ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНІ ЕФЕКТИ ПРЕПАРАТІВ КВЕРЦЕТИНУ : церебропротекторные ЭФФЕКТЫ препаратов КВЕРЦЕТИНА

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­На правах рукопису

Слєсарчук Владлена Юріївна

УДК 615.214.2:547.972.3

ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНІ ЕФЕКТИ
ПРЕПАРАТІВ КВЕРЦЕТИНУ

14.03.05 фармакологія
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата біологічних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор В.Й.МАМЧУР

Дніпропетровськ 2009

ЗМІСТ

Вступ

....................................................................................................

7

Розділ 1.

Обґрунтування раціональності використання антиоксидантів для корекції патологічних станів ЦНС (огляд літератури)..

15

1.1.

Шляхи утворення АФК та роль процесів ВРО в патогенезі ушкоджень нервової тканини..

15

1.2.

1.3.

Нейропротекторні властивості антиоксидантів при стресових cтанах та ішемічних ушкодженнях тканин головного мозку... ..
Фармакологічна характеристика препаратів кверцетину

31

36

Розділ 2.

Матеріали та методи дослідження ..............................................

43

2.1.

Об’єкти та предмети дослідження ....................................

43

2.1.1.

Характеристика лабораторних тварин, залучених до експериментальних досліджень..

43

2.1.2.

Перелік використаних препаратів......................

43

2.2.

Методи дослідження ..........................................................

44

2.2.1.

Методи фармакологічного скринінгу нейротропних властивостей препаратів...

44

2.2.2.

Моделювання імобілізаційного стресу..

47

2.2.3.

Моделювання експериментальної ішемії головного мозку..

48

2.2.4

Методи вивчення поведінки та інтегративних функцій мозку тварин.

50

2.2.5

Біохімічні методи дослідження..

53

2.2.6

Методи вивчення морфометричних характеристик нейронів кори головного мозку

55

2.2.7

Статистична обробка результатів...

57

Розділ 3.

Порівняльна оцінка потенційних церебропротекторних ефектів препаратів кверцетину.

58

3.1.

Дослідження нейротропних властивостей препаратів кверцетину

58

3.1.1

Дослідження антиноцицептивної активності препаратів кверцетину і ліпіну..

59

3.1.2

Оцінка транквілізуючої дії препаратів кверцетину і ліпіну..

60

3.1.3

Вивчення протисудомної активності препаратів кверцетину.

63

3.1.4

Аналіз антигіпоксичної та антитоксичної дії препаратів кверцетину.

65

3.2.

Аналіз церебропротекторних ефектів препаратів кверцетину та ліпіну на моделі експериментальної ішемії головного мозку..

70

3.2.1.

Виживаємість тварин після двобічної оклюзії сонних артерій.

71

3.2.2.

Динаміка змін неврологічного стану у тварин з ішемічними ушкодженнями

73

3.2.3.

Характеристика змін поведінкових реакцій під впливом препаратів кверцетину у тварин з ГПМК

75

3.2.4

Відтворення УРПУ у щурів з модельованим ГПМК на фоні введення препаратів кверцетину та ліпіну

79

Розділ 4.

Антистресорна та антиоксидантна активність препаратів кверцетину та ліпіну.

86

4.1.

Вивчення впливу препаратів на показники орієнтовно-дослідницької активності у щурів при гострому імобілізаційному стресі..

86

4.2.

Вплив препаратів кверцетину та ліпіну на відтворення УРПУ у щурів з модельованим гострим імобілізаційним стресом.

93

4.3

Стан окисно-відновної системи структур головного мозку тварин (кори, стовбуру та гіпокампу) на фоні імобілізаційного стресу під впливом препаратів кверцетину

97

Розділ 5.

Вплив препаратів кверцетину на поведінку, енергетичний обмін, окисну модифікацію білку та інтенсивність процесів ПОЛ у тварин з гострим порушенням мозкового кровообігу (на моделі двобічної оклюзії загальних сонних артерій)..

105

5.1.

Дослідження показників енергетичного обміну (малату, лактату, пірувату, аденілових нуклеотидів) в головному мозку тварин з ГПМК під впливом препаратів кверцетину.

106

5.2.

Визначення інтенсивності процесів ПОЛ під впливом препаратів кверцетину в головному мозку щурів з ГПМК за показниками активності антиоксидантних ферментів та рівнем ТБК-продуктів ПОЛ

111

5.3.

Дослідження характеру змін інтенсивністі окисної модифікації білку під впливом препаратів кверцетину у тварин з ГПМК.

115

Розділ 6.

Нейропротекторна активність постішемічних ушкоджень нейронів головного мозку тварин препаратами кверцетину.

118

6.1.

Вплив препаратів кверцетину та ліпіну на морфологічні показники функціональної активності нейронів та гліальних клітин мозку щурів при церебральній ішемії..

119

6.2.

Вивчення впливу препаратів кверцетину на кількість апоптичних та деструктивно змінених нейронів мозку щурів на фоні моделювання гострого порушення мозкового кровообігу.

126

Розділ 7.

Аналіз та узагальнення отриманих результатів..........................

130

Висновки

....................................................................................................

144

Список літератури

.............................................................................

147

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТФ аденозин-5-трифосфорна кислота
АДФ - аденозин-5-дифосфорна кислота
АМФ - аденозин-5-монофосфорна кислота
АОА антиоксидантна активність
АОС антиоксидантна система
АФК активні форми кисню
БПЗСА білатеральна перев’язка загальних сонних артерій
ВРО вільнорадикальне окиснення
ВРПО вільнорадикальне перекисне окиснення
ГІС гострий імобілізаційний стрес
ГМ головний мозок
ГПМК гостре порушення мозкового кровообігу
ДК дієнові кон’югати
МДА малоновий діальдегід
МК мозковий кровообіг
ОМБ окисна модифікація білку
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
СОД супероксиддисмутаза
УРПУ умовна реакція пасивного уникнення
ЦНС центральна нервова система
ЦТК цикл трикарбонових кислот

ВСТУП

Актуальність теми

Розповсюдженість патології ЦНС займає значне місце серед причин захворюваності, смертності, тривалої непрацездатності людини, зниження його інтелектуального потенціалу та інше [37, 48]. Патогенез та клінічна картина церебральних патологій досить різноманітна. Проте, всі ці захворювання поєднує неспецифічний стресорний компонент, який проявляється в інтенсифікації ВРПО та гіперпродукції активних форм кисню (АФК) біоенергетичними та нейрохімічними системами головного мозку [6, 120, 164]. Надлишок АФК має значення не тільки як симптом стресу та показник тяжкості захворювання, але й як причина деструкції мембран, порушення проникності бар’єрів, деструкції та загибелі клітин мозку, розширення зони некрозу [6, 9, 35, 187]. АФК в умовах антиоксидантної недостатності призводять до окисної модифікації ліпідів, білків та нуклеїнових кислот [90, 91]. Окисна модифікація білкових фрагментів рецепторів, іонних каналів, синаптичних структур нейрону призводить до порушення генерації, утворення, проводимості нервового імпульсу, порушує синаптичну передачу, і внаслідок цього, призводить до погіршення когнітивно-мнестичних функцій головного мозку [4, 94, 178].
Фактором, що сприяє активації перекисного окиснення в структурах головного мозку є також особливості цього органу: високий вміст та різноманітна структура ліпідів мозку, білків, високий рівень споживання кисню, відносна недостатність АО-захисту мозку за рахунок низької активності АО ферментів, невисокого рівня власних антиоксидантів, висока чутливість до гіпоксії та ішемії [46, 52].
Аналіз літературних даних свідчить, що активація ВРО є загальною патогенетичною ланкою захворювань різного ґенезу, тому стає зрозумілим універсальність терапевтичної дії коректорів ВРО, антиоксидантів екзо- та ендогенного характеру [7, 10, 164, 149, 210, 220, 50]. Арсенал цих препаратів є достатньо різноманітним, включаючи як вітамінні, гормональні речовини, так і ряд рослинних і синтетичних сполук.
Їх призначення в комплексній терапії різних і, зокрема, нервових захворювань, може забезпечити вищу ефективність і безпечність лікувальної дії. Низька токсичність цих сполук дозволяє у більшості випадків їх тривале застосування у хворих без ризику спричинення ускладнень та побічних дій. Тому зусилля, направлені на дослідження препаратів з антиоксидантним ефектом мають як теоретичне так і безперечне практичне значення.
В цьому плані певний інтерес представляє широковідомий антиоксидант кверцетин, який за активністю серед антиоксидантів рослинного походження поступається лише синтетичному убіхінону [25]. Він має властивості модулятора активності різних ферментів, що беруть участь у деградації фосфоліпідів, впливають на вільнорадикальні процеси і відповідають за клітинний біосинтез оксиду азоту та протеїназ [153, 198]. Тривалий час використання корисних фармакологічних властивостей кверцетину обмежувалось його низькою біодоступністю, спричиненою поганою розчинністю у біологічних рідинах організму, що заважало швидкому досягненню до клітин-мішеней і проникненню через фосфоліпідний бішар мембрани всередину клітин до уражених субклітинних структур. Цю проблему було вирішено шляхом застосування фосфатидилхолінових везикул-ліпосом, у якості транспортного засобу і створено препарат ліпофлавон (ліпосомальна форма) та комплекс кверцетину з полівінілпіролідоном - ліофілізований порошок, препарат корвітин (водорозчинна форма). Також нам було цікаво дослідити дію препарату Ліпін, що являє собою так звані пусті” фосфатидилхолінові ліпосоми. Ці препарати досить успішно використовують в клініці при серцево-судинній патології [16, 36, 68, 79, 104, 108, 109, 148, 163, 179, 198, 207, 208], тому важливо було оцінити проникність препаратів кверцетину до найбільш захищеного гемато-енцефалічним бар’єром органу мозку за показниками нейропротекції при їх парентеральному введенні.
Практичне значення експериментальних досліджень даної роботи полягає у дослідженні нейропротекторних властивостей препаратів кверцетину і ліпіну у порівняльному аспекті, а також визначенні потенційної можливості використання їх у клінічних умовах.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконана у якості фрагменту планових науково-дослідних робіт кафедри фармакології та технології лікарських засобів Дніпропетровської державної медичної академії «Фармакологічний аналіз адаптивних функцій мозку та його структурно-функціональної організації в умовах експериментальної патології ЦНС» (номер держреєстрації - 0104U005740), "Розробка методологій оцінки дії анальгетиків, анестетиків, антиоксидантів та їх комбінацій в умовах експериментальної патології ЦНС" (№ держреєстрації 0102U00344).

Мета і завдання дослідження

Провести порівняльний аналіз церебропротекторних властивостей препаратів кверцетину (корвітину, ліпофлавону) та ліпіну в умовах експериментальних еквівалентів гострого імобілізаційного стресу (ГІС) та гострого порушення мозкового кровотоку (ГПМК).

Згідно мети дослідження при виконанні дисертаційної роботи були визначені наступні задачі:
1. На скринінгових моделях встановити потенційні нейротропні ефекти препаратів кверцетину та ліпіну.
2. Визначити вплив препаратів кверцетину та ліпіну на емоційно-поведінкові реакції та інтегративні функції мозку щурів на моделях гострого імобілізаційного стресу (ГІС) та гострого порушення мозкового кровотоку (ГПМК)
3. Вивчити вплив препаратів кверцетину та ліпіну на показники стану окисно-відновлювальної системи в структурах головного мозку (кора, стовбур та гіпокамп) у тварин з ГІС.
4. Дослідити вплив препаратів на енергетичний обмін, показники окисної модифікації білку та інтенсивність процесів перекисного окиснення ліпідів у тварин з ГПМК.
5. Визначити церебропротекторну дію препаратів кверцетину за морфологічними показниками в тканинах головного мозку тварин з моделлю двобічної перев’язки загальних сонних артерій.

Об’єкт дослідження білі щури з ішемією головного мозку та гострим імобілізаційним стресом.

Предмет дослідження церебропротекторні властивості препаратів кверцетину (ліпофлавону, корвітину) та ліпіну.

Методи дослідження фармакологічні, фізіологічні, біохімічні, морфологічні та статистичні.

Наукова новизна роботи

Вперше в експерименті встановлено, що за умов сформованої церебральної ішемії при застосуванні препаратів кверцетину і ліпіну простежується позитивна динаміка проявів їх церебропротекторної дії. Препарати збільшували виживаємість тварин з ГПМК, істотно знижували розвиток неврологічного дефіциту; відновлювали поведінкові реакції, нормалізували біоенергетичні процеси в мозку, гальмували процеси ПОЛ та ОМБ. По силі нейропротекторної дії при моделюванні ішемічних ушкоджень мозку препарат ліпофлавон перевищує аналогічну активність корвітину та ліпіну.
Вперше показано, що препарати кверцетину та ліпіну в умовах гострого імобілізаційного стресу чинять позитивний вплив при їх профілактичному введенні, який характеризується в упередженні порушень з боку рухових реакцій та дослідницької поведінки щурів у «відкритому полі». Новими є дані про вплив препаратів на зміни процесів антиоксидантного захисту (за показниками ПОЛ, активністю антиоксидантних ферментів) в різних структурах головного мозку щурів (кора, гіпокамп, стовбур) в умовах гострого імобілізаційного стресу. По силі нейропротекторного впливу за умов моделювання гострого стресу корвітин перевершує ліпофлавон та ліпін.

Практичне значення отриманих результатів

Робота є експериментально-теоретичним дослідженням, яке поглиблює уявлення про нейропротекторну дію антиоксидантних препаратів - ліпосомальної та водорозчинної форм кверцетину. Результати роботи експериментально обґрунтовують доцільність використання препаратів кверцетину, які підвищують стійкість організму до дії стресових факторів (ішемічних ушкоджень мозку та гострого стресу).
Результати дисертаційної роботи впроваджено в учбовий процес кафедр фармакології з курсом клінічної фармакології Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, фармакології та клінічної фармакології Дніпропетровської державної медичної академії, Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, кафедр фармакології Запорізького та Луганського медичних університетів.

Особистий внесок здобувача

Дисертація є особистою науковою працею автора. Внесок дисертанта у її виконання полягає у визначенні мети і задач роботи, проведенні патентно-інформаційного пошуку, експериментальних досліджень, наукового аналізу та інтерпретації отриманих результатів, формулюванні основних положень та висновків дисертації. Автором особисто проведена статистична обробка даних, підготовка наукових праць до публікації за основними положеннями дисертації, написання і оформлення дисертації та автореферату.
Проведення морфологічних досліджень зразків тканин мозку експериментальних тварин виконано за консультативною допомогою професора кафедри фармакології Запорізького державного медичного університету І.Ф.Бєленічева.

Апробація роботи

Основні положення дисертації оприлюднені на ІІІ Національному з’їзді фармакологів України «Фармакологія 2006 крок у майбутнє» (Одеса, 2006), V міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Новітні підходи до лікування в сучасній медицині» (Ужгород, 2007), IV Міжнародної науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь та перспективи сучасної медичної науки» (Вінниця, 2007), ІV міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (81—й щорічний науковий форум) (Чернівці, 2007)

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та експериментальне обґрунтування доцільності застосування з профілактичною та лікувальною метою препаратів кверцетину (водорозчинної і ліпосомальної форм) в умовах таких патологічних станів, як ГПМК ішемічного ґенезу та гострого стресу.
1. При одноразовому введенні білим мишам препаратів кверцетину (в дозі 5 мг/кг у перерахунку на кверцетин) та ліпіну для оцінки нейротропних властивостей на скринінгових моделях було отримано наступні результати: кверцетин та корвітин проявили наявність анальгетичної активності; в умовах моделювання коразолових судом препарат корвітин виявив більше за всі інші препарати протисудомні властивості, подовжуючи тривалість життя тварин на 32,4 % (р<0,05); препарати при одноразовому введенні не потенціюють гіпноседативного ефекту барбітуратів; препарати кверцетину та ліпін проявляють виражену антигіпоксичну активність, підвищуючи стійкість організму до дефіциту кисню в умовах експериментальної гіпоксії у порівнянні з контрольною групою тварин.
2. Препарати кверцетину та ліпіну (на фоні чотириденного профілактичного введення) в умовах моделювання ГІС запобігають зміненню показників поведінкових реакцій, емоційної активності експериментальних тварин, проявам когнітивного дефіциту. Корвітин продемонстрував високу антиоксиданту активність в умовах моделювання ГІС за показниками активації антирадикальних ферментів, а також пригнічення процесів ліпопероксидації та окисної модифікації білку в усіх структурах головного мозку (особливо виражений ефект був у стовбурі). По силі нейропротекторного ефекту при моделюванні ГІС препарати кверцетину можна розташувати наступним чином: корвітин>ліпофлавон>кверцетин>ліпін.
3. В умовах сформованої експериментальної гострої ішемії головного мозку у білих щурів застосування препаратів кверцетину та ліпіну запобігало загибелі тварин, істотно знижувало розвиток неврологічного дефіциту (ліпофлавон на 68,17 % вірогідно зменшував прояви неврологічного дефіциту відносно контрольної групи, а корвітин та ліпін на 62 % та 45 % відповідно); під впливом препаратів відновлюються показники поведінкових реакцій, а також відмічається позитивний вплив на пам’ять та когнітивні процеси. По цим параметрам ліпофлавон перевершує дію корвітину та ліпіну.
4. Лікувальне застосування на протязі 4 діб препаратів кверцетину та ліпіну в умовах ГПМК нормалізує біоенергетичні процеси у тканинах головного мозку. Найбільшу активність проявляє ліпофлавон: відбувається збільшення рівня АТФ та АДФ на 80 % та 109,5 %, відповідно, на фоні зниження вмісту АМФ на 40,5% (р<0,05); спостерігається достовірне зменшення рівню лактату на 40,3%, що зменшує загрозу розвитку лактат-ацидозу.
5. Під впливом ліпофлавону в більшому ступені ніж у інших препаратів, знижується активність вільно-радикальних процесів (зменшення вмісту ДК та МДА на 41,13 % та 38,74 % (р<0,05)) і реактивується антиоксидантна система ензимів (вірогідне підвищення активності СОД у 3,9 та каталази у 2,5 рази). Відбувається пригнічення процесів окисної деструкції білку - вірогідне зменшення кількості нейротоксичних продуктів АФГ та КФГ на 40,5 % та 57,3 % (р<0,05), відповідно.
6. Порівняльний аналіз нейропротекторної активності препаратів кверцетину за показниками структурних порушень у сенсомоторній зоні фронтальної кори мозку, виявив перевагу ліпосомальної форми кверцетину. Характер його протекторної дії в умовах ГПМК виражається у значному збільшенні кількості нейронів, а також вмісту в них РНК, зменшенні кількості апоптичних та деструктивно змінених нейронів, а також підвищенні індексу співвідношення виживших нейронів до числа апоптичних. По силі нейропротекторного ефекту при ГПМК препарати, що досліджувалися, можна розташувати наступним чином: ліпофлавон >корвітин > ліпін.
7. Механізм церебропротекторної дії препаратів кверцетину та ліпіну в умовах гострого імобілізаційного стресу та гострого порушення мозкового кровотоку, ймовірно, обумовлений їх здатністю підвищувати активність антиоксидантних ферментів, позитивно впливати на енергетичні процеси, сприяючи виживанню нейронів та збереженню когнітивних функцій головного мозку.

ЛІТЕРАТУРА

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами) / В.В.Абрамченко. СПб.: Изд-во ДЕАН, 2001. 400 с.
2. Абуладзе Г.В. «Изучение эмоциональности крыс и мышей в поведенческих и фармакологических экспериментах методом «открытое поле» / Г.В.Абуладзе // Известия АН СССР. Серия Биологич. 1983 Т. 9, №3. - С. 156-165.
3. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И.Андреева, Л.А.Кожемякин, А.А.Кишкун // Лабораторное дело. - 1988. - №11. - С.41-46.
4. Антиокидантна система захисту організму / І.Ф.Бєленічев, Ю.І. Губський, Е.Л.Левицький, С.І.Коваленко [та ін.] // Современные проблемы токсикологии. 2002. №3. С.24-31.
5. Антиоксидантная система, онтогенез и старение / О.Н.Воскресенский, И.А. Жутаев, В.Н. Бобырев, Ю.В. Безуглый // Вопросы медицинской химии. 1982. № 1. С. 14-27.
6. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О.В.Поварова, Е.И.Коваленко, Е.И.Городецкая, О.С.Медведев // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. Т. 66, № 3. С.69-73.
7. Антиоксидантные свойства Липина при лечении больных различными заболеваниями / В.И.Черний, А.А.Дацко и др. // Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. - 2002. - № 1.- С. 65-79.
8. Арихольд Ю. Свойства, функции и секреция миелопероксидазы человека / Ю. Арихольд // Биохимия. 2004. Т.69, вып. 1. С. 8-13.
9. Арушанян Э.Б. Нетрадиционный подход к оценке механизма специфического действия ноотропных средств / Э.Б.Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. Т.68, № 2. С.59-67.
10. Барабой В.А. Биоантиоксиданты / В.А.Барабой. Киев: Книга плюс, 2006. 461 с.
11. Башкін І.М. Фармакологічна корекція обмінних процесів при ішемії головного мозку. Експериментально-клінічне дослідження: автореферат дис.д-ра мед.наук / І.М. Башкін.- К., 1994. 28 с.
12. Бєленічев І.Ф. Антиоксиданти: сучасні уявлення, перспективи створення / І.Ф. Бєленічев, С.І.Коваленко, В.В.Дунаєв // Ліки. 2002. №1-2. С. 43-46.
13. Бєленічев І.Ф. Вплив продукції NO на поведінкові реакції щурів під впливом хронічного імобілізаційного стресу / І.Ф.Бєленічев, С.В.Павлов // Матеріали науково практичної міжнародної конференції «Біологічне окиснення в нормі й патології» // Медична хімія.- 2006.- Т.8, №3.- С. 144.
14. Бєленічев І.Ф. Дослідження антиоксидантних властивостей в ряду похідних п’яти та шестичленних азагетероциклів і визначення їх ефективності при ішемії головного мозку: автореф.дис. д-ра біол.наук / І.Ф.Бєленічев. К., 2003. 35 с.
15. Бєленічев І.Ф. Експериментальне дослідження ноотропної активності таблеток «Ноотрил» / І.Ф. Бєленічев, В.Р.Стець, І.А.Мазур // Експериментальна фізіологія та біохімія. 2002. - №1. С.7-11.
16. Бєлєнічев І.Ф. Лікування церебральної патології: нові можливості / І.Ф.Бєлєнічев, І.В.Сидорова // Ліки України. 2004. - № 10. С.107-108.
17. Бибик О.Ю. Скринінг засобів медикаментозної профілактики гострої ішемії головного мозку / О.Ю. Бибик // Ліки. 1999. - № 2. С.83-85.
18. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В.Биленко. - М.: Медицина, 1989. —368 с.
19. Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология / Под ред. О.Н. Воскресенского. — Полтава: 1987. —154 с.
20. Биологический эффект липосом при гипоксических состояниях различной этиологии / А.В.Стефанов, В.П.Пожаров, Т.Д. Миняйленко, С.А.Брыгинский [и др.]// Вестник АМН СССР. 1990. - № 6. С.47-51.
21. Болдырев А. А. Свободные радикалы в нормальном и ишемизированном мозге / А. А. Болдырев, М. Л. Куклей // Нейрохирургия. - 1996. - Т.13. - С.271-278.
22. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / А.А. Болдырев // Успехи физиологических наук. 2003. Т.34, №3. С.21-34.
23. Бородкин Ю.С. Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти / Ю.С.Бородкин, Ю.В.Зайцев. Л.: Медицина, 1982 216 с.
24. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. - М.: Высшая школа, 1991. 399с.
25. Василенко Е.О. Фармакокінетичний профіль ліпосомального кверцетину в мозковій тканині / Е.О.Василенко, О.К.Ярош. // Ліки. 2006. - № 3-4, с.72-76.
26. Використання антиоксиданта СОД при гострому виразковому ураженні шлунка /С.М.Дроговоз, Т.О.Куценко, Т.В.Кортунова, М.Б.Белоусова // Одеський медичний журнал. 2000. № 5 (67). С. 9-11.
27. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Методичні рекомендації / Н.П.Максютина, О.О.Мойбенко, О.М. Пархоменко [та ін.] — К., 2000. — 13 с.
28. Виничук С.М. Метаболічна терапія ішемічного інсульту; до питання про доцільність її застосування у гострий період / С.М.Виничук // Український медичний часопис. 2004. Т.39, №1. С.52 - 61.
29. Виноградов В.М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии / В.М.Виноградов, Б.И.Криворучко // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. - №1. С. 37 - 43.
30. Винтин Н.А. Влияние димефосфана, мексидола и вамина на гемостаз и перекисное окисление липидов при длительном иммобилизационном стрессе: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.А. Винтин. - Саранск, 1999. 37с.
31. Вітаміни-антиоксиданти: фармакологічна активність та перспективи клінічного застосування / І.С.Безверха, М.У.Заїка, Т.М.Пантелеймонова, Л.Б. Шабура // Фармакологічний вісник. 1998. № 3. С.13-16.
32. Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и азота: значение для диагностики, профилактики и терапии / Ю.А. Владимиров // Биохимия. 2004. Т.69, вып. 1. С. 5-7.
33. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов / Ю.А.Владимиров // Патологическая физиология. - 1989. № 4. С. 7-19.
34. Владимирская Е.В. Механизмы апоптической гибели клеток / Е.В.Владимирская // Гематология и трансфузиология. 2002. Т. 47, №2. С. 35-40.
35. Влияние афобазола на содержание продуктов свободнорадикального окисления и активность каталазы в условиях ишемии головного мозга / И.В.Силкина, Т.А.Зенина, С.Б.Середенин, Р.С.Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. - № 1. - С.47-50.
36. Влияние блокатора 5-липоксигеназы кверцетина на функциональные и морфологические проявления поражения миокарда при ишемии и реперфузии сердца / Колчин Ю.Н., Попович Л.Ф., Грабовский А.Н. и др. // Кардиология. 1990. Т.30 , № 3. С.72-75.
37. Возіанов О.Ф. Смертність населення України: головні шляхи подолання негативних тенденцій / О.Ф. Возіанов // Журнал АМН України. 1996. - № 2. С. 191-198.
38. Волошин Н.А. Тиотриазолин, тиоцетам, тиодарон в практике врача / Н.А.Волошин, В.А.Визир, И.Н.Волошина. - Запорожье: ЗГМУ, 2008. - 220 с.
39. Воронина Т.А. Перспективы применения мексидола в экстремальных ситуациях / Т.А.Воронина, Л.Д.Смирнов // Российский психиатрический журнал. 2000. - №1. С.32-34.
40. Ганнушкина И.В. Мозговое кровообращение при разных видах гипоксии мозга / И.В. Ганнушкина // Вестник Рос. АМН. 2000. № 9. С. 22-26.
41. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В.Гацура. - М.: Медицина, 1974.- 142 с.
42. Гепатопротекторна дія аналога вітаміну Е в експерименті / Г.М.Шаяхметова, В.М.Коваленко, Л.Б.Бондаренко, І.В.Кузьменко // Ліки. 1999. № 3-4. С. 75-78.
43. Гомзаков О.А. Молекулярные механизмы регуляции нейрохимических процессов / О.А. Гомзаков // Успехи физиологических наук. 2003. Т.34, №3. С. 42-54.
44. Григор’єва Г.С. Сучасні принципи спрямованого транспорту лікарських засобів. Ліпосомальні транспортні системи / Г.С.Григор’єва, О.В.Стефанов // Фармакологічний вісник. 1998. - Січень-лютий.- С.15-19.
45. Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреждение ДНК и апоптоз / Ю.И. Губский // Лікування та діагностика. 2001. №4. С.8-13.
46. Гусев Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 328с.
47. Девяткина Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных поражениях печени / Т.А.Девяткина, Р.В.Луценко, Е.М.Важничая // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - №3. С. 56-58.
48. До механізму антиоксидантної дії деяких похідних 4-гідразинохіназоліну в умовах моделювання гострого порушення мозкового кровообігу за типом ішемічного інсульту / І.В. Сидорова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, Н.О.Несторова [та ін.] // Ліки. 2005. № 1-2. С. 52 - 58.
49. Доклінічні дослідження лікарських засобів: (методичні рекомендації)/ За ред.Стефанова О.В. К.: Вид.дім Авіцена”, 2002.- 527с.
50. Дослідження нейропротекторної дії кверцетину при експериментальній ішемії мозку / Коваленко Т.М., Осадченко І.О., Цупиков О.М. [та ін.] // Фізіологічний журнал. 2006. Т. 52, № 2. С.21-27.
51. Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона / Е.Е.Дубинина, С.В.Гавровская, Е.В. Кузьмич // Биохимия. 2002. Т.67, №3. С.413-421.
52. Дубиніна О.Ю. Роль окисного стресу при патологічних станах нервової системи / О.Ю.Дубиніна // Медична хімія. - 2002 - Т.4, № 4. - С.5-12.
53. Дурнев А.Д. Роль свободных радикалов кислорода в мутагенных эффектах лекарств и ксенобиотиков / А.Д. Дурнев, С.Б. Середин // Химико-фармацевтический журнал. 1990. Т. 24, № 10. С. 7- 14.
54. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС/ К.М.Дюмаев, Т.А.Воронина, Л.Д.Смирнов. - М.: Изд-во ин-та Биомедицинской химии РАМН, 1995. 270 с.
55. Експериментальні моделі ішемії головного мозку у фармакологічних дослідженнях / І.Ф.Бєленічев, С.В.Горбачова, Н.В.Бухтіарова, І.В.Сидорова [та ін.] // Ліки. 2006. - № 3-4. С.11-19.
56. Ерин А.Н. Структурно-функциональная стабилизация мембран мозга витамином Е (феноменология и молекулярные механизмы): автореф. дис.... д-ра. биол. наук / А.Н. Ерин. - М., 1991. 46 с.
57. Етика лікаря та права людини: положення про використання тварин у біомедичних дослідах // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. 2003. - № 2 (22) . С. 108-109.
58. Журавель Н.В. К вопросу о функциональной ассиметрии головного мозга / Н.В.Журавель // Запорожский медицинский журнал. 2007. - № 3. С. 65-68.
59. Журавель Н.В. Морфологічні особливості стану нейронів правої та лівої гемісфери головного мозку при експериментальному ішемічному інсульті на тлі церебропротекції / Н.В.Журавель // Тези доповідей ХІ Ювілейного міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. Тернопіль, 2007. С.257.
60. Журавель Н.В. Органічна асиметрія мозку в неврологічній патології / Н.В.Журавель // Запорожский медицинский журнал. 2007. - № 5. - С. 90-94.
61. Журавель Н.В. Особливості міжпівкульової нейропротекторної дії пірацетаму і фенібуту за даними морфометричного аналізу / Н.В.Журавель, В.Й.Мамчур, І.Ф.Бєленічев // Одеський медичний журнал. 2007. - №5. С.13-18.
62. Журавель Н.В. Комплексна характеристика морфологічних змін нервової тканини в умовах експериментальної ішемії головного мозку на тлі застосування ноотропних засобів / Н.В.Журавель, В.Й.Мамчур // Морфологія. 2007. - №3. С.21-26.
63. Залесский В.Н. Методы ранней диагностики апоптоза in vitro, in vivo для оценки хронических токсикантов / В.Н.Залесский, Н.В.Великая // Современные проблемы токсикологии. - 2006. - №1. С.78-82.
64. Захарова Н.Б. Тонкослойная хроматография нуклеотидов эритроцитов на пластинах «Силуфор» / Н.Б.Захарова, В.И.Рубин // Лабораторное дело. 1986. - №12. С.735-738.
65. Зміни когнітивних реакцій та пам’яті при дії антиоксиданту кверцетину в ліпосомальній формі / А.О.Васильєва, К.В. Тарапон, С.В. Кириченко, О.К.Ярош // Ліки. 2006. - № 3-4. С.46-50.
66. Зозуля Ю.А. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А.Зозуля, В.А.Баробой. Д.А.Сутковой. - М.: Знание-М, 2000. 344 с.
67. Иванов Ю.И. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам / Ю.И. Иванов, О.Н.Погорелюк. М.: Медицина, 1990. 224 с.
68. Історія розробки препарату корвітин розчинної форми кверцетину / Н. Максютіна, Л.Пилипчук, Л.Безпалько, А.Шаламай// Вісник фармакології та фармації. - 2007. - № 5. с. 31-38.
69. Калуев А.В. Стресс. Тревожность и поведение. Актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных / А.В.Калуев. - Киев, 1998. 95 с.
70. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2-х томах / В.С.Камышников. Минск: Беларусь, 2000. Т.1. 495 с.; Т.2. 463 с.
71. Катехоламины, оксид азота и устойчивость к стрессорным повреждениям: влияние адаптации к гипоксии / М.Г. Пшеникова, Е.В. Попкова, Н.А.Бондаренко [и др.] // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2002. Т.88, №4. С.485-495.
72. Квин П. Дж. Соответствует ли распределение a- токоферола в мембранах его предполагаемым функциям? / П.Дж.Квин // Биохимия. 2004. Т.69, вып. 1. С. 74-78.
73. Кейтс Р. Методы липидологии / Р.Кейтс. М.: Мир, 1974. 370 с.
74. Киричек Л.Т. Стресспротекторы в эксперименте и в клинике / Л.Т.Киричек. Харьков: «Контраст», 2008. 301 с.
75. Кобилінська Л.І. Роль прооксидантно-антиоксидантного балансу в адаптаційних процесах організму / Л.І.Кобилінська, М.Ф.Тимочко// Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. 2000. №4 (12).С.52-57.
76. Ковалев В.Б. Механизмы лечебного действия биофлавоноида кверцетина / В.Б.Ковалев, В.В.Ковган, Е.Ю.Колчина // Український медичний альманах. 1999. Т. 2, № 4. - С.176-184.
77. Коган В.С. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.С.Коган, О.Н.Орлов, Л.Л.Прилипко. - М.: Медицина, 1988. 287 с.
78. Колесник Ю.М. Сигнальная роль активных форм кислорода в регуляции физиологических функций / Ю.М.Колесник, И.Ф.Беленичев, О.В. Ганчева // Патология. 2005. Т.2, №1. С.4-10.
79. Колчин Ю.Н. Патегенетические аспекты терапии в кардиологии / Ю.Н. Колчин, В.А. Быстрюков. К.: 1996. 102 с.
80. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы / В.К.Кольтовер //Успехи геронтологии. - 1998. - Вып. 2. - C. 37-42.
81. Коміссаров І.В. Експериментальне (доклінічне) вивчення фармакологічних речовин, що пропонуються як транквілізатори та нейролептики / І.В.Коміссаров, В.Н. Тихонов // Методичні рекомендації: Доклінічні дослідження лікарських засобів / за ред. чл.- кор. АМН України О.В. Стефанова. Київ, 2001. С. 457 471.
82. Коровина А.М. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях / А.М.Коровина, Е.А.Савельева-Васильева, М.Л.Чукловина // Журнал невропатологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. - 1991. - Т. 91, №8. - С. 111-115.
83. Королюк М. А. Способ определения активности каталазы /М.А.Королюк // Лабораторное дело. - 1988. - №1. - С. 16-19.
84. Костєв Р.І. Енерготропний ефект препарату кверцетин на гіперактивний сечовий міхур в експерименті / Р.І. Костив, Р.В.Савчук // Одеський медичний журнал. 2008. - № 5 (109). С. 33- 35.
85. Кравченко К.О. Експериментальна оцінка нейропротективної дії похідних бензотіазолу при церебральній ішемії: автореф. дис. канд. біол. наук / К.О. Кравченко. Дніпропетровськ, 2006. 21с.
86. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы / Г.Н.Крыжановский. - М.: Медицина, 1997. 349 с.
87. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. / Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Киев: Вища школа. Головное издательство, 1983. 383 с.
88. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин. М.: Высшая школа, 1980. 293 с.
89. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL / С.Н.Лапач, А.В.Чубенко, П.Н.Бабич. - К.: Морион, 2001. 408 с.
90. Левицкий Е.Л. Пути и механизмы фармакологической реализации антиоксидантного эффекта в клетке / Е.Л. Левицкий // Фармакологічний вісник. 1998. № 2. С. 68-71.
91. Левицкий Е.Л. Свободнорадикальные повреждения ядерного генетического аппарата клетки / Е.Л. Левицкий, Ю.И. Губский// Украинский биохимический журнал. 1994. Т. 66, № 4. С. 18-30.
92. Ленинджер А. Основы биохимии / А. Ленинджер. М.: Мир, 1985. Т.2. С. 268.
93. Лук’янчук В.Д. Кінетика вільнорадикальних ракцій у щурів з медикаментозним гепатитом при застосуванні таблеток «Кверцетин» / В.Д.Лук’янчук, А.Г.Войтенко // Фармакологія та лікарська токсикологія. 2008. - №1 - 3. С. 52- 57.
94. Лук’янчук В.Д. Окисний гомеостаз мозку при ішемії мозку і досвід експериментальної фармакотерапії / В.Д.Лук’янчук, Л.В.Савченкова, О.Ю. Бібік // Журнал АМН України. 2001.- Т. 7, №4. С.647- 659.
95. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции / Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Под ред. проф. Л.Д. Лукьяновой. М.: АМН СССР, 1989. с. 11-44.
96. Лукьянчук В.Д. Скрининг и сравнительная оценка эффективности потенциальных церебропротекторов в ряду производных тиазолидина на модели острой ишемии головного мезга / В.Д.Лукьянчук, Р.Б.Лесык, М.В.Оглобина // Фармацевтический журнал. - 2003. - № 6. С.13-16.
97. Луценко Р.В. Пірацетам, мекидол та церебролізин у корекції порушень обміну глюкози за умов гострого стресу / Р.В.Луценко // Ліки. 2001. - №5-6. С .97 - 100.
98. Лущак В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий/ В.И. Лущак // Биохимия. 2001. Т. 66, вып. 5. С. 592-609.
99.