МОЖЛИВОСТІ КОНТРОЛЮ ЗА ПЕРЕБІГОМ ТА ЕФЕКТИВНІСТЮ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С ЗА ДОПОМОГОЮ НЕІНВАЗИВНИХ МЕТОДІВ ДІАГНОСТИКИ : ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЗА течения и эффективность лечения хронического гепатита С ПОМОЩЬЮ неинвазивных методов диагностики

Краткое описание

Міністерство охорони здоров'я України
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

На правах рукопису

Голубовська Ольга Анатоліївна

УДК 616.36 002: 578.891] - 036 07 08:681.3

МОЖЛИВОСТІ КОНТРОЛЮ ЗА ПЕРЕБІГОМ ТА ЕФЕКТИВНІСТЮ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С ЗА ДОПОМОГОЮ НЕІНВАЗИВНИХ МЕТОДІВ ДІАГНОСТИКИ

14.01.13 інфекційні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:

Академік АМН України
Заслужений лікар України
Заслужений діяч науки та техніки
Лауреат державної премії України
Д.мед.н., проф. Возіанова Жанна Іванівна

Київ 2009

ЗМІСТ
Перелік умовних скорочень.........5
ВСТУП...6
РОЗДІЛ 1 СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО HCV-ІНФЕКЦІЮ ТА
ХАРАКТЕРИСТИКА МОРФОЛОГІЧНИХ ЗМІН ПРИ ГС.
ОГЛЯД ІСНУЮЧИХ МЕТОДІВ НЕІНВАЗИВНОГО
ВИЗНАЧЕННЯ ФІБРОЗУ ПЕЧІНКИ...............14
1.1. Клініко епідеміологічні особливості HCV-інфекції........14
1.2. Сучасні уявлення про фіброз печінки........16
1.3. Уніфікація стадій фіброзу в печінці. Пункційна біопсія печінки....19
1.4. Огляд сучасних можливостей неінвазивного визначення
фіброзу печінки (ФП)...26
1.4.1. Сироваткові маркери визначення ФП.....................................26
1.4.2. Методи візуалізації, що використовуються для
визначення ФП..........................................................................36
1.4.3. Визначення показників кровотоку за допомогою методу
дуплексного сканування в основних судинах гепато-
біліарної системи......................................................................42
1.4.4. Застосування експіраторних функціональних проб для
визначення ФП.........................................................................47
1.4.5. Сучасна ПВТ та можливості її контролю..............................50
1.4.6. Обґрунтування вибраного напрямку дослідження...............52
РОЗДІЛ 2 ОБ'ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1. Загальна характеристика обстежених хворих..54
2.2. Основні методи дослідження.64
2.2.1. Загальноклінічні методи...........................................................65
2.2.2. Біохімічні дослідження крові...................................................65
2.2.3. Серологічні методи дослідження.............................................66
2.2.4. Молекулярно-біологічні методи дослідження........................67
2.2.5. Морфологічні методи дослідження.........................................69
2.2.6. Комплексне ультразвукове дослідження печінки...................74
2.3. Лікування хворих на ХГС........................................................................82
РОЗДІЛ 3 ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА ГС ІЗ СТАДІЄЮ ФІБРОЗУ
ПЕЧІНКИ F1 F3 за METAVIR....88
3.1. Загальна характеристика хворих.88
3.2. Клінічні та біохімічні особливості перебігу ГС.....95
3.2.1. Особливості клінічного перебігу ГС...95
3.2.2. Особливості біохімічних змін у хворих на ГС...102
3.3. Характеристика морфологічних змін в печінці у хворих на ГС
зі стадією фіброзу печінки F1 F3 за METAVIR...114
3.4. Характеристика неінвазивних методів діагностики у хворих з
фіброзом F1 за METAVIR........................................................................122
3.4.1. Характеристика змін в паренхимі печінки при УЗД в режимі
2D-візуалізації...122
3.4.2. Характеристика змін СЛШПК при застосуванні ДДК..128
3.4.3. Характеристика змін в паренхимі печінки при застосуванні
режиму 3D + PD-візуалізації131
3.5. Характеристика неінвазивних методів діагностики у хворих з
фіброзом F2 за METAVIR..........................................................................134
3.5.1. Характеристика змін в паренхимі печінки при УЗД в режимі
2D-візуалізації.................................................................................134
3.5.2. Характеристика змін СЛШПК при застосуванні ДДК................139
3.5.3. Характеристика змін в паренхимі печінки при застосуванні
режиму 3D + PD-візуалізації..........................................................141
3.6. Характеристика неінвазивних методів діагностики у хворих з
фіброзом F3 за METAVIR..........................................................................144
3.6.1. Характеристика змін в паренхимі печінки при УЗД в режимі
2D-візуалізації.................................................................................144
3.6.2. Характеристика змін СЛШПК при застосуванні ДДК................147
3.6.3. Характеристика змін в паренхимі печінки при застосуванні
режиму 3D + PD-візуалізації..........................................................148
РОЗДІЛ 4 ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА ГС ІЗ СТАДІЄЮ ФІБРОЗУ
ПЕЧІНКИ F4 за METAVIR
4.1. Загальна характеристика хворих..166
4.2. Клінічні та біохімічні особливості перебігу ГС..180
4.2.1. Особливості клінічного перебігу ГС.......180
4.2.2. Особливості біохімічних змін у хворих на ГС.......183
4.3. Характеристика морфологічних змін в печінці у хворих на ГС
із виходом в цироз печінки........................................190
4.4. Характеристика змін в печінці при комплексному УЗД...195
4.4.1. Характеристика змін в паренхимі печінки при УЗД в режимі
2D-візуалізації....196
4.4.2. Характеристика змін СЛШПК при застосуванні ДДК...203
4.4.3. Характеристика змін в паренхимі печінки при застосуванні
режиму 3D + PD-візуалізації..206
РОЗДІЛ 5 ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ РІЗНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ
НА ГС В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД СТУПЕНЯ ФІБРОЗУ ПЕЧІНКИ
5.1. Оцінка ефективності комплексного лікування із
застосуванням стандартної ПВТ та додаткових методів
лікування у хворих на ГС із стадією фіброзу F1 F3 за
METAVIR на підставі вірусологічних, біохімічних показників...215
5.1.1. Загальна характеристика хворих....................................................215
5.1.2. Основні побічні явища стандартної ПВТ.......................................224
5.2. Оцінка ефективності лікування неспецифічної ПВТ у хворих
на ГС із стадією фіброзу F4 за METAVIR.............................................237
5.2.1 Загальна характеристика хворих......................................................237
5.2.2. Основні побічні явища стандартної ПВТ.......................................242
5.3. Оцінка ефективності стандартної ПВТ на підставі показників
комплексного УЗД.........................................................................................248
5.3.1. Ультразвукові зміни в паренхимі печінки на тлі стандартної
ПВТ допомогою 2D-візуалізації........................................................248
5.3.2. Ультразвукові зміни в паренхимі печінки на тлі стандартної
ПВТ допомогою методу ДДК.............................................................252
5.3.3. Ультразвукові зміни в паренхимі печінки на тлі стандартної
ПВТ допомогою методу 3D+PD-візуалізації....................................252
5.4. Оцінка ефективності комплексного лікування із застосуванням
неспецифічної ПВТ.........................................................................................258
5.5. Оцінка ефективності комплексного лікування із застосуванням
неспецифічної ПВТ на підставі показників комплексного УЗД................263
5.5.1. Ультразвукові зміни в печінки при застосуванні 2D-візуалізації...263
5.5.2. Ультразвукові зміни в печінки при застосуванні ДДК.....................265
5.5.3. Ультразвукові зміни в печінки при застосуванні 3D+PD-
візуалізації.............................................................................................266
РОЗДІЛ 6 УЛЬТРАЗВУКОВІ ОЗНАКИ УРАЖЕНЯ ПЕЧІНКИ ПРИ ФІБРОЗІ
F1 F4 ЗА METAVIR. ОЦІНКА ДІАГНОСТИЧНОЇ ТОЧНОСТІ
РІЗНИХ МЕТОДІВ УЗД В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД СТАДІЇ ФІБРОЗУ
ПЕЧІНКИ
6.1. Характеристика змін в печінці при 2D-візуалізації................................273
6.2. Характеристика змін в печінці при ДДК.................................................278
6.3. Характеристика змін в печінці при 3D+PD-візуалізації........................280
РОЗДІЛ 7 АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..284
ВИСНОВКИ......288
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ......290
ДОДАТОК.........................................................................................................300
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ302

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Абс. абсолютна кількість
АлАТ аланінамінотрансфераза
АсАТ аспартатамінотрансфераза
Анти HCV антитіла до вірусу гепатита С
ВГ вірусні гепатити
ГВГВ гострий вірусний гепатит С
ВІЛ вірус імунодефіциту людини
ГК гіалуронова кислота
ГС гепатит С
ХГС хроніний гепатит С
ГХ гіпертонічна хвороба
ГКЦ гепатоцелюлярна карцинома
ЕЦМ екстрацелюлярний матрикс
ДДК дуплерівське доплерівське картування
ІГА індекс гістологічної активності
ІХА імунохроматографічний аналіз
ІФА імуноферментний аналіз
aІФН інтерферон a
ММП матричні металопротеїнази
МРТ магнітно-резонансна томографія
МРЕ магнітно-резонансна еластографія
МС метаболічний синдром
ПВТ противірусна терапія
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
РНК рибонуклеїнова кислота
Р III Р амінотермінального пропептиду III проколагену
СЛШПК середня лінійна швидкість портального кровотоку
ТІМП тканеві інгібітори металопротеїназ
УЗД ультразвукове дослідження
УЗ-ознаки ультразвукові ознаки
ФП фіброз печінки
ЦП цироз печінки
HCV вірус гепатиту С

ВСТУП

Актуальність теми. Актуальність вірусних гепатитів, особливо С, визначається темпами їх поширення, труднощами діагностики, що приводить до пізнього розпізнавання захворювання, часто вже на термінальних стадіях, високою летальністю. Так, за деякими оцінками, у світі від причин, пов'язаних з гепатитом С щорічно вмирає 250 000 чоловік [1 3, 6 9, 12, 21]. Ці сумні показники постійно ростуть, і така тенденція збережеться протягом найближчих десятиліть. По оцінці ВООЗ, на теперішній час число інфікованих ГС становить приблизно 3% населення земної кулі, а до 2015 року число інфікованих ГС, як мінімум, зросте в 4 рази. [7, 13, 63, 64, 89]
Одним з основних шляхів розповсюдження вірусу ГС до 1989 року (рік відкриття вірусу) було інфікування при переливанні донорської крові та її компонентів. [8, 9, 11]. Введення обов'язкового тестування донорської крові на анти-HCV значно знизило ризик інфікування, однак досі існує можливість інфікування ГС при застосуванні крові та її препаратів у зв'язку з можливістю серонегативного варіанта як при гострому ГС (фаза «серологічного вікна»), так і при хронічному ГС (при імуносупрессії). Вітчизняними дослідниками встановлено, що серед донорів анти-HCV виявлені анти-HCV у 1,3%, а в осіб, що вживають довенно наркотичні речовини цей показник становить 77,4%. [6 9, 21 24, 89]. Тестування донорської крові за допомогою ПЛР для визначення РНК HCV, що введено у США та багатьох країнах Евросоюзу, досі немає.[77]. При цьому в нашій країні дотепер відсутня офіційна реєстрація хронічного ГС, внаслідок чого немає точних даних про його поширеність. [63, 286]. Окрім того, безкоштовної діагностики ГС у нашій країні не проводиться внаслідок дорожнечі тест-систем. Все це сприяє розповсюдженню цієї інфекції, яка, за даними вітчизняних епідеміологів, перевищує розповсюдженість ВІЛ інфекції майже в 6 разів (Гураль А.Л., 2008). [8]. Таким чином, у найближчі 10 20 років смертність від ГС та його наслідків збільшиться майже в 3 рази та перевищить цей показник при ВІЛ-інфекції.[8, 9, 77].
Разом з цим, в світі за останні 5 років відбулися значні позитивні зрушення в підвищенні ефективності й безпеки специфічної ПВТ, уточнені категорії хворих, яким вона необхідна, що може багато в чому запобігти важким наслідкам інфікування ГС, насамперед, ЦП та раку печінки. [3, 38 43, 54, 55, 79 85, 88, 220 225, 229 255, 264 - 268].
При попаданні в організм вірусу ГС виникає HCV-інфекція, яка має гостру та хронічну форми. Особливістю перебігу ГС є те, що гострий період хвороби перебігає найчастіше в так званій доклінічній формі, коли майже відсутня будь-яка симптоматика ураження печінки. [4, 10, 26, 33 35, 38]. За допомогою хворі не звертаються, а захворювання дебютує вже на стадії хронічного гепатиту, або ЦП. Хроніогенний потенціал вірусу дуже великий до 85%. Досі не зовсім ясно, чим визначається наслідок захворювання властивостями вірусу, реакціями імунної системи, генетичними факторами. Дослідження останніх років довели, що при клінічному одужанні та відсутності РНК HCV в крові вірус-специфічні CD4 та CD8 Т-лімфоцити тривалий час зберігаються в периферичній крові, що дозволяє припустити, що навіть клінічне та вірусологічне одужання від HCV-інфекції не означає повну ерадикацію вірусу, персистенція якого в мінімальної кількості зберігається та контролюється імунною відповіддю. [22, 26, 55, 56 61, 62, 66 - 72].
Важливу роль в імунопатогенезі хронізації процесу грає неадекватна HCV-специфічна імунна відповідь. Вік на момент інфікування також впливає на процеси хронізації ГС: чим старше вік в момент інфікування, тим більша частота формування хронічних форм цієї патології. Також хронізації процесу сприяє неадекватна індукція адаптивної імунної відповіді за рахунок відсутності або низької концентрації віруснейтралізуючих антитіл, що не здатні нейтралізувати квазірізновиди вірусу, що постійно з'являються в період реплікації вірусу. Тому гострий ГС перебігає без жовтяниці, яка відбиває напругу імунної відповіді на інфікування. З тієї ж причини саме безжовтяничні форми закінчуються формуванням хронічного ГС, жовтяничні форми зазвичай закінчуються клінічним та вірусологічним одужанням. [10, 23, 72, 86].
Важливим етапом розвитку сучасної гепатології є впровадження специфічної ПВТ. Саме специфічна ПВТ є найбільш ефективною, оскількі дозволяє за відносно короткий термін досягти стійкої вірусологічної відповіді, що запобігає прогресуванню існуючого ФП та формуванню ЦП та раку печінки. Окрім цього, специфічна ПВТ дозволяє значно поліпшити якість життя хворих за рахунок позитивного впливу на прояви позапечінкових проявів ГС. [10, 49, 88, 90, 98].
Сучасним стандартом ПВТ вважається комбінація пегільованого aІФН та рибавірину. При застосуванні цієї комбінації у хворих на ХГС, що інфіковані 2 або 3 генотипом HCV, при застосуванні стратегії, що заснована на дозуванні противірусних препаратів по масі тіла, стійкої вірусологічної відповіді вдається досягнути у більшості хворих, за даними різних авторів у 85 95%, при 24-тижневому курсі лікування. При інфікуванні 1 генотипом вірусу, СВВ вдається досягнути, за даними різних авторів, в 48 64% випадках. Відсутність ефекту при застосуванні стандартної ПВТ зв'язують із різними факторами, перш за все інсулінорезистентністю та МС, наявністю стеатозу та стеатогепатиту печінки, зловживання наркотичними речовинами та алкоголем тощо. [17 19, 33, 34, 43].
Одним із предикторів досягнення стійкої вірусологічної відповіді є стадія ФП: при початкових ознаках фіброзу ефективність специфічної ПВТ значно вища, ніж при її кінцевих стадіях. Біопсія печінки з наступним морфологічним дослідженням біоптату досі є «золотим стандартом» визначення стадії ФП. В цей же час цей метод має багато обмежень, які обумовлені його інвазивністю, якістю біоптату, складнощами в трактовці результатів між різними морфологами. Також цей метод має цілий ряд протипоказань, що обмежують його застосування. Окрім цього, необхідність повторних біопсій для контролю лікування на тлі традиційного негативного відношення населення до цієї процедури унеможливлюють її широке застосування. [73, 74, 91, 287]
Тому в світі в останні роки багато досліджень присвячено пошуку нових неінвазивних методів визначення ФП. До таких методів відносяться прямі та непрямі серологічні методи, що засновані на визначені компонентів метаболізму позаклітинного матріксу, та маркери, що відбивають порушення функції печінки. [76, 142]. Широкому застосуванню цих методів заважає обмежена кількість лабораторій, що мають сучасне обладнання, та фахівців-лаборантів. Окрім цього, ці методи лише умовно можна назвати неінвазивними, оскількі для їх визначення необхідно отримати певну кількість сироватки крові, що потребує відповідного малоінвазивного втручання.
Сучасним методом визначення ФП є короткочасна еластографія, що оцінює еластичність тканини печінки. В її основі лежить також феномен п'єзоефекту, як і при УЗД. Недоліком цього методу є його обмеженість в осіб з індексом маси тіла ≥25 кгм2, коштовність та похибки при визначенні ФП, що в останні роки відмічають багато авторів. [141, 25, 227]. Тому на теперішній час розповсюдженою є думка, що для підвищення діагностичної цінності неінвазивних методів визначення ФП на теперішній час представляється доцільним комбіноване їх застосування для підвищення специфічності та чутливості визначення стадії ФП. [147, 148, 227].
Наведені дані свідчать про необхідність пошуку нових неінвазивних методів визначення ФП за допомогою сучасних технологій, що дозволять з найбільшою точністю визначати стадію ФП та спостерігати в динаміці за ефективністю лікування ГС.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Ди­сертація не є частиною планових наукових досліджень кафедри інфекцій­них хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, є самостійною науковою роботою.
Мета дослідження: розробити високоінформативну безпечну неінвазивну модель методів діагностики стадій фіброзу печінки у хворих на ХГС за допомогою сучасних методів візуалізації та вивчити можливості їх застосування для контролю за ефективністю різних методів лікування.
Для досяг

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми, яка стосується неінвазивного визначення стадії фіброзу печінки у хворих на ХГС за допомогою комплексного УЗД із використанням сучасних технологій візуалізації в медицині, а саме: застосування 2D-візуалізації, доплерографії із визначенням середньої лінійної швидкості портального кровоплину (см/сек.), 3D+PD-режиму; проведено співставлення одержаних даних із результатами морфологічного дослідження печінки. Одержані достовірні результати комплексного УЗД дозволяють вважати ці методи як альтернативу пункційній біопсії печінки, в тому числі і для контролю за ефективністю різних методів терапії.
1. Виявлено, що гепатит С являє собою переважно первинно-хронічне захворювання, гострий гепатит С в нашому дослідженні зустрічався в 0,7% випадків, що підтверджують і результати неінвазивних методів, що досліджуються.
2. На підставі морфологічного дослідження біоптату печінки виявлено превалювання фібротичних змін портальних зон (F2 за METAVIR) у більшості хворих (78 (44,1%)) при мінімальній активності запалення у 46,2% з цих хворих.
3. Відсутня чітка кореляція між клінічними ознаками і рівнем АлАТ та АсАТ у хворих на ХГС із фіброзом F1-F4; виявлений слабкий зворотній кореляційний зв’язок між стадією ФП та вірусним навантаженням, а також слабкий прямий кореляційний зв’язок між стадією ФП та рівнем ГГТП та заліза в крові.
4. Чутливість 2D-візуалізації в діагностиці F1 ФП склала 40%, специфічність 22%, при F2 чутливість склала 56%, специфічність 38%, при F3 чутливість склала 77%, специфічність 90%, при F4 чутливість склала 85%, специфічність 98%. При застосуванні режиму 2D-візуалізації виявлений достовірний прямий кореляційний зв’язок між збільшенням площі селезінки, діаметром v. porta та діаметром v. lienalis і фіброзом F1-F4.
5. Чутливість середньої лінійної швидкості портального кровоплину при F1 склала 21%, специфічність 18%, при F2 чутливість склала 22%, специфічність 32%, при F3 чутливість склала 67%, специфічність 85%, при F4 чутливість склала 90%, специфічність 95%. Виявлений при застосуванні доплерографії достовірний зворотний кореляційний зв’язок між показниками середньої лінійної швидкості портального кровоплину та фіброзом F3 і F4.
6. Чутливість 3D+PD-візуалізації при фіброзі F1 склала 69%, специфічність 74%, при фіброзі F2 чутливість склала 75%, специфічність 82%, при F3 чутливість склала 89%, специфічність 93% та при F4 чутливість склала 93% та специфічність 98%. При застосуванні режиму 3D+PD-візуалізації виявлений достовірний прямий кореляційний зв’язок між акустичною щільністю (MG), зворотній кореляційний зв’язок між індексом васкуляризації (VI) та індексом кровопостачання (VFI) і фіброзом F1-F4.
7. Виявлений достовірний зворотній кореляційний зв’язок між показниками середньої лінійної швидкості портального кровоплину та фіброзом F3 та F4, а також показниками VI, VFI, MG при застосуванні 3D+PD-візуалізації дозволяють використовувати ці методи для неінвазивного вивчення стадії ФП.
8. Проведене в динаміці комплексне УЗД показало, що запропонована нами схема стандартної ПВТ із додаванням сеансів плазмаферезу та МФНК призводить до зменшення непрямих ознак фіброзу при F1 у 81% випадків, при F2 у 73%, при F3 у 61% та при F4 у 43%. При альтернативних методах медикаментозної терапії поліпшення непрямих ознак фіброзу при F1 спостерігалось у 10%, при F2 в 6% випадків, при F3 в 5% та при F4 в 3% випадків.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / Х.Е. Блюм РЖГГК. 2005. - №1. С. 20-25.
2. Лучшев В.И. Вирусный гепатит С- глобальная проблема нашего времени: лекция / В.И. Лучшев, Б.И. Санин, С.Н. Жаров// Рос. Медицинский журнал.- 2004. №3. С. 40-45.
3. Нечаева Л.С. Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита С на современном этапе / Л.С. Нечаева, И.В. Малов // Сибирский медицинский журнал. 2005. - №7. С. 5 11.
4. Белозеров Е.С. Вирусный гепатит / Е.С. Белозеров, Е.А. Иоанниди. - АПП «Джангар», 2004. 160 с.
5. Дубинская Г.М. Прогностическое значение активной хронической активной Эпштейна-Барра вирусной инфекции у больных хроническим гепатитом С / Г.М. Дубинская, Е.М. Изюмская, В.А. Боднарь // Мир вирусных гепатитов. 2007. - №5. С. 22 24.
6. Ершова О.Н. Эпидемиология HCV-инфекции. / О.Н. Ершова, И.В. Шахгильдян, С.Н. Кузин [с соавт.] // Гепатологический форум 2006. - №1. С. 6 9.
7. Гураль А.Л. Проблеми епідеміології та профілактики гепатиту С в Україні / А.Л. Гураль, В.Ф. Марієвський, Т.А. Сергеєва [та ін.] // Інфекційні хвороби. 2007. N 3. С. 23-31.
8. Гураль А.Л. Повышение эффективности лабораторного контроля крови донора на маркеры гепатитов В, С и ВИЧ-инфекции / А.Л. Гураль, В.Ф. Мариевский, Т.А. Сергеева // Лаб.диагностика. 1999. - №3. С.26-31.
9. Рантала М. Надзор и эпидемиология гепатитов В и С в Европе обзор. / М. Рантала, Ван де Лаар. // EpiNorth. - №2. 2008. с. 42 55.
10. Olteanu D. Extrahepatic manifestation in hepatitis C virus infection / D.Olteanu, M.Argesanu, L Radu [et al.] // Rom. J. Intern Med. 2004. Vоl. 42. N 1. P. 69-81.
11. Quinn T.C. Assoсiation of sexually transmitted diseases and infection with the human immunodeficiency virus: biological cofactors and markers of behavioral interventions / T.C. Quinn // Int. J. of STD and AIDS. 1996. 7 (Suppl.2). P. 17-24.
12. Strader D.B. ASSLD practice guideline: diagnosis, management, and treatment of hepatitis C / D.B.Strader, T.Wright, D.L. Thomas [et al.] // Hepatology. - 2004. - 39. P. 1147-1171.
13. Wong J.B. Estimating future hepatitis C morbidity, mortality, and costs in the United States / J.B. Wong, G.M. McQuillan, J.G. McHutchison. [et al.] // Am. J. Public Health. 2000. Vol. 90. N 10. P. 1562-1569.
14. Барштейн Ю.А. Особенности патоморфологии и некоторорые вопросы патогенеза вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи / Ю.А. Барштейн, С.В. Федорченко, В.В. Кононенко // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы.- Киев. 2001. С. 83 87.
15. Воронкова Н.В. / Динамика морфологических изменений у больных хроническим гепатитом С и нормальным уровнем трансаминаз. // Н.В. Воронкова, Н.П.Блохина Е.И. Келли // VII Международная специализированная выставка «Аптека 2000». Москва, 2000.
16. Saxena N.K. Anania F.A. Leptin induces increased alfa2(I) collagen gene expression in liver fibrosis./ N.K. Saxena, Saliba G., Floyd J.J. // . J. Cell Biocem. 2003. V. 89. P. 311 320.
17. Kamal S. Hepatitis C genotype 4: What we know and what we don't yet know. / S. Kamal, I. Nasser. // Hepatology 2008; 47. 1371-1383.
18. Antaki N. The unexpected discovery of a focus of hepatitis C virus genotype 5 in a Syrian province. / N. Antaki, M. Haddad, K. Kebbewar [et al.] // Epidemiol Infect. 2008;17: 1 6.
19. Xia X. The unique HCV genotype distribution and the discovery of a novel subtype 6u among IDUs co-infected with HIV-1 in Yunnan, China. / X. Xia, L. Lu, K.K. Tee. [et al.] // J Med Virol. 2008. 80(7). Р. 1142-52.
20. Roman F. Hepatitis C virus genotypes distribution and transmission risk factors in Luxembourg from 1991 to 2006. / F. Roman, K. Hawotte, D. Struck [et al.] // World J Gastroenterol. 2008. 14(8). Р.1237-1243.
21. Шахгильдяи И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С в Российской Федерации и пути совершенствования профилактики этой инфекции. / И.В. Шахгильдян, О.Н. Ершова, С.Н. Кузин [с соавт.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007 . - № 1 (прил. 29).
22. Лисукова Т.Е. Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита С у взрослых. / Т.Е. Лисукова, В.В. Титова, В.В. Малеев [с соавт.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - №5. С. 30 35.
23. Козько В.М. Патогенетичне та прогностичне значення сироваткових автоантитіл у хворих на хронічний гепатит С / В.М. Козько, Г.О. Соломенник, О.Е. Бондар [із співавт.] // Профілактична медицина. 2008. №2. С. 28 32.
24. Сергеева Т.А. Серологическая диагностика гепатита С: проблемы и перспективы / Т.А. Сергеева // Лабораторная диагностика. 2003. - №1. С. 10 14.
25. Nizar N. Hepatitis C Virus Genotypes in the United States: Epidemiology, Pathogenicity and Response to Interferon Therapy./ N. Nizar, Т. Zein, Jorge Rakela [et al.] // Ann Intern Med. 1996. 125(8). Р. 634-639.
26. Серов В.В. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С. / В.В. Серов, Н.В. Бушуева, Т.М. Игнатова [с соавт.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол 2006. - №4. С. 12-23.
27. Mathei C. Molecular epidemiology of hepatitis C among drug users in Flanders, Belgium: association of genotype with clinical parameters and with sex- and drug-related risk behaviours./ С. Mathei, Е. Wollants, J. Verbeeck [et al.] // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005. - № 24 (8):. Р. 514-522.
28. Gressner A.M. Modern pathogenic concept of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-b as major players and therapeutic targests / A.M. Gressner, Weiskirchen R.// J. Cell. Mol. Med. 2006. №10. P. 76 99.
29. JF Blanc. Investigation of liver fibrosis in clinical practice./ Blanc JF, Bioulac-Sage P, Balabaud C. [et al.] // Hepatology. 2005. - №32(1). P. 24 36.
30. Жданов К.В. Аутоиммунные маркеры на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Д.М. Шахманов, А.Н. Вавилова, С.В. Лапин // Мед. иммунология. 2006. Т. 8. №2/3. С. 222 - 225.
31. Pawlotsky J.M. Molecular diagnosis of viral hepatitis. / J.M. Pawlotsky // Gastroenterology . 2002. Vol.122. P.1554- 68.
32. Pietschman T. Persistent and transient replication of full-length hepatitis C virus genomes in cell culture./ Т. Pietschman, V.Lohmann, A. Kaul. [et al] // J. Virology. 2002. Vol.76. P. 4008-21.
33. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты/ С.Н. Соринсон.-С-ПБ.:ТЕЗА,1998.-325с.
34. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Ш.Шерлок, Дж.Дули: [практич.рук.; пер. с англ. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина] .- М.: Медицина, 1999 .- 864 с.
35. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. / В.Т. Ивашкин. М. «М-Вести», 2002. 431 с.
36. Зубарев А.В. Диагностический ультразвук. / А.В. Зубарев: М., «Реальное время», 1997. 174 с.
37. Руководство по ультразвуковой диагностике. / [Breyer B., Bruguera C.A., Gharbi H.A. и др.]; под ред. П.Е.С. Пальмера. Всемирная организация здравоохранения, Женева. 2000. 334 с.
38. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита/ К.П. Майер : [парктич. рук. . ; пер. с нем. А.А. Шептулина .].-М. : Медицина, 1999 .-432с.
39. Возианова Ж.И. Дискуссионные вопросы лечения больных хроническими вирусными гепатитами / Ж.И. Возианова , Н.Ч. Корчинский // Вирусные гапатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы.-К.,2001.- С.332-336.
40. Fallon.H.J. Хронічний гепатит С : як розпізнати і коли лікувати/ H.J. Fallon // Медицина світу.-1999. Т.VII. №4.-С.497-505
41. Бабак О.Я. Хронические гепатиты / О.Я. Бабак.- К.: АО Издательство «Блиц-информ», 1999.-208 с.
42. Андрейчин М.А. Нове в діагностиці , лікуванні та вторинній профілактиці хронічного гепатиту С / М.А. Андрейчин . Ю.М. Колесник , О.В. Рябоконь: методичні рекомендації.- К.. 2005. 32 с.
43. Блохина Н.П. Современные методы на оптимизацию интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С / Н.П. Блохина // Новые формулы в лечении гепатита С: материалы докладов симпозиума . Москва. 1999. С. 6 8.
44. Матиевская Н.В. Прогнозирование ответа на интерферонотерапию: клинико-гистологический подход / Н.В. Матиевская, В.М. Циркунов, Н.И. Прокопчик // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы.- К., 2001.-С.281-284.
45. Цыркунов В.М. Морфологический ответ на интерферонотерапию у больных хроническим гепатитом С / В.М. Цыркунов, Н.В. Матиевская // Медицинская панорама. 2003. - №6 . С. 7-10.
46. Исаков В.А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? / В.А. Исаков // Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Русское издание. 2008. Т.1. - №2. С. 72 75.
47. Сюткин В.Ю. Течение и факторы риска прогрессирования хронических заболеваний печени вирусной этиологии / В.Ю. Сюткин, И.О. Иванников, О.Н. Минушкин. // Кремлевская медицина Клинический вестник. 2002. №1. С. 59-61.
48. Vogel W. EASL Consensus Conference on Hepatitis C / W.Vogel // Paris, 1999.-Vol.2. P.45-46.
49. 17. Nagao Y. Extrahepatic manifestations and insulin resistance in an HCV hyperendemic area / Y. Nagao, T.Kawaguchi, K. Tanaka // Mol.med.-2005.-Vol.16.-№2-Р.291-296
50. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени / А.О. Буеверов // Рос.журн. гастроентерол., гепатол., колопроктол. 1998. - №5. С. 18 21.
51. Крель П.Е. Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С./ П.Е. Крель// Рос.журн. гастроентерол., гепатол.,колопроктол. 1998. - №5. С. 45 47.
52. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С / В.В. Серов// // Рос.журн. гастроентерол., гепатол.,колопроктол. 1999. - №1. С. 36 40.
53. Серов М.А. Мофологическое состояние печени больных хроническим гепатитом при нормальном уровне активности аминотрансфераз / М.А. Серов, С.Д. Подымова // // Рос.журн. гастроентерол., гепатол.,колопроктол. 1999. - №4. С. 45 47.
54. Дьяченко А.А. Вирусный гепатит С : этиопатогенез и иммунопатология / А.А. Дьяченко, З.И. Красовицкий, А.Г. Дьяченко // Сучасні інфекції. 2001. - №2. С. 66 75.
55. Дегтярева И.И. хронические вирусные гепатиты / И.И. Дегтярева, И.Н. Скрыпник // Здоровье Украины . 2000.- №9. С. 27 30.
56. Zarski J.P. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis/ J.P.Zarski, J.C. McHutchison, J.P. Bronowicki// Hepatology. 2003. Vol.38. P.307 314.
57. Zein N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes / N. Zein // Clin. Microbiol. Rev. 2000. Vol.13. - N2. P.223-235.
58. Bartenschlager R., Replication of hepatitis C virus / R. Bartenschlager, V. Lohmann// J.Gen. Virol. 2000. P.1631 1648.
59. Малый В.П. HCV- инфекция ( острая и хроническая ) / В.П. Малый .- К., 2005. 292 с.
60. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин. С-Пб.: ИКФ «Фолиант». 1999. 104 с.
61. Соринсон С.Н. Латентная фаза хронічного гепатиту С : критерії діагностики і терапевтичної тактики / С.Н. Соринсон, О.В. Корочкина, Ю.Є. Жданов // Інфекційні хвороби . 2000. - №2. С.50-54.
62. Майер К.П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С / К.П. Майер // Рос.журн. гастроентерол., гепатол.,колопроктол.-2000.-№4 .С.21-23.
63. Шахильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты ( эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахильдян.- М. 2003.-С.18-25.
64. Ершова О.Н. Естественные пути передачи вируса гепатита С современный взгляд на проблему / О.Н. Ершова, И.В. Шахильдян// Детские инфекции.-2006. №1. С. 16 18.
65. Громашевская Л.Л. Вирусные гепатиты В и С как полиорганная, системная патология/ Л.Л. Громашевская // Вирусные гепаиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. К. 2001. С. 97-101.
66. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром / Г.Е. Ройтберг. М. 2007. 223 с.
67. Карпов С.Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита низкой степени активности / С.Ю. Карпов, П.Е. Крель// Клиническая медицина. 2005.- №1. С.147-219.
68. Di Martino V. Factors affecting HCV clearance and progression to fibrosis / V. Di Martino// Нepatology. 2004. Vol.40. P.1426-1433.
69. Fontaine H./ Hepatitis activity index is a key factor in determing the natural history of chronic hepatitis C / H.Fontaine, B. Nalpas, B.Poulet// Hum.Pathol. 2001.-№32. P.904-909.
70. Jarmay K. Assesment of histological features in chronic hepatitis C / K.Jarmay, G.Karacsony, Z.Ozsvar// Hepatogastroenteroiogi. 2002. Vol.31. P.9-16.
71. Serfaty L. Predictive factors of fibrosis progression in patients with mild hepatitis C / L.Serfaty, A. Bonnand, Y. Chretien// Gut. 2000. Vol.34. P.355-365.
72. Kharkoo S.I. HLA and NK cell inhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection / S.I. Kharkoo, C.L. Trio, M.P.Martin// Science. 2004. Vol.305.-P.872.
73. Щербинина М.Б. Диагностические возможности и реальное использование в клинике пункционной биопсии печени / М.Б. Щербинина. И.В. Баринов, И.Я. Будзак // Сучасна гастроентерологія. 2004. - №3. С.27-31
74. Beyond the Myths of the C. European interactive summit on hepatitis. June 23-25, 2006. 44 page.
75. Halfon P. Independent prospective multicenter validation of biochemical markers (fibrotest-actitest) for the prediction of liver fibrosis and activity in patients with chronic hepatitis C: the fibropaca study. / Р. Halfon, М. Bourliere, R. Deydier // Am J Gastroenterol. 2006. Mar;101(3). 547-55.
76. Громашевська Л.Л. Особливості біохімічних досліджень при вірусних гепатитах В і С / Л.Л. Громашевська // Лабораторна діагностика . 2001.-№3. С.3-10.
77. Марієвський А.П. Антитіла до вірусу гепатиту С у різних груп населення / А.П. Марієвський, А.Л. Гураль., В.І.Шагінян // Інфекційні хвороби. 1996. №2. С.55-56.
78. Игнатов Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции / Т.М. Игнатов // Рос.журн. гастроентерол., гепатол.,колопроктол. 2002.-№2. С.20-30
79. Бабак О.Я. Перспективное направление в лечении хронических вирусных гепатитов В и С / О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, В.А. Игнатов // Сучасна гастроентерологія. 2001.-№2. С.39-43.
80. Крель П.З. Современная терапия хронического гепатита С: индукционная, индивидуализированная по весу, с оценкой раннего вирусологического ответа/ П.З. Крель, Т.Н. Лопаткина.,Э.Н.Бурневич // Инфекционний контроль. 2004.-№1 С.35-37.
81. Лобзин Ю.В. Фармакоэкономический анализ терапии інтерфероном хронического гепатита С с минимальным гистологическими изменениями в печени/ Ю.В. Лобзин, П.Ф.Хвещук , А.В. Рудаков// Эпидем. И инфекционные болезни. 2002.-№1. С.30-33.
82. Лопаткина Т.Н. Современная противовирусная терапия хронического гепатита С/ Т.Н. Лопаткина// Клин. Фармакология и терапия. 2002.-№1. С.11-14.
83. Маевская М.В. Прогресс в лечении гепатита С /М.В. Маевская// Клин. Фармакологическая терапия. 2003. Т.12. С.28-32.
84. Мартинюк Г.А. Застосування протівовірусних препаратів у хворих на хронічні гепатити В і С та їх побічна дія/ Г.А.Мартинюк, В.Шахгільдян. Р.О. Харитонюк // Клін. проблеми боротьби з інфекційними хворобами: матеріали зїзду інфекціоністів україни Одеса. 2002. С.324-326.
85. Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра / И.Г.Микитин // Рос.журн. гастроентерол., гепатол., колопроктол. 2002.-№6. С.11-16
86.