Фармакогенетический подход к оптимизации гиполипидемической терапии розувастатином у больных ишемической болезнью сердца Кононов Станислав Игоревич

Краткое описание

Кононов Станислав Игоревич. Фармакогенетический подход к оптимизации гиполипидемической терапии розувастатином у больных ишемической болезнью сердца: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.05 / Кононов Станислав Игоревич;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 188 с.
Фармакогенетический подход к оптимизации гиполипидемической терапии розувастатином у больных ишемической болезнью сердца Кононов Станислав Игоревич
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Кононов Станислав Игоревич
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..............................................................................4

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................... 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................14

1.1. Клинические формы атеросклероза. Индивидуальные особенности атеросклеротического процесса у пациентов с ишемической болезнью сердца.................................................................. 14

1.2. Современные возможности фармакологической коррекции клинических форм атеросклероза статинами........................................... 25

1.3. Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности статиновой терапии с учетом полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена и мембранных транспортеров .... 28

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................48

2.1. Клиническая характеристика пациентов..............................................48

2.2. Дизайн исследования и медикаментозная терапия..............................51

2.3. Методы исследования.............................................................................55

2.3.1. Оценка антропометрических и анамнестических данных.............55

2.3.2. Оценка липидного состава крови.....................................................56

2.3.3. Общелабораторные методы исследования......................................57

2.3.4. Оценка атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов ............................................................................................................. 57

2.3.5. Молекулярно-генетические методы................................................58

2.3.6. Статистическая обработка данных..................................................61

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..........72

3.1. Динамическая оценка состояния липид-транспортной системы и толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных ИБС при коррекции розувастатином............................................................... 64

3.2. Характеристика клинического статуса больных ИБС и оценка безопасности лечения розувастатином............................................................ 72

3.3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных

вариантов генов-регуляторов липидного обмена и мембранных транспортеров и оценка их ассоциации с риском развития ИБС у жителей Центральной России.......................................................................................... 76

3.4. Связь полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена и мембранных транспортеров с эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином у больных ИБС................... 81

3.5. Оценка влияния розувастатина на динамику толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий у больных ИБС в зависимости от носительства полиморфных вариантов генов - регуляторов липидного обмена и мембранных транспортеров.............................................................. 120

3.6. Влияние полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена и мембранных транспортеров на выбор режима дозирования

розувастатина при лечении ИБС....................................................................... 132

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ..............................................................................134

4.1. Итоги выполненного исследования........................................................134

4.2. Выводы.....................................................................................................155

4.3. Перспективы дальнейшей разработки темы.........................................156

4.4. Практические рекомендации..................................................................157

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................158

ПРИЛОЖЕНИЕ.................................................................................................179

Список литературы

Клинические формы атеросклероза. Индивидуальные особенности атеросклеротического процесса у пациентов с ишемической болезнью сердца
Атеросклеротический процесс является главной этиологической причиной ишемической болезни сердца (ИБС) [146] и в своей динамике проходит ряд стадий, от субклинической, когда данных процесс ещё не вызывает формирования развернутой картины заболевания, до той стадии, когда заболевание приобретает явные клинические проявления по мере прогрессирования атеросклероза, и развития его осложнений (например, разрыва атеросклеротической бляшки) [19, 23]. Данный процесс динамичен и отражает современную концепцию о сердечно сосудистом континууме, при этом диагностические возможности позволяют выявлять как атеросклероз, сопровождающийся клиническими проявлениями заболеваний, вызванных им (особенно при ИБС), и количественно оценивать данный процесс (оценка диаметра и протяженности стенозов коронарных артерий по коронароангиографии или внутрисосудистому ультразвуковому исследованию), так и определить степень выраженности субклинического атеросклероза среди пациентов, имеющих повышенный риск развития ИБС (оценка толщины комплекса интима-медиа) [19, 23].
Атеросклероз представляет собой системное заболевание, поражающее крупные и средние артерии мышечного типа, при этом, патологический процесс затрагивает все слои артериальной стенки (интима, медиа, адвентиция, внутренняя и наружная эластические мембраны). На начальных этапах атерогенеза развивается первичное повреждение эндотелия с нарушением цитоскелета, ослаблением межклеточных связей [19], в результате воздействия ряда факторов. Пульсовая волна даже при умеренной артериальной гипертензии вызывает травматизацию сосудистой стенки, а при высокой артериальной гипертензии, данный механизм инициирует атерогенез даже при относительно нормальных показателях липидного состава крови [23]. Экзогенные и эндогенные химические факторы вызывают индукцию атерогенеза, среди которых метаболиты табачного дыма, катехоламины, продукты перекисного окисления и гликозилирования [19]. Значимым фактором риска является мужской пол, однако, по многочисленным наблюдениям, курящие женщины в странах Европы и Америки заболевают ИБС и переносят инфаркт миокарда (ИМ) в том же возрасте и так же часто, как мужчины [23]. Отказ от курения, который очень часто имеет место после перенесенного ИМ [20, 21], когда пациенты более восприимчивы к рекомендациям, приводил к снижению частоты повторного ИМ в 2 раза, по сравнению с продолжившими курить пациентами [23, 83]. Негативное влияние курения подтверждается участием ряда патогенетических механизмов, среди которых имеет место снижение эндотелий-зависимой вазодилатации [44], которая влияет на процессы воспаления, адгезию лейкоцитов, агрегацию тромбоцитов и механизмы тромбоза [44, 145]. Другими факторами являются: активация воспаления (что подтверждается регистрацией в крови курильщиков повышенного числа лейкоцитов на 20-25%, повышение уровней провоспалительных цитокинов [44]), изменение липидного профиля, который у курящих является в большей степени про-атерогенным, и сопровождается повышенным риском метаболического синдрома [75]. Среди других факторов риска атеросклероза влияние оказывает пожилой возраст, в котором сосудистая стенка утолщается и местами расслаивается, что создает предпосылки к инфильтрации в неё модифицированных липидов. Состояния, сопровождающиеся инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, такие как сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром и ожирение повышают не только частоту развития ИБС и цереброваскулярных заболеваний, но и вызывают нестабильность АСБ; повышается уровень атерогенных липидов (ТГ, ЛОНП, ЛНП), снижается уровень анти-атерогенных ХС ЛВП, возрастает окислительный стресс, гликозилирование белков, накопление окисленных ЛНП в сосудистой стенке [23].
Начальный процесс атерогенеза первичное повреждение эндотелия, возникшее под воздействием ранее описанных факторов, вызывает выделение эндотелиоцитами провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей-альфа и т.д.), хемокинов (в т.ч. аттрактантов для моноцитов), факторов роста (фактор роста фибробластов), которые обеспечат миграцию моноцитов и Т лимфоцитов в субэндотелиальное пространство, моноциты дифференцируются в макрофаги и фагоцитируют подвергнутые перекисному окислению частицы ЛНП.
Локальная воспалительная реакция приводит к гибели клеток эндотелия, дальнейшему возрастанию эндотелиальной дисфункции, нарушению процесса вазодилатации. На данном этапе макрофаги, фагоцитировавшие окисленные ЛНП образуют пенистые клетки. Данная морфологическая картина характерна для I типа атеросклеротического поражения сосудистой стенки, при котором пенистые клетки рассеянные, а также имеет место повышенное число макрофагов. I тип поражения артерий часто регистрируется в раннем детском возрасте. При II типе отложения пенистых клеток образуют «липидные полоски», а также, обнаруживаются гладкомышечные клетки, нагруженные липидами, которые мигрируют в интиму и теряют свои сократительные свойства. При III типе повреждения, сосудистая стенка дополнительно содержит рассеянные внеклеточные включения липидов и нарушения целостности интимы. IV тип повреждения обычно сопровождается клинической симптоматикой и представляет собой атерому, образованную трансформированными в фибробласт-подобные гладкомышечными клетками, которые ограничивают липидное ядро, образовавшееся при объединении рассеянных липидных включений. Бляшка при V типе содержит толстый слой соединительной ткани вокруг липидного ядра, а при VI типе трещины, гематомы, внутренние тромбы [19].
Дальнейшая судьба АСБ после её формирования проходит по пути стабильной и нестабильной бляшки. Нестабильность бляшки включает высокую вероятность её разрыва с последующим развитием атеротромбоза, предрасполагающими факторами которого является активное воспаление в АСБ, рост липидного ядра, что создает внутреннее напряжение, а также влияние пульсовой волны или резкой вазодилатации факторов наружного напряжения [19, 23]. Нестабильная бляшка может подвергнуться частичному разрушению, которое может привести к дистальной эмболии содержимым бляшки и мелкими тромбами на её поверхности [23]. Часто нестабильность характерна для желтых (незрелых) бляшек, которые не вызывают гемодинамически-значимых сужений, однако их высокий риск разрыва связан с тем, что гладкомышечные клетки в зоне бляшки ещё не утратили способности к сокращению, которое могут вызвать выделяемые тромбоцитами факторы. Нестабильность АСБ ассоциирована с повышенными уровнями высокочувствительного С-реактивного белка и липопротеин-ассоциированной фосолипазы А2 [23, 104]. Большая стабильность характерна для зрелых (белых) АСБ, капсула которых более плотная, а ядро относительно небольшое. Такие бляшки обычно вызывают гемодинамически значимые стенозы. В целом, АСБ, приведшие к ИМ, имеют тонкую фиброзную покрышку, крупное липидное ядро, высокое содержание макрофагов, характеризуются активным процессом воспаления, при котором подавляется деление гладкомышечных клеток, синтез ими коллагена, активирована функция протеаз, разрушающих фиброзную покрышку [19].
Клиническая картина атеросклероза обусловлена его локализацией и характером поражения соответствующей артерии, которое носит очаговый характер; для коронарных артерий наиболее частая локализация это проксимальный отдел передней межжелудочковой артерии. Особенности локализации связаны с условиями локальной гемодинамики и генетически обусловленными анатомическими особенностями сосудов [19]. В 1974 году Гоулд и Липскомб сформулировали понятие гемодинамически значимого стеноза (уменьшение просвета коронарной артерии на 50% и более, которое ограничивает максимальную способность коронарной артерии к дилатации) и критического стеноза (сужение просвета на 85% и более, которое ограничивает коронарный кровоток в покое), после чего коронарный атеросклероз и вызываемая им обструкция просвета коронарных артерий была широко признана причиной ИБС [108, 146]. Однако, не все случаи ИБС сопровождаются атеросклеротической обструкцией коронарных артерий, подтверждая роль таких (ранее описанных в тексте) значимых факторов, как эндотелиальная дисфункция, воспаление, микрососудистая дисфункция, дисфункция тромбоцитов, тромбоз и вазомоторная дисфункция [146]. То есть, широко используемый за рубежом термин «коронарная болезнь сердца (КБС)» не является эквивалентом ИБС и применима для пациентов с верифицированной обструкцией коронарных артерий.
Динамическая оценка состояния липид-транспортной системы и толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных ИБС при коррекции розувастатином
Оценка состояния липид-транспортной системы в динамике Оценивался стартовый уровень показателей липидного обмена (ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ) до назначения гиполипидемической терапии, уровни данных параметров через 1 месяц терапии, 6 месяцев терапии, 12 месяцев терапии, а также изменение параметров (А в абсолютных числах - выраженное в ммоль/л и А в процентах от исходного уровня). Результаты представлены в таблице 3.1.1.
За время наблюдения имело место значимое снижение уровней ОХС, ХС ЛНП, ТГ на всех контрольных точках наблюдения, уровень ХС ЛВП за время терапии не изменился. Уровень ОХС в среднем достиг целевого уровня через 1 месяц терапии и сохранился на данном уровне по прошествии 6 и 12 месяцев наблюдения. Достижение целевого уровня ХС ЛНП потребовало более длительного периода времени - средний уровень 1.8 ммоль/л был зарегистрирован к 6 месяцам терапии и сохранился по прошествии 12 месяцев. Средний уровень триглицеридов стал ниже целевого после 1 месяца терапии и сохранялся по прошествии 6 и 12 месяцев терапии, кроме того, уровень ТГ характеризовался значительным размахом среди участников исследования. За время наблюдения уровень ОХС снизился на (соответственно через 1, 6, 12 месяцев терапии): 28.57%, 36.8%, 35.87%; уровень ХС ЛНП - на 41.45%, 52.53% и 50%; уровень ТГ - на 14.71%, 17.41% и 24.15%. Динамика изменения вышеописанных показателей представлена на рисунках 3.1.1 - 3.1.3.
В использованном диапазоне доз от 5 до 40 мг/сутки наибольшее количество больных достигло целевого уровня ОХС и ХС ЛНП при применении розувастатина в дозах 10 и 20 мг.
При использовании максимальной дозы 1 пациент достиг только целевого уровня ОХС, но не ХС ЛНП. Сходная ситуация была зарактерна ещё для 1 пациента, которому не проводилось повышение дозы в связи с жалобами на мышечную слабость и дискомфорт, однако, при дополнительном расспросе при завершении исследования отметил связь данных жалоб не с приемом гиполипидемических препаратов, а с физической нагрузкой. При контроле уровня КФК у данного пациента, уровень фермента соответствовал нормальному уровню.
4 пациента (3.4% от общего числа участников исследования) не достигли целевых показателей ОХС несмотря на использование максимальной дозы розувастатина. 1 пациент прекратил участие в исследовании после 6 месяцев терапии в связи с жалобами на боли и ощущение дискомфорта в мышцах. Проведенный контроль уровня КФК не показал отличия от нормы (181 Ед/л), снижение дозы препарата привело к исчезновению жалоб, однако, пациент отказался от участия в исследовании и был исключен из дальнейшего протокола наблюдения после полугода от начала исследования.
Медиана (Q1-Q3) дозы, позволившей достичь целевого уровня ОХС составила 20 (10-20) мг (средняя доза 16.4±0.84 мг), целевого уровня ХС ЛНП 15 (10-20) мг (средняя доза 16.09±0.82 мг) на иидивидуальных сроках, ассоциированных с завершением титрования дозы розувастатина. Таким же дозовый режим оставался до конца исследования (12 месяцев).
Оценка толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий в динамике ТИМ ОСА претерпела статистически значимое изменение на протяжении как 6, так и 12 месяцев наблюдения (таблица 3.1.3, рисунок 3.1.4). Под действием гиполипидемической терапии розувастатином, ТИМ уменьшалась к 6 месяцам терапии и продолжала уменьшаться к 12 месяцам (P=0.048 и P=0.033 при сравнении ТИМ через 6 с ТИМ через 12 месяцев терапии, соответственно для ТИМ макс. и ТИМ средней).
Принимая во внимание известную взаимосвязь таких показателей липидного обмена, как ОХС и ХС ЛНП с ТИМ ОСА (регресс ТИМ пропорционален степени снижения уровня ХС ЛНП, что приводит к снижению количества осложнений ИБС [63]), был проведен анализ для установления корреляционной взаимосвязи между стартовыми уровнями и показателей липидного обмена (ОХС и ХС ЛНП) и ТИМ.
При оценке корреляционной взаимосвязи между изменением показателей липидного обмена и ТИМ () за время наблюдения (см. табл. 3.1.4), прямая корреляционная взаимосвязь слабой силы была выявлена между изменением уровня ОХС за 12 месяцев терапии и изменением ТИМ за 6 месяцев терапии, а также, изменением ХС ЛНП за 1 месяц терапии и вышеописанными показателями ТИМ.
Таким образом, чем сильнее был гиполипидемический эффект розувастатина (в отношении ОХС) по итогам 12 месяцев терапии, тем лучше снижалась ТИМ за 6 месяцев наблюдения. Чем лучше проявлялся гиполипидемический эффект (в отношении ХС ЛНП) за первый месяц терапии, тем лучше ТИМ снижалась в последующие полгода наблюдения.