МЕХАНІЗМИ ІМУНОТРОПНОЇ ДІЇ ТРАНКВІЛІЗАТОРІВ БЕНЗДІАЗЕПІНОВОГО РЯДУ В УМОВАХ ХРОНІЧНОГО СТРЕСУ : МЕХАНИЗМЫ иммунотропные ДЕЙСТВИЯ транквилизаторы бенздиазепиновых РЯДА В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА

Краткое описание

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ МОЗ УКРАЇНИ

На правах рукопису

Кучеренко Ольга Валентинівна

УДК 615.214:616.45-001.1/.3

МЕХАНІЗМИ ІМУНОТРОПНОЇ ДІЇ ТРАНКВІЛІЗАТОРІВ БЕНЗДІАЗЕПІНОВОГО РЯДУ В УМОВАХ ХРОНІЧНОГО СТРЕСУ
14.03.05 фармакологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата
медичних наук

Науковий керівник
РОЖКОВСЬКИЙ Ярослав Володимирович
доктор медичних наук, професор

Одеса - 2009

З М І С Т

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ...4
ВСТУП...................6
РОЗДІЛ 1 СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО МЕХАНІЗМИ ДІЇ ТА
ЗАСТОСУВАННЯ ТРАНКВІЛІЗАТОРІВ-БЕНЗДІАЗЕПІНІВ В
УМОВАХ СТРЕСУ (Огляд літератури)
1.1. Фармакологічна характеристика похідних бенздіазепінового
ряду.............................................12
1.2. Відомі імунотропні ефекти транквілізаторів в умовах хронічного
стресу...............................24
РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...32
РОЗДІЛ 3 СТАН РЕЗИСТЕНТНОСТІ ОРГАНІЗМУ В УМОВАХ СТРЕСУ
І ЙОГО ФАРМАКОЛОГІЧНОЇ КОРЕКЦІЇ
3.1. Порівняльний вплив транквілізаторів на стан інтегральних
показників гуморального імунітету в умовах стресу.....45
3.2. Вплив транквілізаторів на проліферативну активність
лімфоцитів в умовах хронічного стресу......................................................49
3.3. Особливості впливу транквілізаторів на стан противірусної
резистентності у підданих стресу тварин...52
РОЗДІЛ 4 МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕННЯ РЕЗИСТЕНТНОСТІ В УМОВАХ
СТРЕСУ І ЇХ ФАРМАКОЛОГІЧНА КОРЕКЦІЯ.
4.1. Вплив транквілізаторів на продукцію лімфоцитактивуючого
фактора перитонеальними макрофагами в умовах стресу....63
4.2. Порівняльний вплив транквілізаторів на вміст циклічних нуклеотидів
в лімфоцитах органів імуногенезу при стресі....78
4.3. Структурно-функціональний стан мембран лімфоцитів в умовах
стресу і його корекції транквілізаторами93
4.3.1. Порівняльний вплив транквілізаторів на інтегральні показники
оксидантно-антиоксидантної рівноваги в органах імуногенезу
за умов формування стрес-синдрому................................................93

4.3.2. Порівняльний вплив досліджуваних транквілізаторів на
структуру ліпідного матриксу мембран лімфоцитів в
умовах хронічного стресу................................................................104
4.3.3. Порівняльний вплив транквілізаторів на активність мембранних
ферментів обміну аденозину в лімфоцитах органів імуногенезу
на тлі хронічного стресу...................................................................117
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ
ДОСЛІДЖЕННЯ....130
ВИСНОВКИ.......156
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.....159

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ
І ТЕРМІНІВ

АДА аденозиндезаміназа
АТ антитіла
АУК антитілутворюючі клітини
БД - бенздіазепіни
ГАМК гама-аміномасляна кислота
ГГАКС гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальна система
ДПФС депривація парадоксальної фази сну
ДПС депривація парадоксального сну
ЕБ еритроцити барана
ІКК імунокомпетентні клітини
ІЛ-1 інтерлейкін-1
ІФА імуноферментний аналіз
КА катехоламіни
КЛ кардіоліпін
Кон А конканавалін А
ЛАФ лімфоцитактивуючий фактор
ЛВ лімфатичні вузли
ЛФХ лізофосфатиділхолін
МДА малоновий діальдегід
5’-НК 5’-нуклеотідаза
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
РБТЛ реакція бласттрансформації лімфоцитів
САЗ система антирадикального захисту
СМФ система мононуклерних фагоцитів
СОД супероксиддісмутаза
СФМ сфінгомієлін
ФГ фосфоліпазний гідроліз
ФЕА фосфатиділетаноламін
ФЛ фосфоліпіди
ФХ фосфатиділхолін
Рн фосфат неорганічний
ХС холестерин
цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
цГМФ циклічний гуанозинмонофосфат
ЦН циклічні нуклеотиди
ЦНС центральна нервова система

ВСТУП

Актуальність проблеми. Однією з найбільш складних проблем сучасної нейрофармакології є фармакологічна регуляція патологічних процесів, в ініціації яких провідне значення відіграє психо-емоційний фактор. Особливо небезпечний за своїми наслідками хронічний стрес, який призводить до виснаження адаптивних резервів організму. Безперечним є той факт, що однією з найважливіших ланок від переходу процесів адаптації до патогенезу захворювань може бути стресове пошкодження механізмів імунного захисту організму, адже саме імунні реакції є провідними в комплексі адаптивно-компенсаторних механізмів, що забезпечують захист організму в умовах дії екстремальних факторів [1, 2, 3]. Разом з тим, незважаючи на значні досягнення в галузі вивчення імунології стресу, багато питань патогенезу стресових та післястресових порушень різних ланок імунологічної резистентності, а отже, й пошуку оптимальних шляхів їх фармакологічної корекції залишаються відкритими. Слід визнати, що, сучасна профілактика та фармакотерапія стресу, заснована на пріоритетному застосуванні передусім депримуючих засобів, зокрема класичних транквілізаторів бенздіазепінового ряду, не завжди враховує той факт, що більшість з цих препаратів здатні самостійно пригнічувати імунологічну резистентність, підсилюючи тим самим наявну імуносупресію [4, 5, 6]. Це може призводити до грубих деструктивних розладів адаптивних процесів і суттєво погіршувати віддалені наслідки перенесеного стресу. Традиційне ж застосування антиоксидантної, ноотропної терапії або адаптогенів рослинного походження також не завжди спричиняє позитивні ефекти, оскільки не усуває всіх патогенетичних механізмів порушення функції імунної системи в умовах стресу і також може призводити до передчасного зриву адаптивних процесів [7, 8, 9, 10]. Використання у якості засобів профілактики стресіндукованих імунологічних розладів деяких класичних імуномодуляторів тимусного походження, або препаратів чи індукторів інтерферону на сьогодні є малоефективним і обмежується досить високою токсичністю цих препаратів.
Це створює нагальну потребу пошуку нових підходів до профілактики стресових розладів імунітету, які включають синтез та вивчення сполук, молекулярно-біохімічні механізми дії яких імітують, захищають, або підсилюють природні нейроендокринні системи захисту організму. В цьому плані особливий інтерес зосереджений на засобах метаболітної терапії мембраноактивного типу дії, створених на основі природних метаболітів організму. Цим вимогам цілком відповідають нові похідні бенздіазепінового ряду, створені в Фізико-хімічному інституті ім. О.В.Богатського НАН України гідазепам та циназепам. Раніше проведені дослідження виявили, що цим сполукам, окрім характерних ознак інших похідних бенздіазепінового ряду стреспротекторна, анксіолітична, протисудомна дії, притаманні елементи мембрано-, церебропротекторної, антиоксидантної та ноотропної активності, що, в свою чергу, безперечно передбачає можливість їхнього позитивного впливу на стан імунологічної резистентності в умовах стресу [11, 12, 13, 14, 15]. Разом з тим, імуномодулюючі властивості згаданих сполук, особливо за умов хронічного стресу, не досліджувались. З іншого боку, імунотропні властивості деяких класичних транквілізаторів, які традиційно використовують в клінічній практиці, зокрема реланіуму і феназепаму, залишаються також мало дослідженими. Оцінка їхнього впливу на провідні ланки імунологічної резистентності є неоднозначною, хоча переважають дані про негативний вплив, зокрема на деякі фактори противірусного імунітету [16, 17, 18, 19, 20]. Проте механізми подібного впливу фактично не досліджувались, а отже й перспективи використання цих засобів з метою профілактики стресових розладів імунітету залишаються відкритими. Тому вивчення доцільності профілактичного застосування зазначених транквілізаторів, встановлення наявності та молекулярних механізмів їх імунорегуляторного впливу в умовах стресу набуває особливої актуальності.
Таким чином, порушені актуальні проблеми, які знаходяться на стику клінічної імунології, психофармакології, патофізіології та інших суміжних дисциплін і мають важливе теоретичне і прикладне значення, потребують свого вирішення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Напрямок дисертаційної роботи знаходиться в рамках договору про наукове співробітництво між Одеським державним медичним університетом (ОДМУ) і ФХІ ім. О.В.Богатського НАН України і є фрагментом НДР відділу фізико-хімічної фармакології «Молекулярні механізми дії та конструювання біологічно активних речовин (нейротропних, противірусних, антимікробних)» (№ держреєстрації 0102V001629) та «Доклінічне вивчення нового ГАМК-ергічного снодійного препарату циназепаму» (№ держреєстрації 0105U002635).
Мета і задачі дослідження. Мета роботи - встановити наявність та визначити провідні молекулярні механізми впливу транквілізаторів бенздіазепінового ряду на стан імунологічної резистентності організму в умовах хронічного стресу.
У відповідності до мети було визначено такі задачі:
1. Визначити стан інтегральних показників гуморального імунітету та клітинних і гуморальних факторів противірусної резистентності організму в умовах хронічного стресу і його корекції транквілізаторами.
2. Дослідити вплив транквілізаторів на продукцію лімфоцитактивуючого фактора (ЛАФ) перитонеальними макрофагами в умовах стресу.
3. Встановити вплив транквілізаторів на вміст циклічних нуклеотидів (ЦН) та структурно-функціональний стан мембран лімфоцитів органів імуногенезу в умовах хронічного стресу.
4. Порівняти вплив транквілізаторів бенздіазепінового ряду реланіуму, гідазепаму і циназепаму на стан інтегральних показників резистентності та різні ланки патогенезу стресових розладів імунітету.
5. Визначити особливості механізмів імунопрофілактичної дії досліджуваних препаратів та обґрунтувати доцільність їх використання на різних етапах хронічного стресу.
Об’єкт дослідження фармакологічна корекція стресу.
Предмет дослідження молекулярні механізми імунотропної дії транквілізаторів в умовах хронічного стресу.
Методи дослідження фармакологічні, біохімічні, фізіологічні, радіоімунні, імуноферментні та статистичні.
Наукова новизна роботи. Вперше отримані дані щодо порівняльної профілактичної активності реланіуму та новітніх транквілізаторів бенздіазепінового ряду гідазепаму і циназепаму на імунологічну резистентність організму, стан клітинно-цитокінних механізмів регуляції та структурно-функціональний стан мембран лімфоцитів в умовах хронічного стресу. Вперше встановлена здатність реланіуму на пізніх етапах хронічного стресу погіршувати стан противірусної резистентності організму шляхом пригнічення вірусіндукованого інтерфероноутворення, сприяти генералізації сублетальної вірусної інфекції, скорочувати тривалість життя заражених тварин та гальмувати післястресову реабілітацію більшості з показників резистентності. Показано зв’язок цих змін з низькою здатністю препарату коригувати стан клітинно-цитокінних взаємовідносин, поглибленням стресових змін цАМФ/цГМФ в лімфоцитах та дезорганізуючим впливом препарату на структурно-функціональний стан їх мембран внаслідок додаткового накопичення в них мембранних лізофосфатидів. Вперше встановлені механізми стрес- та імунопротекторної дії гідазепаму і циназепаму, які пов’язані з пріоритетними мембранопротекторними властивостями препаратів, ефективною корекцією надмірного катаболізму ЦН в органах імуногенезу та стабілізацією функціонального стану перитонеальних макрофагів, що відновлює функціональний резерв продукції ЛАФ після додаткової стимуляції макрофагів стафілококами в умовах in vitro та підвищує чутливість лімфоцитів до модулюючого впливу цитокінів в реакції бласттрансформації (РБТЛ). Вперше проведено порівняльний аналіз ефективності імунорегулюючих ефектів реланіуму з новітніми транквілізаторами і обґрунтовано пріоритетність вибору гідазепаму, здатного до максимальної корекції інтегральних показників імунологічної резистентності в умовах стресу.
Практичне значення одержаних результатiв. Отримані експериментальні дані про механізми порушення імунологічної резистентності організму в умовах хронічного стресу та обґрунтована можливість цілеспрямованої фармакологічної корекції виявлених патологічних змін за допомогою новітніх транквілізаторів бенздіазепінового ряду. Прикладний аспект роботи пов’язаний з обґрунтуванням недоцільності тривалого застосування реланіуму на тлі хронічного стресу внаслідок його негативного впливу на окремі показники імунологічної резистентності, передусім фактори противірусного імунітету. Отримана інформація щодо порівняльної імунопрофілактичної дії транквілізаторів на різних етапах стресу дозволяє оптимізувати вибір препарату та покращити ефективність профілактики, лікування та віддалених наслідків перенесеного стресу. Встановлені нові механізми стрес-протекторної та імунорегулюючої дії новітніх транквілізаторів бенздіазепінового ряду поповнюють існуючі уявлення щодо теорії дії транквілізаторів, розширюють показання до клінічного застосування найбільш ефективного з них - гідазепаму і разом з іншими даними можуть бути використаними для подання в Державний Фармакологічний центр (ДФЦ) МОЗ України матеріалів з доклінічного дослідження циназепаму. Результати роботи можуть бути впроваджені у практику наукових досліджень і навчальний процес кафедр вищих медичних закладів України.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, здійснено планування роботи, визначено мету і задачі дослідження, методичні підходи, опрацьовано моделі, згідно з якими виконано експериментальні дослідження. Самостійно проведено аналіз результатів, обґрунтування основних положень, зроблені висновки, статистична обробка матеріалу, написання та оформлення дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені до дисертаційної роботи, оприлюднено на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки - людині. Сучасні проблеми створення, дослідження і апробації лікарських засобів» (Харків, 2006); науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної медицини» (Київ, 2006); III Національному з’їзді фармакологів України «Фармакологія 2006 крок у майбутнє» (Одеса, 2006); підсумковій науково-практичній конференції «Здобутки клінічної і експериментальної медицини» (Тернопіль, 2007); науково-практичній конференції «Актуальні питання фармакології» (Вінниця, 2007); науково-практичній конференції «Вчені майбутнього» (Одеса, 2007); VIII Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Клінічна фармація в Україні» (Харків, 2008).
Публікації. Результати дисертації опубліковані в 11 наукових роботах, з них - 4 статті у профільних наукових журналах, рекомендованих ВАК України, 7 робіт в матеріалах і тезах конференцій та симпозіумів.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. Зміна інтегральних показників гуморального імунітету, проліферативної активності лімфоцитів та клітинних і гуморальних факторів противірусної резистентності в умовах хронічного стресу має фазний характер. Найбільш глибокі патологічні зрушення спостерігаються під час стадії виснаження і полягають у зменшенні відповідно на 72,6 % і 62,0 % вмісту АУК селезінки і титрів антитіл після імунізації тварин, зниженні в 1,7 рази проліферативної активності лімфоцитів, пригніченні в 3,1 рази цитопатогенної активності К-клітин крові та втраті на 82,1 % здатності організму відповідати інтерфероноутворенням у відповідь на його інфікування вірусом, що може розглядатися як один з можливих механізмів генералізації вірусної інфекції в умовах стресу.
2. Хронічний стрес на пізніх етапах свого розвитку, на відміну від початкових стадій, призводить до зниження відповідно в 1,4 і 7,3 рази нестимульованої і стимульованої продукції лімфацитактивуючого фактора перитонеальними макрофагами з одночасним зменшенням більш ніж у 7,2 рази чутливості лімфоцитів периферичної крові до комітогенного впливу цитокінів в реакції бласттрансформації. Стимуляція перитонеальних макрофагів за допомогою Staphylococcus aureus в умовах in vitro у тварин, що знаходяться у стадії виснаження, в 1,6 рази додатково пригнічує продукцію лімфацитактивуючого фактора, незважаючи на те, що на інших етапах стресу стафілокок підсилює продукцію цитокінів цими клітинами. Це свідчить про втрату чутливості макрофагів до дії мікробних агентів, і є важливим критерієм стадії виснаження.
3. Провідним патогенетичним механізмом імунологічних розладів при хронічному стресі є зміна вмісту, співвідношення циклічних нуклеотидів та їх посилений катаболізм з відносною перевагою цАМФ-залежних процесів в лімфоцитах органів імуногенезу на тлі системної лабілізації мембран. Остання полягає у збільшенні вмісту МДА на 195,8 %, ДК на 220,0 % , зниженні відповідно на 69,5 % і 47,3% активності СОД і каталази, та на 30,7 % вмісту a-токоферолу, порушенні кількісного та якісного складу компонентів ліпідного матриксу лімфоцитів, збільшенні відповідно в 1,8 і 1,4 рази вмісту лізоформ мембранних фосфоліпідів і холестерину та різнонаправлених зрушеннях активності мембранних ферментів обміну аденозина, які переважно контролюють напрямок імунологічних реакцій в організмі. Найвиразніших стресових змін зазнають лімфоцити тимуса і мезентеріальних лімфатичних вузлів.
4. Імунопрофілактичний ефект реланіуму (2 мг/кг) стосується окремих факторів резистентності, спостерігається переважно на початкових етапах стресу і пов’язаний з пригніченням надмірної активації ПОЛ та зменшенням стресових відхилень вмісту ЦН в органах імуногенезу. На пізніх етапах стресу реланіум пригнічує вірусіндукованого інтерфероноутворення, сприяючи генералізації сублетальної вірусної інфекції та скорочуючи з 5 до 3 діб тривалість життя заражених після стресу тварин. Це пов’язано з низькою здатністю препарату коригувати стан клітинно-цитокінних взаємовідносин, поглибленням стресових змін цАМФ/цГМФ в лімфоцитах та дезорганізуючим впливом на структурно-функціональний стан їх мембран. Реланіум в умовах стресу додатково порушує в лімфоцитах співвідношення фракцій фосфоліпідів і холестерину, збільшує з 8,5 % до 9,9 % вміст ЛФХ, відповідно на 15,6 % і 25,2 % посилює стресову активацію 5’-нуклеотидази в лімфоцитах ЛВ і тимуса та гальмує реабілітацію функціональної активності лімфоцитів і досліджуваних факторів резистентності у післястресовому періоді.
5. Профілактичне застосування гідазепаму в дозі 10 мг/кг супроводжується виразними імунорегулюючими ефектами, які полягають у максимальній корекції в умовах стресу гуморальної імунної відповіді на Т-залежний антиген, стабілізації проліферативної активності лімфоцитів. Гідазепам у 2,2 рази посилює ефекторну функцію К-клітин в умовах післястресового вірусного інфікування і майже на 12 % зменшує летальність стресованих тварин від вірусної інфекції. Це досягається передусім за рахунок пріоритетних мембранопротекторних властивостей гідазепаму, ефективної корекції надмірного катаболізму циклічних нуклеотидів в органах імуногенезу та стабілізації функціонального стану перитонеальних макрофагів. Гідазепам відновлює функціональний резерв продукції лімфацитактивуючого фактора макрофагами після їх стимуляції в умовах in vitro та у 5,8 рази підвищує чутливість лімфоцитів підданих стресу тварин до модулюючого впливу цитокінів в реакції бласттрансформації.
6. Циназепам в дозі 10 мг/кг послаблює негативний вплив стресу на показники гуморальної імунної відповіді та клітинні і гуморальні фактори противірусної резистентності, на 20,7 % зменшує депресію цитопатогенної активності К-клітин крові, підвищуючи в умовах стресу резистентність організму до вірусного інфікування. Циназепам в умовах стресу покращує клітинно-цитокінні взаємовідносини та більш ніж у 2,2 рази підвищує чутливість лімфоцитів до комітогенного впливу активуючих факторів. Це досягається найбільш вдалою корекцією в лімфоцитах співвідношення циклічних нуклеотидів, а також за рахунок виразного антиоксидантного ефекту та збереження ліпідної фази і коефіцієнту ХС/ФЛ під час стадії виснаження. Циназепам спричиняє моделюючий вплив на активність 5’-нуклеотидази і аденозиндезамінази в органах імуногенезу та зменшує термін їх післястресової реабілітації.
7. Значні переваги новітніх транквілізаторів бенздіазепінового ряду перед реланіумом та їх більш потужні профілактичні властивості щодо стресових порушень імунологічної резистентності організму пояснюються більш широким спектром загальнометаболічної дії цих засобів, особливо під час стадії виснаження стресу, і обґрунтовують пріоритетність їх застосування за даної патології. Оскільки гідазепам, порівняно з іншими транквілізаторами, найбільш ефективно коригує різні ланки патогенезу цих розладів, його використання в умовах хронічного стресу є більш доцільним.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Бутенко Г.М. Імунологія і імунопатологія [Текст] / Г.М.Бутенко // Журн. АМН України. 1998. - Т. 4, №1. - С. 6-19.
2. Segerstrom S.C. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry [Text] / S.C. Segerstrom, G.E. Miller // Psychol. Bull. 2004. - Vol. 130, N 4. - P. 601630.
3. Glaser R. Stress-associated immune dysregulation and its importance for human health: a personal history of psychoneuroimmunology [Text]/ R. Glaser // Brain, Behavior, and Immunity.- 2005.- Vol.19, N1.- P. 3-11.
4. Mediratta P.K. Differential effects of benzodiazepines on immune responses in non-stressed and stressed animals [Text]/ P.K. Mediratta, K.K. Sharma // Indian J. Med. Sci. - 2002. - Vol. 56, N 1. - P. 9-15.
5. Кресюн В.Й. Порівняльна ефективність 1,4-бенздіазепінів в корекції порушень противірусної резистентності на різних етапах хронічного стресу [Текст] / В.Й. Кресюн, Я.В. Рожковський // Клінічна фармація. 2003. т. 7, № 4. С. 51 55.
6. Арушанян Э. Б. Значение иммунологического фактора для фармакологии анксиолитических и антидепрессивных средств [Текст] / Э. Б. Арушанян, Э.В. Байер // Экспер. и клин. фармакол. 2004. т. 67, № 5. С. 71 77.
7. Zingg J.M. Non-antioxidant activities of vitamin E [Text] / J.M. Zingg, A. Azzi // Curr. Med. Chem. - 2004. - Vol. 11. - P. 1113-1133.
8. Neill M. Effects of a preincisional 14-day course of valerian on natural killer cell activity in sprague-dawley male rats undergoing abdominal surgery [Text] / M. Neill, P. Dixon // Holistic Nursing Practice. 2007. Vol. 21, № 4. P. 187 193.
9. Бурчинський С. Г. Фармакопрофілактика та фармакотерапія адаптаційних розладів в сучасній медицині [Текст]/ С. Г. Бурчинський // Ліки. 2006. - № 56. С. 1014.

10. Активность защитных функций организма при стрессе и их коррекция препаратом деринат [Текст] / Е. Г. Рыбакина, С. Н. Шанин, Е. Е. Фомичева и др. // Медицинская иммунология. 2008. т. 10, № 45. С. 431438.
11. Андронати С. А. Гидазепам [Текст] / С. А. Андронати, Т. А. Воронина, Н.Я.Головенко К : Наукова думка, 1992. 192 с.
12. Головенко М.Я. Доклінічне вивчення специфічної активності потенційних протисудомних препаратів [Текст]: методичні рекомендації/ М.Я.Головенко, Л.О. Громов Київ, 2003. 26 с.
13. Воронина Т. А. Ноотропные и нейропротекторные средства [Текст] / Т.А.Воронина, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. т. 70, № 4. С. 4458.
14. Effect of cinazepam administration on the ligand affinity of neuromediator system receptors in rat brain [Text] / S. Y. Makan, I. A. Boiko, S. P. Smulskii et al. // Pharmaceutical Chem. J. 2007. Vol. 41, № 5. P. 249252.
15. Павловський В. І. Селективний анксіолітик Гідазепам ІС [Текст] / В.І.Павловський, А. В. Пташко // Наука та інновації. 2007. т. 3, № 4. С. 7677.
16. Effect of diazepam on the immune response of rats exposed to acute and chronic swim stress : immunity [Text]/ H. Salman, M. Bergman, A. Weizman et al. // Biomedicine & pharmacotherapy. 2000. Vol. 54, № 6. P. 321353.
17. Влияние анксиолитических средств на некоторые иммунологические показатели у стрессированных крыс [Текст] / Э. Б. Арушанян, М. В. Батурина, Э. В. Бейер и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. т. 67, № 4. С. 36.
18. Diazepam effects on Ehrlich tumor growth and macrophage activity in mice [Text] / M. Sakai, E. S. M. Fonseca, M. L. Z Dagli et al. // Life Sciences. 2006. Vol. 78, № 16. P. 17771783.
19. Рожковський Я. В. Патогенетичні механізми порушення імунологічної резистентності організму за умов формування стресс-синдрому та шляхи їх фармакологічної корекції [Текст]: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук: спец. 14.03.05 „Фармакологія”/ Я. В. Рожковський. Одеса, 2002. 34 с.
20. Немтинов П. И. Возрастные особенности влияния производного бензодиазепина (сибазона) на антителообразующую и пролиферативную активность спленоцитов и первичный иммунный ответ при остром эмоционально-болевом стрессе у мышей линии CBA [Текст] / П.И.Немтинов // Журн. АМН України. 2006. т. 12, № 4. С. 773780.
21. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола [Текст] / Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, Д.В. Чумаков и др. // Эксперим. и клин. фармакол. 2001. - № 2. С. 1519.
22. Бородин В. И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии [Текст]/ В. И. Бородин // Психиатр. и психофармакол. 2000. - № 3. С. 7274.
23. Костенко К. А. Пошук сполук з анорексигенними і анксиолітичними властивостями серед 3-заміщених похідних 1,4-бенздіазепін-2-діону і 1-арилпіперазинів [Текст]: автореф.дис. на здобуття наук. ступеня канд.біол. наук: спец. 14.03.05 „Фармакологія” / К. А. Костенко. - Одеса, 2006. - 20 с.
24. Воронина Т. А. Перспективы поиска новых анксиолитиков [Текст]/ Т.А.Воронина, С. Б. Середенин // Эксперим. и клин. фармакология. 2002. - № 5. С. 418.
25. Точилов В. А. Анксиолитики недостающее звено в терапии психозов [Текст] / В. А. Точилов // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. т. 8, № 4. С. 5459.
26. Калуев А. В. Новые направления ГАМК-эргической фармакологии тревоги и депрессии [Текст] / А. В. Калуев, Д. Дж. Натт // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. т. 67, № 6. С. 37.
27. Новые подходы к лечению стрессовых и тревожных расстройств: результаты многоцентрового исследования эффективности афобазола в психиатрической практике [Текст]/ В. Н. Краснов, Д. Ю. Вельтищев, А.В.Немцов и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2007. т. 9, № 4. С. 1620.
28. Воробьёва О. В. Стресс и депрессия [Текст]/ О. В. Воробьёва // Психиатрия и психофармакотерапия. 2007. т. 9, № 4. С. 2124.
29. Kalashnikov S. V. Immunomodulating effects of tofizopam (Grandaxin) and diazepam in vitro [Text]/ S. V. Kalashnikov, E. A. Kalashnikova, S.N.Kokarovtseva // Mediators inflamm. 2002. Vol. 11, № 1. P. 5359.
30. Silk K. M. Pharmacological treatment of neuropsychiatrics symptoms of dementia: a review of the evidence [Text]/ K. M. Silk, K. F. Holden, K. Yaffe // JAMA. 2005. Vol. 293, № 5. P.596 608.
31. Zavala F. Benzodiazepines, anxiety and immunity [Text]/ F. Zavala // Pharmacol. Ther. 1997. Vol. 75, № 3. P. 199216.
32. Stress, neuropsychiatric disorders and immunological effects exerted by benzodiazepines [Text]/ V. Covelli, A. B. Maffione, C. Nacci et al. // Immunopharm. and Immunotox. 1998. Vol. 20, № 2. P. 199209.
33. Попова Л. В. Нейрофармакологічний аналіз ноотропної і снодійної дії ГАМК-ергічних сполук похідних 1,4-бенздіазепіну та 1,3,4-бензтридіазепіну [Текст]: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук: спец. 14.03.05 „Фармакологія”/ Л. В. Попова. Одеса, 2006. 19 с.
34. Сверхмалые дозы феназепама : влияние на биоэлектрическую активность мозга крыс и их поведение в различных моделях тревоги [Текст]/ Т. А. Воронина, Г. М. Молодавкин, Л. И. Чернявская и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2002. - № 4. С. 1518.
35.Александрова О. І. Фармакологічні властивості феназепаму при різних шляхах введення [Текст] : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд.біол. наук: спец. 14.03.05 „Фармакологія”/ О. І. Александрова. Одеса, 2006. 19 с.
36. Головенко Н. Я. Физико-химическая фармакология [Текст]/ Н.Я. Головенко Одесса: Астропринт, 2004. 720 с.
37. Кінетика вивидення феназепаму при його внутрішньовенному і трансдермальному введенні [Текст]/ М. Я. Головенко, І. А. Кравченко, О. І. Александрова та ін. // Одеський медичний журнал. 2003. т. 76, № 2. С. 46.
38. Аведисова А. С. Злоупотребления бензодиазепиновыми транквилизаторами (клинические и поведенческие аспекты) [Текст]/ А. С. Аведисова, Д.В.Ястребов, О. И. Михайлова // Психиатр. и психофармакотер. 2006. т. 8, № 6. С. 1620.
39. Бородин В. И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии [Текст]/ В. И. Бородин // Психиатр. и психофармакол. 2000. - № 3. - С. 7274.
40. Vgontzas A. N. Sleep, the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, and cytokines: multiple interactions and disturbances in sleep disorders [Text]/ A. N. Vgontzas, G. P. Chrousos // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2002. Vol. 31, № 1. P. 1536.
41. Griffiths R. R. Benzodiazepine self-adminiostration in humans and laboratory animals: implications for problems of long-term use and abuse [Text]/ R.R.Griffiths, E. M. Weerts // Psychopharmacology. 1997. V. 134. P. 137.
42. Влияние нового анксиолитика афобазола на когерентность биопотенциалов коры головного мозга крыс линий MR и MNRA [Текст]/ С.Н. Кожечкин, Н.Е. Свидерская, Т.А. Королькова и др. // Эксперим. и клин. фармакол. 2001. - № 4. С. 36.
43. Бойцова Ю. А. Влияние кофеина и феназепама на количественные характеристики ЭЭГ сверхмедленных электрических процессов мозга [Текст]/ Ю. А. Бойцова, С. Г. Данько// Физиология человека. 2007 т. 33, № 3. С. 128 131.
44. Woods J. H. Current benzodiazepine issues [Text]/ J. H. Woods, G. Winger // Psychopharmacology. 1995. V. 118. P. 107 115.
45.Atack J. R. Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site [Text]/ J. R. Atack // Curr. Drug Targets CNS Neurol Disord. 2003 . Vol. 2, № 4. P. 213 232.
46. Atack J. R. The benzodiazepine binding site of GABA(A) receptors as a target for the development of novel anxiolytics [Text]/ J. R. Atack // Expert Opin. Investig. Drugs. 2005. Vol. 14, № 5. P. 601 618.
47. Huang Q. Pharmacophore/receptor models for GABA(A)/BzR subtypes (alpha1beta3gamma2, alpha5beta3gamma2, and alpha6beta3gamma2) via a comprehensive ligand-mapping approach [Text]/ Q. Huang, X. He, C. Ma and others // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43, № 1 P. 71 95.
48. Da Settimo F. GABA A/Bz receptor subtypes as targets for selective drugs [Text]/ F. Da Settimo, S. Taliani, M. L. Trincavelli and others // Curr. Med. Chem. 2007. Vol. 14, № 25. P. 2680 2701.
49. Mirza N. R. Do subtype-selective gamma-aminobutyric acid A receptor modulators have a reduced propensity to induce physical dependence in mice? [Text]/ N. R. Mirza, E. O. Nielsen // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. Vol. 316, № 3. P. 1378 1385.
50. Изменение антиагрессивного действия анксиолитиков под влиянием стресса [Текст]/ Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина, Ж. Алдармаа и др. // Экспер. и клин. фармакол.2004. т. 67, № 4. С.36.
51.Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы [Текст]/ С. Б. Середенин, Б.А. Бадыштов, Г. Г. Незнамов и др. // Экспер. и клин. фармакол. 2001. - № 1. С. 312.
52. Андронати С. А. Структурно-конформационные факторы распознавания бенздиазепиновыми рецепторами их лигандов [Text]/ С. А. Андронати, С.Ю. Макан // Укр. хим. журн. — 1999. — т. 65, № 9. С. 5 17.
53. Богатский А. В. Транквилизаторы [Текст]/ А. В. Богатский, С. А. Андронати, Н. Я. Головенко. Киев: Наукова думка, 1980. 280 с.
54. Teuber L. Ligands for the benzodiazepine binding site a survey [Text]/ L.Teuber, F. Wätjens, L. H. Jensen // Curr. Pharm. Des. 1999. Vol. 5, № 5. P. 317 343.
55. Арана Д. Фармакотерапия психических расстройств [Текст]/ Д. Арана, Д.Розенбаум М.: Бином, 2004. 415 с.
56. Baldwin D. S. Evidence-based pharmacotherapy of generalized anxiety disorder [Text]/ D. S. Baldwin, C. Polkingham // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2005. Vol. 8. P. 293 302.
57. Doble A. The mechanism of action of zopiclone [Text]/ A. Doble, T. Canton, C.Malgouris // Eur. Psychiatry. 1995. Vol. 10. P. 117S 128S.
58. Bertrand P. P. Alfaxalon, pentobarbital and diazepam potentiate γ-aminobutyric acid-induced depolarization in single myenteric neurons of guinea-pig intestine [Text]/ P. P. Bertrand, J. J. Galligan // J. of Pharm. and Exp. Ther. 1992. Vol. 262. P. 677 682.
59. СереденинС.Б. Молекулярно-биологические подходы к созданию геноспецифичных фармакологических препаратов [Текст]/ С.Б. Середенин, Ю.В. Вахитова, В.А. Вахитов // Эксперим. и клин. фармакол. 2001. - № 3. С. 312.
60. Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике [Текст] / С. Б. Середенин М. Изд-во МИА, 2004. 303 с.
61. Овчаренко Н. В. Експериментальна фармакокінетика циназепаму та його метаболітів [Текст]: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук: спец. 14.03.05 „Фармакологія”/ Н. В. Овчаренко. Одеса, 2006. 18 с.
62. Сіваченко Г. В. Порівняльна фармакологічна характеристика циназепаму та гідазепаму проліків 1,4-бенздіазепінової структури [Текст]: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук: спец. 14.03.05 „Фармакологія”/ Г. В. Сіваченко. Одеса, 2006. 18 с.
63. Исследование аффинитета к бенздиазепиновым сайтам ГАМКА рецепторов ЦНС и функциональной активности потенциального гипнотика циназепама [Текст]/ И. А. Бойко, С. Ю. Макан, С. П. Смульский и др. //Вісник ОНУ. 2005. т. 10, № 1. С. 49 57.
64. ГАМК-эргические снотворные средства [Текст]/ С. А. Андронати, Т.Л. Карасева, Л. В. Попова и др. // Вісн. псих. та психофармакотер. 2004. т. 5, № 1. С. 6 17.
65. Андронати С. А. Механизмы действия анксиолитических противосудорожных и снотворних средств [Текст]/ С .А. Андронати, А.С.Яворский, В. М. Чепелев Киев: Наукова думка, 1988. С. 4 42.
66. Карасева Т. Л. Вплив ГАМК-ергічних снодійних засобів циназепаму і зопіклону на пам’ять у дослідах на щурах [Text]/ Т. Л. Карасева, Л. В. Попова, С. А. Андронаті // Матеріали VI національного з’їзду фармацевтів України. Харків, 2005. С. 522 523.
67. Blalock J. E. The syntax of immune-neuroendocrine communication [