КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ВАРІАНТІВ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ ЦИРОЗУ ПЕЧІНКИ

Краткое описание

ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМ. І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО

На правах рукопису

Олійник Ніна Миколаївна

УДК: 616.34-004-085]-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ВАРІАНТІВ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ ЦИРОЗУ ПЕЧІНКИ

14.01.36 гастроентерологія

ДИСЕРТАЦІЯ

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
Стародуб Євген Михайлович

Тернопіль-2009

ЗMICT

Перелік умовних скорочень

4

Вступ

6

Розділ 1. Механізми формування цирозів печінки різної етіології, роль метаболічного синдрому, сучасні принципи терапії (огляд літератури)

13

1.1. Епідеміологія та особливості перебігу цирозів печінки різної
Етіології

13

1.2. Метаболічний синдром і роль порушень ліпідного обміну в прогресуванні печінкової патології. Особливості фіброзувальних процесів при формуванні цирозів печінки різної етіології

18

1.3. Сучасні принципи терапії цирозів печінки, антифібротичні
засоби

29

Розділ 2. Матеріали i методи дослідження

38

2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих

38

2.2. Характеристика хворих на цироз печінки при наявності метаболічного синдрому

47

2.3. Методи дослідження

51

Розділ 3. Особливості змін показників окисно-відновного гомеостазу та
ендотоксикозу при цирозі печінки

55

3.1. Зміни показників системи перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту у хворих на цироз печінки

55

3.2. Особливості проявів ендотоксикозу при цирозі печінки

60

3.3. Показники ПОЛ-АОЗ і ендотоксикозу у хворих на цироз печінки при наявності метаболічного синдрому

63

Розділ 4. Аналіз окремих показників імунної системи та особливостей змін білковозв’язаного оксипроліну у хворих на цироз печінки

68

4.1. Аналіз рівня імуноглобулінів та імунних комплексів при цирозах печінки

68

4.2. Аналіз рівня окремих цитокінів у хворих на цироз печінки

73

4.3. Аналіз показників імунної системи у хворих на цироз печінки при наявності метаболічного синдрому

76

4.4. Рівень білковозв’язаного оксипроліну у хворих на цироз печінки

80

4.5. Вміст білковозв’язаного оксипроліну у хворих на цироз печінки при наявності метаболічного синдрому

82

Розділ 5. Диференційоване лікування цирозів печінки та профілактика прогресування

85

5.1. Аналіз впливу лозартану на перебіг цирозу печінки

85

5.2. Ефективність комплексної терапії цирозу печінки із застосуванням лозартану й α-ліпоєвої кислоти

98

Розділ 6. Аналіз та узагальнення результатів дослідження

112

Висновки

137

Практичні рекомендації

140

Список використаних джерел

141

Додатки

164

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ
АА ацетальдегід
АГ артеріальна гіпертензія
АЛК альфа-ліпоєва кислота
АЛТ аланінамінотрансфераза
АОЗ антиоксидантний захист
АСГ алкогольний стеатогепатит
АСТ аспартатамінотрансфераза
АТ артеріальний тиск
АФК активні форми кисню
АХП алкогольна хвороба печінки
АЦП алкогольний цироз печінки
ВЖК вільні жирні кислоти
ВЦП вірусний цироз печінки
ГЦК гепатоцелюлярна карцинома
ЕІ ендогенна інтоксикація
ЗК зірчасті клітини (клітини Іто)
ЗХ загальний холестерин
ІЕІЕ індекс ендогенної інтоксикації еритроцитів
ІЛ інтерлейкін
ІМТ індекс маси тіла
МДА малоновий діальдегід
МПМ металопротеази матриксу
МС метаболічний синдром
НАЖХП неалкогольна жирова хвороба печінки
НАСГ неалкогольний стеатогепатит
ПЕ печінкова енцефалопатія
ПЗО практично здорові особи
ПКМ позаклітинний матрикс
ПКН печінковоклітинна недостатність
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
СМП середньомолекулярні пептиди
СОД мідь, цинк-супероксиддисмутаза
СТ сполучна тканина
ТГ тригліцериди
ТІМП тканинні інгібітори металопротеаз
УДХК урсодезоксихолева кислота
УЗД ультразвукове дослідження
ФНП- α фактор некрозу пухлин- α
ФП фіброз печінки
ХВГ В хронічний вірусний гепатит В
ХВГ С хронічний вірусний гепатит С
ХГ хронічний гепатит
ХДЗП хронічні дифузні захворювання печінки
ХС холестаз
ХС ЛПВГ холестерин ліпопротеїнів високої густини
ХС ЛПДНГ холестерин ліпопротеїнів дуже низької густини
ХС ЛПНГ холестерин ліпопротеїнів низької густини
ЦеП церулоплазмін
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
ЦП цироз печінки
Ig імуноглобуліни А, М, G
HBV вірусний гепатит В
HCV вірусний гепатит С

ВСТУП
Актуальність проблеми. За вітчизняними статистичними даними, відбулося зростання поширеності й захворюваності на цироз печінки (ЦП) за період 1997-2006 років, яке складало 39,0 і 92,9 % відповідно, поряд із цим підвищення рівня смертності від ЦП з 2005 по 2006 рік становило майже 15 % [164]. Таким чином, останнє десятиріччя характеризується несприятливим перебігом хронічної печінкової патології і, як наслідок, значним збільшенням кількості хворих на ЦП.
Загальновизнаним є той факт, що основними етіологічними факторами формування хронічної патології печінки і прогресування її до стадії цирозу є вплив вірусів гепатитів В, С і D, токсичний вплив алкоголю, у частини хворих
цироз формується внаслідок неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), автоімунного гепатиту [1, 4, 8, 19, 25, 44, 55, 130, 160, 179].
Патогенез формування і прогресування ЦП включає декілька факторів, основні з яких некроз гепатоцитів і прогресуючий фіброз [96, 193]. При цьому печінкові клітини пошкоджуються внаслідок прямої дії на них як етіологічних факторів, так і продуктів клітинних некрозів та запалення. Необхідно відмітити, що некрози гепатоцитів при ЦП пов’язані з ішемією в центральних зонах несправжніх часточок унаслідок порушення кровотоку, зменшенням кількості венозних і артеріальних судин та капіляризації синусоїдів, що залишилися на периферії несправжніх часточок. Фіброз це новоутворення сполучної тканини в портальному полі, перипортальній зоні (навколо гепатоцитів і проліферуючих дуктул), у центрі часточки (навколо печінкової вени) й інтермедулярно (навколо гепатоцитів) [140]. Вираження фіброзу залежить від співвідношення синтезу і розпаду колагену. Ступінь активності фіброзувальних процесів визначає швидкість прогресування ЦП.
Середні строки формування ЦП при хронічній патології печінки становлять десятки років, ці терміни значно скорочуються при поєднанні декількох етіологічних факторів. Так, при алкогольно-вірусних захворюваннях печінки цироз може сформуватися протягом 5-7 років [171].
Дослідження останніх років довели, що печінка є органом-мішенню при метаболічному синдромі (МС) [161]. За даними В.С. Задионченко і співавт., захворювання печінки і біліарного тракту виявляють в 64 % випадків у пацієнтів з МС. Тому МС може відігравати значну роль у прогресуванні хронічної печінкової патології, формуванні та прогресуванні ЦП.
На сьогодні МС перебуває в центрі уваги сучасної медицини через значне поширення станів, які зумовлюють його. Згідно з даними ВООЗ (2003), майже 1,7 млрд населення планети має надмірну масу тіла. Прогнози щодо ожиріння дуже невтішні: вважається, що до 2025 року від ожиріння потерпатимуть майже 40 % чоловіків та 50 % жінок [115].
Перелік станів, якими проявляється метаболічний синдром, досить широкий: абдомінально-вісцеральне ожиріння; інсулінорезистентність (ІР) та гіперінсулінемія; дисліпідемія; артеріальна гіпертензія (АГ); порушення толерантності до глюкози та цукровий діабет 2 типу (ЦД 2 типу); ранній атеросклероз та ішемічна хвороба серця (ІХС); мікроальбумінурія, гіперурикемія тощо. Поєднання окремих компонентів може розглядатися в межах МС тільки за наявності ІР [3]. Таким чином, МС це комплекс взаємопов’язаних порушень вуглеводного і жирового обміну, а також порушень регуляції артеріального тиску і функції ендотелію, зумовлений зниженням чутливості тканин до інсуліну [56]. В 2005 році були запропоновані нові критерії діагностики МС, згідно з якими для встановлення діагнозу достатньо трьох факторів ризику, один з яких абдомінальне ожиріння [301].
Аналіз причин МС свідчить про те, що основними чинниками, які зумовлюють його й підтримують прогресування, є надмірне харчування та гіподинамія. У патогенезі МС бере участь жирова тканина, котра є джерелом низки активних речовин: лептину, естрогенів, ангіотензину, стероїдів, резистину та ін. Вказані речовини володіють різноманітними локальними, периферичними та центральними впливами на механізми голоду, апетиту, поглинання та метаболізм глюкози, ліпідів, процеси гліколізу в печінці тощо [50]. Аналіз фізіологічних особливостей органів та систем, а також їх значення в метаболізмі вуглеводів, ліпідів та гормонів дає змогу зробити висновок про надзвичайно важливу роль печінки в розвитку МС. Початковою точкою МС є перевантаження раціону вуглеводами та жирами. Печінка перший орган, який лежить на шляху переповненого глюкозою нутрієтивного потоку. Вона депонує частину глюкози у вигляді глікогену, частину вивільнює в кров для підтримання необхідних концентрацій глюкози в крові. За надмірного надходження глюкози з їжею, коли кількість її перевищує глікогенодепонувальну функцію печінки, частина глюкози в печінці перетворюється в жирні кислоти, тригліцериди (ТГ), загальний холестерин (ЗХ), котрі в складі холестерину ліпопротеїнів низької густини (ХС ЛПНГ) потрапляють у кров. Тривалий час печінка утримує на нормальному рівні вміст глюкози та ліпідів у крові, запобігаючи розвиткові метаболічних порушень. Особливе значення у розвитку метаболічної декомпенсації печінки мають зниження синтезу транспортних форм білків і зменшення вивільнення ліпідів із печінки [9, 13, 55, 128].
Значне поширення МС в населення, висока частота стеатозу печінки та неалкогольного стеатогепатиту, темпи росту, які відповідають швидкості збільшення кількості хворих на ожиріння, цукровий діабет, дисліпідемії, вказують на те, що вивчення питання впливу МС на перебіг печінкової патології, процеси фіброгенезу та прогресування цирозу є актуальним і своєчасним.
За сучасними поглядами, терапія ЦП повинна включати заходи, спрямовані на зменшення інтенсивності процесів фіброгенезу [149]. В цьому відношенні актуальним є вивчення впливу лозартану, враховуючи повідомлення S. Yokohama і співавт. (2004-2006), які спостерігали антифібротичний ефект лoзартану у хворих на стеатогепатит (СГ) [328]. Поряд із тим, враховуючи вплив МС і його складових на прогресування ЦП, перспективним може бути застосування альфа-ліпоєвої кислоти (АЛК), оскільки вона інгібує глюконеогенез, кетогенез, активує процеси утилізації глюкози, зменшує ІР, має позитивний ліпотропний ефект [196].
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота є частиною планової міжкафедральної науково-дослідної роботи Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського ‘‘Вторинний остеопороз: патогенетичні механізми формування та прогресування, клініко-інструментальні та біохімічні маркери ранньої діагностики, профілактики та лікування” (номер держреєстрації 0104U004523). Автор є виконавцем фрагмента роботи.
Мета дослідження: розробити нові ефективні методики лікування цирозів печінки та профілактики їх прогресування з використанням лозартану й альфа-ліпоєвої кислоти на основі вивчення особливостей перебігу цирозів печінки різної етіології залежно від наявності метаболічного синдрому у хворих різної статі й віку шляхом дослідження рівня окремих показників перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗ), ендотоксикозу, імунного статусу, цитокінового профілю, білковозв’язаного оксипроліну.
Завдання дослідження:
1. Дослідити особливості клінічних і лабораторних синдромів ЦП залежно від наявності МС у хворих різної статі й віку.
2. Провести аналіз змін у системі ПОЛ-АОЗ і виразності ендотоксикозу у хворих на ЦП різної статі й віку залежно від наявності МС.
3. Дослідити рівні імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), прозапального цитокіну фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α) і протизапального цитокіну інтерлейкіну-4 (ІЛ-4) при ЦП у хворих різної статі й віку і залежно від наявності МС.
4. Провести дослідження рівня білковозв’язаного оксипроліну залежно від наявності МС у хворих різної статі й віку.
5. Вивчити динаміку проявів основних синдромів, ліпідограми, показників системи ПОЛ-АОЗ, рівня імуноглобулінів, ЦІК і цитокінів, білковозв’язаного оксипроліну в обстежених хворих під впливом запропонованої і загальноприйнятої методик лікування.
6. На основі отриманих даних запропонувати та оцінити ефективність нових схем комплексної терапії ЦП з використанням лозартану й альфа-ліпоєвої кислоти.
Об’єкт дослідження: хворі на цироз печінки алкогольного і вірусного походження та при неалкогольній жировій хворобі печінки (НАЖХП).
Предмет дослідження: показники системи ПОЛ-АОЗ, ендотоксикозу, імунологічного та цитокінового профілю, білковозв’язаний оксипролін та їх роль у розвитку і прогресуванні ЦП у хворих різної статі й віку і залежно від наявності МС, ефективність терапії з використанням лозартану та АЛК.
Методи дослідження: загальноклінічні; біохімічні: дослідження цито-літичного, холестатичного, мезенхімально-запального синдромів, інтенсив-ності ПОЛ, стану системи АОЗ, ендогенної інтоксикації (ЕІ), білковозв’язаного оксипроліну; імунологічні: маркери вірусів гепатитів В, С, рівень сироваткових імуноглобулінів (IgА, IgМ, IgG), ЦІК, цитокінів ФНП-α, ІЛ-4 у крові; ультрасонографічні; ендоскопічні; рентгенологічні; статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше вивчено і доведено роль МС в механізмах розвитку та прогресування ЦП різного походження на основі комплексного дослідження змін обміну колагену, цитокінової регуляції, ступеня активності цитолітичного синдрому, стану окисно-відновної системи та імунного статусу, глибини ендотоксикозу у хворих різної статі й віку.
Уперше доведено ефективність і відсутність побічної дії комплексної терапії з використанням лозартану й АЛК при ЦП різної етіології, встановлено позитивний вплив на клінічну симптоматику, цитолітичний синдром, оксидантно-антиоксидантний дисбаланс, ендотоксикоз, зміни імунного статусу, ліпідний обмін.
Уперше проаналізовано і доведено вплив лозартану й АЛК на про- і протизапальні цитокіни, продукти обміну колагену у хворих на ЦП, що може свідчити про стабілізацію циротичного процесу в печінковій тканині.
Практичне значення отриманих результатів. На підставі результатів комплексного дослідження ліпідограми, оксипроліну, порушень окисно-відновного гомеостазу, інтенсивності ендотоксикозу, дисфункції імунної системи, цитокінової відповіді визначені основні їх зміни, що сприяють прогресуванню ЦП у хворих різної статі й віку. Впровадження результатів досліджень у практику розширило можливості прогнозування перебігу ЦП за умов виявлення фактора ризику МС.
Розроблена методика з використанням лозартану й АЛК дозволяє за короткий термін (30 діб) досягнути клінічної ремісії та стабілізації фібротичних змін у печінці при цирозах різного походження.
Наукові розробки впроваджено в практику лікувально-профілактичних закладів України (міст Тернополя, Вінниці, Львова, Чернівців) та навчальний процес кафедр терапевтичного профілю Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, що підтверджено відповідними актами впровадження.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтовано актуальність і доцільність виконаного дослідження, проведено патентно-ліцензійний пошук, аналіз наукової літератури, клінічні обстеження хворих на ЦП різної етіології та практично здорових осіб, особисто виконано біохімічні та імунологічні дослідження, розроблено та обґрунтовано методи лікування. Самостійно проведено статистичний аналіз отриманих результатів, написано всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Провідною є участь автора в підготовці результатів дослідження до публікації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на підсумкових наукових конференціях співробітників Терно-пільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (2006-2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю ‘‘Актуальні питання гастроентерології та лікувального харчування’’ (Дніпропетровськ, 2006), 8-му Міжнародному Слов’яно-Балтійському науковому форумі ‘‘Санкт-Петербург Гастро-2006’’ (Санкт-Петербург, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю ‘‘Сучасні досягнення фармацевтичної науки і практики’’ (Запоріжжя, 2006).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових праць, зокрема 4 статті (з них одноосібних 1) у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 тез доповідей у матеріалах з’їздів, пленумів, конгресів, науково-практичних конференцій.
Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 163 сторінках, її основний текст займає 140 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (196 кирилицею та 132 латиницею). Дисертація ілюстрована 59 таблицями, 14 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлено і отримало подальший розвиток вивчення питання особливостей перебігу цирозів печінки в людей різної статі й віку та залежно від наявності метаболічного синдрому. Розроблено нові підходи до терапії і профілактики прогресування цирозу печінки.
1. Метаболічний синдром діагностували в 1,5 раза частіше серед жінок із цирозом печінки, ніж серед чоловіків. У хворих на цироз печінки при наявності метаболічного синдрому в клінічній симптоматиці констатували більше вираження астено-вегетативного синдрому і печінкової енцефалопатії, цитолітичного і холестатичного лабораторних синдромів без суттєвої різниці у хворих різних вікових груп і статі (крім проявів печінкової енцефалопатії).
2. У хворих на цироз печінки спостерігали виражений дисбаланс у системі перекисне окиснення ліпідів антиоксидантний захист, який характеризувався вірогідним збільшенням співвідношень малоновий діальдегід (МДА)/супероксиддисмутаза (СОД) (0,17), МДА/церулоплазмін (0,015), значний ендотоксикоз незалежно від статі й віку хворих. При наявності МС дисбаланс посилювався, відмічали кореляційний зв’язок між рівнями ліпідів і показників ПОЛ АОЗ, зокрема між ХС ЛПВГ і МДА
(r=-0,467; p<0,05); ХС ЛПВГ і СОД (r=0,476; p<0,05).
3. Виражене достовірне підвищення рівня прозапального цитокіну ФНП-α до (39,05±4,79) пг/мл на тлі пригнічення протизапального ІЛ-4 до (2,61+0,58) пг/мл (р<0,05) відповідало значній активації перекисного окислення ліпідів і глибині ендотоксикозу, активації гуморальної ланки імунітету. Виявлено тенденцію до зниження рівня прозапального ФНП-α і вірогідно вищу концентрацію в крові протизапального ІЛ-4 у хворих жіночої статі, що, ймовірно, може вказувати на більш сприятливий перебіг ЦП у жінок. Відзначено достовірне зростання концентрації ФНП-α з віком.
4. При наявності метаболічного синдрому у хворих на цироз печінки порушення ліпідного обміну сприяли вірогідному підвищенню рівня імуноглобулінів (IgА в 2,5 раза, IgМ у 2,8 раза), циркулюючих імунних комплексів (у 7,4 раза), прозапального цитокіну ФНП-α (до (42,49+4,15) пг/мл), що викликало поглиблення цитолітичного, мезенхімально-запального, холестатичного синдромів, а на кінцевому етапі прогресування цирозу печінки.
5. Вірогідне підвищення вмісту білковозв’язаного оксипроліну (в
3,1 раза порівняно з групою контролю) в обстежених хворих на цироз печінки не залежало від їх статі, віку й етіологічного фактора. Виявлено прямий кореляційний зв’язок між рівнями білковозв’язаного оксипроліну і тригліцеридів тільки при наявності метаболічного синдрому (r=0,429; р<0,05) і зворотний оксипроліну з рівнем холестерину ліпопротеїнів високої густини у всіх хворих на цироз печінки. Тому доцільно включати в програму лікування всіх хворих на цироз печінки препарати, які нормалізують ліпідний обмін.
6. Комплексна терапія з використанням лозартану спричиняла у хворих на цироз печінки вірогідну позитивну динаміку клінічних показників, у тому числі нормалізувала підвищений артеріальний тиск і не впливала на нормальний, зменшувала дисбаланс у системі перекисне окиснення ліпідів антиоксидантний захист, ендотоксикоз, рівень ІgМ, сприяла достовірному зниженню рівня прозапального ФНП-α (у хворих із метаболічним синдромом у 2,4 раза, без метаболічного синдрому у 2,9 раза) і зростанню рівня протизапального ІL-4 (у хворих із метаболічним синдромом у 2,1 раза, без метаболічного синдрому у 2,3 раза), зменшенню рівня білковозв’язаного оксипроліну (в 1,6 раза), що може свідчити про стабілізацію фібротичних змін у печінковій тканині.
7. Лікувальний комплекс з використанням лозартану й альфа-ліпоєвої кислоти спричиняв у хворих на цироз печінки вірогідно кращу динаміку, порівняно із застосуванням лозартану, всіх основних клінічних синдромів, а також проявів цитолітичного, холестатичного, мезенхімально-запального синдромів, сприяв більш вираженому зниженню рівня МДА і підвищенню СОД, зменшенню глибини ендотоксикозу, рівня циркулюючих імунних комплексів, зростанню рівня протизапального ІL-4, більш суттєвому зниженню рівня білковозв’язаного оксипроліну, викликав нормалізацію показників ліпідограми у хворих на цироз печінки з метаболічним синдромом.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих із хронічною печінковою патологією різної етіології рекомендується проводити вивчення ліпідного обміну і діагностику метаболічного синдрому з метою своєчасної корекції виявлених змін і профілактики прогресування цирозу печінки.
2. Хворим на цироз печінки показане призначення двічі на рік місячного курсу лікування лозартаном у дозі 50 мг з метою впливу на фібротичні процеси.
3. Лікування лозартаном і альфа-ліпоєвою кислотою (лозартан по 50 мг на добу протягом 30 днів та альфа-ліпоєва кислота по 600 мг на добу внутрішньовенно краплинно 10 днів з переходом на приймання по 1 таблетці 300 мг двічі на добу протягом 20 днів) можна рекомендувати для включення в комплексну терапію цирозу печінки, особливо при наявності метаболічного синдрому.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Алкогольная болезнь печени / В.Б. Гриневич, С.Б. Мехтиев, Ю.П.Успенский, Ю.А. Кравчук Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. 64 с. (Ч. 1: Методичні рекомендації).
2. Андрейчин М.А. Клінічна імунологія та алергологія / М.А. Андрейчин, В.В. Чоп’як, І.Я. Господарський. Тернопіль: Укрмедкнига, 2005.
372 с.
3. Анцифиров М.Б. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / М.Б Анцифиров; Под ред. акад. РАМН И.И. Дедова. М., 2000. С. 5361.
4. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2006. № 6 (32). С. 4-9.
5. Бабак О.Я. Клиническая эффективность препарата хофитол при заболеваниях гепатобилиарной системы / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2001. № 1 (3). С. 69-71.
6. Бабак О.Я. Перспективные направления в лечении хронических вирусных гепатитов В и С / О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, В.А. Игнатов // Сучасна гастроентерологія. 2001. № 2. С. 39-43.
7. Бабак О.Я. Хронические гепатиты и обмен липидов / О.Я. Бабак // Здоров’я України. 2004. № 10 (95). С. 4.
8. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. № 3. С. 20-23.
9. Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению / П.О. Богомолов, Т.В. Павлова // Фарматека. 2003. № 10. С. 31-39.
10. Бондар И.А. Изменения метаболизма коллагена при диабетической нефропатии / И.А. Бондар, В.В. Климентов // Проблемы эндокринологии. 2005. Т. 51, № 2. С. 23-28.
11. Бyeвepoв А.О. Алкогольная болезнь печени / А.О. Бyeвepoв, M.B. Маевская, В.Т. Ивашкин // Болезни органов пищеварения. 2001. № 1. С. 14-18.
12. Буеверов А.О. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: общность и различия / А.О. Буеверов // Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение : методическое пособие / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ООО Издательский дом М-Вести’’, 2004. С. 32-43.
13. Буеверов А.О. ‘‘Жирная печень’’: причины и последствия / А.О. Буеверов // Практикующий врач. 2002. № 1. С. 36-38.
14. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени / А.О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. 2001. № 1. С. 16-18.
15. Буеверов А.О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. № 3. С. 2-7.
16. Быкова А.А. Иммунные и аутоиммунные эффекты этанола / А.А. Быкова, Н.С. Сединина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. № 6. С. 60-63,
17. Бычкова В.И. Биохимические показатели соединительной ткани в диагностике начальной стадии цирроза печени / В.И. Бычкова, Б.М. Смирнов, Л.В. Лесничук // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. № 1. С. 10-13.
18. Вільнорадикальне окислення ліпідів при хронічному токсичному гепатиті та шляхи його корекції: зб. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика / Л.М. Пасієшвілі, Бобро, О.В. Сокруто, Н.П. Косенко. К., 2000. Вип. 9, кн. 4. С. 143-146.
19. Гістофізіологія печінки / Є.М. Нейко, О.І. Дєльцова, А.Д. Захараш, С.Б. Геращенко. Івано-Франківськ: Видавництво Івано-Франківської державної медичної академії, 2004. 155 с.
20. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; [пер. з англ.]. М.: Практика, 1998. 459 с.
21. Гойко О.В. Практичне використання пакета Statistica для аналізу медико-біологічних даних : [навч. посібник] / О.В. Гойко. К.: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, 2004. 76 с.
22. Голованова Е.С. Классификация хронических гепатитов и циррозов печени с комментарием / Е.С. Голованова // Гепатология. 2003 № 6 С. 33-40.
23. Гриневич Ю.А. Основы клинической иммунологии опухолей / Ю.А. Гриневич, Л.Я. Комина. К.: Здоров’я, 1986. C. 23-25.
24. Гріднєв О.Є. Перекисне окислення ліпідів і печінка / О.Є. Гріднєв // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 5 (25). С. 80-83.
25. Громашевська Л.Л. Порушення метаболічних процесів у позаклітинному матриксі, їх регуляція при розвитку фіброзу печінки: маркери його в сироватці крові хворих на хронічний гепатит С / Л.Л. Громашевська, Л.Л. Пінський // Лабораторна діагностика 2004. № 4. С. 3-11.
26. Громашевская Л.Л. ‘‘Средние молекулы’’ как один из показателей метаболической интоксикации в организме / Л.Л. Громашевская // Лабораторная диагностика. 1997. № 1. С. 11-16.
27. Грюшин И.Н. Возможные механизмы увеличения активности некоторых трансфераз при алкоголизме / И.Н. Грюшин // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. № 7. С. 67-69.
28. Губергриц Н.Б. Адеметионин: от фармакологии к клинической эффективности / Н.Б. Губергриц // Сучасна гастроентерологія. 2004. № 4 (18). С. 74-82.
29. Губергриц Н.Б. Гепатофальк планта: терапевтические свойства и преимущества / Н.Б. Губергриц // Сучасна гастроентерологія. 2004. № 1 (15). С. 77 83.
30. Губергриц Н.Б. Хронічні гепатити і цирози печінки. Сучасні класифікація, діагностика, лікування / Н.Б. Губергриц. Донецьк: ТОВ ‘‘Лебідь”, 2002. . 158 с.
31. Гудивок Я.С. Досвід застосування i перспективи вивчення нового нестероїдного протизапального препарату амізону як гепатопротектора / Я.С. Гудивок, В.П. Даниленко, М.Г. Голубєва // Одеський медичний журнал. 2004. № 1. С. 95-98.
32. Гундерман К.И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов / К.И. Гундерман // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. № 2. С. 21-24.
33. Диагностическая роль выявления коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С для определения стадии фиброза печени / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, П.Х. Сафиуллина [и др.] // Тер. Арх. 2005. Т. 77, № 4. С.50-55.
34. Диагностическая ценность оценки проницаемости мембран эритроцитов в качестве критерия интоксикационного синдрома / Е.А. Петросян, Н.А. Неделько, А.Х. Каде [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. № 8. С. 5-8.
35. Диагностическое значение анализа показателей обмена коллагена / П.Н. Шараев, Н.С. Стрелков, Ж.В. Афсари [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. № 6. С. 48.
36. Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение : методическое пособие / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ООО Издательский дом М-Вести’’, 2004. 72 с.
37. Дмитриев П.Ф. Биохимические аспекты атерогенеза: роль антиоксидантов / П.Ф. Дмитриев // Тер. арх. 1995. Т. 67, № 12. С. 73-77.
38. Донцова Л.С. Морфометрична характеристика ядер гепатоцитів при різних видах патології / Л.С. Донцова // Вісн. морфології. 2000. № 1. С. 12-13.
39. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. К.: ООО ‘‘Полиграф плюc’’, 2006. 482 с. (3-е изд., доп.).
40. Дроговоз С.М. Гепатопротекторы сегодня и завтра в Украине // Метод. указания. 2003. 12 с.
41. Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. 1995 Т. 41, № 6 С. 8-12.
42. Дугина Т.Н. Международное нормализованное отношение протромби-нового теста: клиническое значение и применение / Т.Н. Дугина // Клиническая лабораторная диагностика. 2004 № 2. С. 42-45.
43. Дьяков I.M. Донатори i стимулятори синтезу оксиду азоту / І.М. Дьяков, О.О. Губанова, А.А. Кривошип // Ліки. 2002. № 3 4. С. 55-59.
44. Епідеміологічні та медико-соціальні аспекти первинної інвалідності внаслідок хвороб органів травлення населення працездатного віку в Україні / А.В. Іпатов, О.В. Сергієні, Т.Г. Войтчак [та ін.] // Гастроентерологія : міжвідомчий збірник /Філіпов Ю.О. та інші/. Дніпропетровськ: Журфонд, 2007. Вип. 39. С. 12-15.
45. Ешану B.C. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени / В.С. Ешану // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. № 5. С. 11-16.
46. Жигунова О.А. Адаптация женщин, злоупотребляющих алкоголем / О.А. Жигунова // Соц. и клин. психиатрия. 2003. № 1. С. 61-63.
47. Зайчик А.Ш. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.Т. Чурилов. СПб.: ЭЛБИ, 2000. 688 с.
48. Зборовская И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Вестн. Рос. акад. мед. Наук. 1995. № 6. С. 53-60.
49. Звенигородская Л.А. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем / Л.А. Звенигородская // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2007. № 1 С. 5-7.
50. Звенигородская Л.А. Поражение печени при инсулинорезистентности / Л.А. Звенигородская, Е.Г. Егорова // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2007. № 1. С. 14-19.
51. Звягінцева Т.Д. Порушення регуляторних механізмів при хронічних захворюваннях кишківника та їх корекція / Т.Д. Звягінцева, І.М. Плутенко // Клінічна фармакологія та фармакотерапія. 2000. № 2. С. 23-26.
52. Зейтц Г. Алкогольная болезнь печени / Г. Зейтц // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 4. С. 62-63.
53. Зенков Н.К. Окислительный стресс: биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. М.: Медицина, 2001. 205 с.
54. Иванова М.Р. Изменение показателей активности супероксиддисмутазы и каталазы лейкоцитов у больных вирусными гепатитами В и С / М.Р. Иванова // Гомеостаз и инфекционный процесс : общероссийская науч.-практ. конференция с международным участием, 2002 г. : тезисы докл. III, 2002. С. 44.
55. Ивашкин В.Т. Неалкогольный стеатогепатит / Т.В. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова // Болезни органов пищеварения. 2000. Т. 2, № 2 С.41-45.
56. Ивлева А.Я. Новые перспективы превентивной фармакотерапии при метаболическом синдроме / А.Я. Ивлева // Тер. арх. 2005. Т. 77, № 4. С. 90-93.
57. Игнатов В.А. Профиброгенные цитокины и их связь с маркерами фиброза у больных хроническим гепатитом / В.А. Игнатов // Сучасна гастроентерологія. 2001. № 3. С. 59 61.
58. Изучение реакций между ингибиторами протеиназ плазмы крови и коллагеном / Н.А. Зорин, С.Г. Жабин, И.Г. Козлов [и др.] // Вопросы медицинской химии. 1995. Т.41, № 6. С. 53-58.
59. Использование индукторов интерферона и антиоксидантов в терапии хронических гепатитов В : зб. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика/ Ред. В.С. Лапай, Е.В. Никитин. К., 2000. Вип. 9, кн. 4. С. 85-89.
60. Ігнатов В.А. Патогенетичне значення прозапальних i профіброгенних цитокінів у формуванні фіброзувальних реакцій при хронічному гепатиті : автореф. дис. на здобуття наукового ступеня канд. мед. Наук : спеціальність ‘‘Гастроентерологія’’ / В.А. Ігнатов. Луганськ, 2002. 16 с.
61. Каратодорова П. Эндотелин ранний маркер дисфункции эндотелия при состояниях инсулинорезистентности / П. Каратодорова, Л. Коева // Эндокринология. 2001. Т. 6, № 1. С. 42-47.
62. Каримов І.З. Окисна модифікація білків i перекисне окислення ліпідів у розвитку метаболічної інтоксикації при патології / І.З. Каримов // Лабораторна діагностика. 2005. № 1 (31). С. 7-13.
63. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит /де Мур М. Карнейро // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 2. С. 12-15.
64. Карякина Е.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) / Е.В. Карякина, С.В. Белова // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. № 3. С. 3-8.
65. Кашулина А.П. Роль перекисного свободнорадикального окисления в патологии и методы его изучения / А.П. Кашулина, Е.Н. Сотникова // Медицинская консультация. 1996. № 2. С. 20-24.
66. Киясов А.П. Клетки Ито в онтогенезе и регенерации печени / А.П. Киясов, А.А. Гумерова // Цитология. 2002. Т. 44, № 41. С. 342-349.
67. Клинико-морфологические особенности неалкогольного стеатогепатита / Х.Х. Мансуров, Г.К. Мироджов, Ф.Х. Мансурова [и др.] // Клиническая медицина. 2005. Т. 83, № 4. С. 37-40.
68. Клиническая гастроэнтерология [наук. ред. Н.В. Харченко]. К.: Здоров’я, 2000. 448 с.
69. Козачок М.М. Порівняння ефективності застосування лецитину та есенціале у військовослужбовців з жировими гепатозами й ураженням нирок / М.М. Козачок, М.Ф. Стефаник, Л.В. Комінко // Військ. медицина України. 2003. Т. 3, № 1/2. С. 74-77.
70. Количественный анализ морфологии печени в определении функциональных резервов ее при циррозе / В.А. Сипливый, В.Д. Марковский, А.Г. Петюнин [и др.] // Вісник морфології. 2003. Т. 9, № 2. С. 245-248.
71. Коломоєць М.Ю. Патогенетичне обгрунтування дезінтоксикаційної та протиоксидантної терапії в комплексному лікуванні хронічних дифузних захворювань печінки / М.Ю. Коломоєць, О.С. Хухліна // Лікарська справа. 1998. № 6 С. 51-56.
72. Коломоєць М.Ю. Стан вільнорадикального окислення ліпідів та протирадикальних захисних систем при токсичних ураженнях печінки / М.Ю. Коломоєць, Е.І. Шоріков // Врачеб. практ. 1998. № 2-3. С. 18-20.
73. Комариця О.І. Метаболізм тригліцеридів і ліпопротеїнів дуже низької густини у хворих на хронічні вірусні гепатити / О.І. Комариця, М.В.Панчишин // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. 2004. № 1. С. 87-95.
74. Конакова О.В. Клініко-патогенетичне значення морфометричних показників еритроцитів периферійної крові, систем перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту при вірусних гепатитах у дітей : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. Наук : спец.. / О.В. Конакова. К., 2002. 20 с.
75. Консенсус по диагностике и лечению гепатита в европейской Ассоциации по изучению болезней печени