. HIV Medicine.com.- 2005.
82. Посібник з хіміотерапії вірусних інфекцій: навч.-метод. посібник для лікарів / за ред. Дзюблик І.В.- К.: 2004.- 176 с.
83. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М.Гранитов-М.: Мед.кн., 2001.-88 с.
84. Англо-український ілюстрований медичний словник Дорланда. У 2-х т. Т.1.- Львів, НАУТІЛУС, 2002.- 1354 с.
85. Исаков В. А. Герпесвирусные инфекции человека/ В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков - М.: Изд-во «Спец.Лит»,2006.- 304с.
86. Principles and practice of clinical virology/ Еdited by Arie J. Zuckerman.- 5th ed. Chichester ; Hoboken.- N.J.: Wiley, 2004.- 884p.
87. Герпес (этиология, диагностика, лечение) / Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А. [ и др.]- М.: Медицина, 1986.- 272с.
88. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / под ред. А.А.Воробьева.- М.: Мед. инф. агенство, 2004.- 691с.
89. Маянский А.Н. Микробиология для врачей (очерки патогенетической микробиологии) / А.Н. Маянский - Нижний Новгород: Изд-во Нижегород. гос. мед. акад., 1999.- 400с.
90. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.И.- Смоленск: МАКМАХ, 2007.- 464с.
91. Хахалин Л.Н. Герпесвирусные заболевания человека (этиология, патогенез, принципы диагностики и этиопатогенетической