Барашев Артем Андреевич. Методы локального воздействия в комплексном лечении пациентов с вторичным опухолевым поражением костей

Краткое описание

Барашев Артем Андреевич. Методы локального воздействия в комплексном лечении пациентов с вторичным опухолевым поражением костей: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.12 / Барашев Артем Андреевич;[Место защиты: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт].- Ростов-на-Дону, 2015.- 165 с.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ИНСТИТУТ» МИНЗДРАВА РОССИИ
На правах рукописи
Барашев Артём Андреевич
Методы локального воздействия в комплексном лечении пациентов с вторичным опухолевым
поражением костей
14.01.12 - Онкология
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Кит Олег Иванович
Ростов-на-Дону-2015г.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 40
2.1. Общая характеристика клинических групп 40
2.2. Исходная характеристика качества жизни и болевого
синдрома у больных клинических групп 43
2.3. Дизайн исследования 50
2.4. Методы исследования больных 51
2.5. Описание способа лечебного воздействия в основной
и контрольной группах 60
2.6. Статистическая обработка результатов 67
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА И КЛИНИЧЕСКАЯ АПРОБАЦИЯ
СПОСОБОВ ПАЛЛИАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С
ОСТЕОЛИТИЧЕСКИМИ МЕТАСТАЗАМИ 68
3.1. Вертебропластика и остеопластика опухолевого поражения костей
в сочетании с локальным применением золедроновой кислоты 68
3.2. Динамика клинических результатов лечения у больных
со вторичным поражением плоских и смешанных костей 75
3.3. Интрамедуллярный остеосинтез в сочетании с локальным применением золедроновой кислоты у пациентов с вторичным опухолевым поражением костей 83
3.4. Динамика клинических результатов лечения у больных
со вторичным поражением длинных трубчатых костей 88
3.5. Морфологические результаты локального применения
золедроновой кислоты в лечении остеолитических метастазов 97
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛОКАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ БИСФОСФОНАТОВ В СОЧЕТАНИИ СО СТАБИЛИЗАЦИЕЙ ПОРАЖЕННОГО СЕГМЕНТА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ СО ВТОРИЧНЫМ
ОПУХОЛЕВЫМ ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ 103
4.1. Сравнительный анализ клинической эффективности локального
применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного
сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым
поражением костей ЮЗ
2

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ КИНИНОВОИ СИСТЕМЫ, ТРИПСИНОВЫХ
ПРОТЕИНАЗ И УНИВЕРСАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРИ
ЛОКАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ БИСФОСФОНАТОВ В
КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ СО ВТОРИЧНЫМ
ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ 114
5.1. Госпитальный период 115
5.2. Послегоспитальный период 126
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 135
ВЫВОДЫ 144
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 146
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 147
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 148
3

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы
В настоящее время произошли существенные изменения в понимании как онкологической патологии в целом, так и отдельных ее нозологии, в частности первичных и вторичных опухолей костей. По мнению ряда авторов, метастатическое поражение скелета у пациентов старших возрастных групп встречается в 10 раз чаще, чем первичные злокачественные костные опухоли, и занимает 3-е место по частоте метастатического поражения после лёгких и печени (Алиев М.Д. с соавт., 2001). Методы локального воздействия на очаг литической деструкции при вторичном опухолевом поражении костей в последнее время сделало заметный шаг вперёд, в большей степени перемещаясь из экспериментальной сферы в практическую медицину.
Основные признаки вторичного опухолевого поражения скелета -
боль, гиперкальциемия и патологические переломы. Как первый симптом,
боль отмечают 70% этой категории больных (В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова
2009). При хронизации болевого синдрома нейрохимические процессы,
происходящие на уровне клетки, приобретают устойчивые функциональные
изменения, касающиеся регуляторных систем, а также ионного равновесия и
мембранного потенциала. Из множества регуляторных систем привлекает
внимание калликреин-кининовая система, как система быстрого
реагирования и содержащая острофазные белки. Брадикинин является
непосредственным продуктом её метаболизма и именно его воздействием на
ноцирецепторы опосредована боль любого происхождения (Г.А. Яровая
2008). Проведение лекарственной (химио-, гормоно-, иммуно-), лучевой
терапии, системное применение бисфосфонатов не всегда уменьшают
болевой синдром и не предотвращают возникновения патологического
перелома в короткие сроки, в связи с чем пациенты вынуждены принимать
значительные дозы анальгетиков. До начала широкого применения
бисфосфонатов, патологические переломы возникали у 30-35% больных с
4

литическими метастазами в кости (А.С. Жабина 2011). Эти грозные осложнения приводят к нарушению активности и значительно снижают качество жизни пациентов (В.В. Тепляков 2003, В.Ю. Карпенко 2005).
В настоящее время в лечении метастазов в длинные трубчатые кости применяются сегментарные резекции с эндопротезированием, интрамедуллярный остеосинтез, чрескостный остеосинтез, накостный остеосинтез, кюретаж опухоли с пластикой дефекта костным цементом (Тепляков В.В., 2000; Алиев М.Д. с соавт., 2004). В то же время для лечения вторичных литических очагов в позвоночнике, и костях таза применяются чрескожные вертебро- и остеопластика. Сущность данных манипуляций заключается в чрескожном введении в литические метастазы костного цемента на основе полиметилметакрилата, который имеет свойство затвердевать при полимеризации, тем самым, создавая стабильность в поражённом сегменте после его введения (Deramond Н., Galibert Р. 1987, Belkoff SM 2000, Daniel К. Resnick 2004, Валиев А.К., Мусаев Э.Р. 2007, Тепляков В.В., Седых С.А. 2007).
Применение бисфосфонатов в последнее время стало общепринятым компонентом лечения больных с метастазами в кости. Системное применение этой группы препаратов связано с необходимостью использования больших доз препарата, что не всегда оказывает достаточный локальный эффект. В связи с этим широко обсуждается возможность их локального применения, позволяющая уменьшить системные воздействия, нежелательные у ряда больных (А.Н. Торгашин 2011). Как показали эксперименты с клеточными и тканевыми структурами на животных, различные концентрации бисфосфонатов в тканях обладают многообразными эффектами. В средних и наибольших дозировках, в первую очередь аминосодержащие бисфосфонаты, обладают противоопухолевым эффектом, обусловленным нарушением метаболизма опухолевых клеток, их апоптозом, а также стимуляцией противоопухолевого иммунитета, антирезорбтивным
5

действием, позволяющим применять их для ограничения лизиса костной ткани при метастатических поражениях.
В мировой практике онкоортопедии пока не систематизирован подход к лечению больных с метастазами в кости, основными целями которого являются снижение либо купирование болевого синдрома, восстановление функции повреждённого сегмента, локальный контроль над опухолью, облегчение сестринской и врачебной помощи и, как следствие, - улучшение качества жизни больного (М. Malawer 1996, Bauer H.C.F. 2003, Р.Ю. Калесинскас 2003).
Продолжительность жизни этих больных ограничена. В связи с чем разработка новых способов локального воздействия на метастатический очаг, улучшающих качество жизни в короткие сроки, несомненно актуально.
Цель исследования
Улучшить качество жизни больных со злокачественными новообразованиями, имеющих остеолитические метастазы, за счет внедрения в практику локального воздействия бисфосфонатами при стабилизирующих операциях.
Задачи исследования
1. Разработать способы локального воздействия в комплексном лечении литических метастазов в кости скелета, сочетающие в себе методы стабилизации костей: вертебро- и остеопластику, металлостоесинтез и местное применение бисфосфонатов.
2. Определить показания для разработанных способов.
3. Оценить качество жизни больных после предложенного лечения.
4. Изучить состояние компонентов калликреин-кининовой системы крови как медиаторов боли и воспаления у больных контрольной и основной групп.
Научная новизна
В результате исследования впервые разработаны, апробированы и
запатентованы способ лечения скелетных осложнений у больных с
6

литическими метастазами в длинные трубчатые кости и способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости. Определены показания для разработанных способов с учётом индивидуальных характеристик метастатического очага, оценён краткосрочный и долгосрочный эффект от локального введения бисфосфонатов в дополнение к стабилизирующим вмешательствам на пораженных костных сегментах при лечении больных с остеолитическими метастазами.
Впервые изучены показатели калликреин-кининовой системы в динамике паллиативной помощи пациентам с метастатическим поражением скелета.
Практическая значимость
Показана возможность внедрения в клиническую практику локального применения бисфосфонатов у пациентов с вторичным опухолевым поражением скелета различной локализации.
Доказано преимущество разработанных методик, включающих в себя локальное введение бисфосфонатов в комплексе со стабилизирующими вмешательствами на пораженных костных сегментах по сравнению с аналогичными стабилизирующими операциями при лечении больных с остеолитическими метастазами.
Отмеченное положительное влияние локального использования золедроновой кислоты при метастатическом поражении костей может стать основой для создания костных имплантов (металлоконструкций, костного цемента), содержащих в себе и порционно выделяющих в окружающую костную ткань бисфосфонат.
Изученные показатели калликреин-кининовой системы в динамике паллиативной помощи пациентам с метастатическим поражением скелета позволяют планировать дальнейшие исследования по использованию препаратов группы ингибиторов калликреина и протеолиза в целом в
7

комплексном лечении болевого синдрома у пациентов с метастатическим поражением скелета.
Данная работа позволяет применять в практической деятельности врачей-онкологов, вертебрологов, ортопедов такие новые медицинские технологии, как способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости и способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости для улучшения качества жизни пациентов с метастатическим опухолевым поражением скелета.

Список литературы

выводы
1. Разработанные и применённые «Способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости», а также «Способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости» - малоинвазивные методы лечения пациентов с метастатическим поражением костей, позволяющие в течении 1-2 суток снизить или полностью купировать болевой синдром на срок до 6 месяцев.
2. При лечении больных с остеолитическими метастазами локальное введение бисфосфонатов в дополнение к стабилизирующим вмешательствам на пораженных костных сегментах ведет к повышению клинической эффективности с формированием достоверных различий через 1 мес. после операции: качество жизни по шкале Карновского выше (85±2,4 и 87,5±2,5 баллов в 1 и 2 группах против 72±2,2 баллов в контрольной группе), общее состояние онкологического больного по шкале ECOG-ВОЗ лучше (1,15±0,19 и 0,9±0,14 баллов в 1 и 2 группах против 1,63±0,12 балов в контрольной группе), интенсивность боли ниже (1,15±0,2 и 1,05±0,19 баллов в 1 и 2 группах против 2,1±0,15 балла в контрольной группе по шкале Watkins), способности к повседневной активности реализованы в большей мере.
3. Локальное воздействие бисфосфонатов по разработанным нами методикам снижает побочные эффекты от препарата (средний пик температурной реакции 38,1°С в контрольной группе против 37,7°С в 1 подгруппе и 37,5°С во 2 подгруппе), не увеличивает число послеоперационных осложнений, не удлиняет и не усложняет в значительной степени выполнение ортопедического пособия больным с остеолитическими метастазами, а также не увеличивает количество койко-дней (9,5±1,7 в основной группе против 10,2±1,9 в контрольной).
4. В патогенезе болевого синдрома при остеолитических метастазах задействован, прежде всего, брадикинин, а кининразрушающий фермент
кининазу, эндогенный ингибитор а-2М, блокирующий протеолитическую
144

активность калликреина, а также а-1ПИ, связывающий трипсиновые протеиназы, следует считать составляющими антиноцицептивной системы организма на молекулярном уровне.
5. Комплексное лечение пациентов, включающее локальное интраоперационное применение золедроновой кислоты, снижает активность трипсиновых протеиназ с 892,1±38,8 мЕ/мл до 639,0±51,3 мЕ/мл в циркуляции, восстанавливает активность кининаз с 0,359±0,03 мкМ/мл до 0,709±0,04 мкМ/мл, стимулирует эндогенные ингибиторы а-1-ПИ с 13,79±1,1 ИЕ/мл до 33,79±2,3 ИЕ/мл и а-2М с 2,928±0,2 ИЕ/мл до 8,744±0,6 ИЕ/мл в течение 6 месяцев после выписки из стационара, что коррелирует со снижением и/или исчезновением болевого синдрома в эти сроки в 97,5% случаев (rl=0,721; г2=0,863).
145

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных с вторичным поражением костей во время проведения
стабилизирующих операций целесообразно локально применять
бисфосфонаты.
2. У онкологических больных с вторичным поражением скелета в
составе антиноцицептивной терапии целесообразно применение препаратов,
подавляющих активность компонентов калликреин-кининовои системы.
146

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
1. ККС - калликреин-кининовая система
2. ОТП - общая активность трипсиновых протеиназ
3. ТП - активность трипсиновых протеиназ без учёта калликреина
4. К-калликреин
5. ПК - прекалликреин
6. КОП - карбоксипептидаза N (кининаза 1)
7. а-2М - альфа-2-макроглобулин
8. а- 1ПИ - альфа-1 -протеиназный ингибитор
9. БАЭЭ - N-a-бензоил-Ь-аргинина этиловый эфир (низкомолекулярный синтетический субстрат)
Ю.мЕ/мл - миллиэстеразные единицы (количество расщеплённого
субстрата БАЭЭ в 1 мл за 1 минуту) П.мкМ/мл - микромоль/мл (количество расщеплённого субстрата в 1 мл
за 1 минуту) 12.ИЕ/мл - количество ингибиторных единиц, соответствующее
количеству расщеплённого субстрата БАЭЭ в 1 мл за 1 минуту
147

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абузарова Г.Р. Механизм развития онкологической боли [Электронный ресурс]. URL: http://www.paininfo.ru/practitioner/pathogenesis/oncology/ (Дата обращения: 9.11.2012).
2. Акбашева О.Е. Активность трипсиноподобных протеиназ и деградация коллагена слизистой оболочки кишечника при заболеваниях желудочно-кишечного тракта / О.Е. Акбашева, В.А. Бурковская, А.Е. Деханд и соавт. // РЖГГК - 2010 - №20. - С. 31-38.
3. Алексеев В.В. Современные представления и основные принципы терапии боли /В.В. Алексеев // РМЖ. Независимое издание для практикующих врачей. - 27.01.2011. Специальный выпуск. Болевой синдром. -С. 6-11.
4. Алексеева Н.С. Механизмы изменения фагоцитарной активности лейкоцитов при острой висцеральной боли. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. - 2009. - 131 с.
5. Алиев М.Д. Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости. / М.Д. Алиев, В.В. Тепляков, В.Е. Каллистов и др. // Практическая онкология. - 2001. - №1(5). - С. 39-43.
6. Болевой синдром в онкологии / под ред. М.Е. Исаковой. - М.: Практическая медицина, 2011. - 384 с.
7. Болевой синдром в онкологии. Курс 9. Ноцицептивная система организма Классификация различных видов болевых синдромов [Электронный ресурс]. URL: http://paiimissiaiideaiTmg/roi^
LESSON_PATH=70.71 (Дата обращения: 25.12.2012).
8. Боль при метастазах в костях и суставах. [Электронный ресурс].
URL http://medtravel.ru/mammalogy/painmetastatic (Дата обращения
28.07.2010).
148

9. Брюзгин В.В. Хронический болевой синдром у онкологических
больных (организационно-методические аспекты): дис д-ра мед. наук. -
М., 1993. -389 с.
10. Бухаров А.В. Малоинвазивные методы в лечении пациентов с опухолевым поражением костей: автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.00.14) / Бухаров Артем Викторович. - М., 2009. - 21 с.
11. Валиев А.К. Вертебропластика в лечении болевого синдрома у больных с поражением позвоночника / А.К. Валиев, Э.Р. Мусаев, Е.А. Сушенцов и др. // Вместе против рака. -№ 3. - 2007. - С. 35-38.
12. Валиев А.К. Хирургическое лечение метастатического поражения костей. / А.К. Валиев, Э.Р. Мусаев, Е.А. Сушенцов // Практическая онкология. -2011. Т. 12, №3. С. 112-116.
13. Возный Э.К. Применение бисфосфонатов в клинической практике / Э.К. Возный // Вторая ежегодная Российская конференция «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»: сб. матер.- Москва, 1998. - С. 12-15.
14. Волков М.В. Гомотрансплантация костной ткани у детей / М.В. Волков, В.А. Бизер. - М.: Медицина, 1969. - 216с.
15. Вырва О.Е. Дифференцированный подход к лечению больных с метастатическим поражением длинных костей конечностей / О.Е. Вырва, Я.А. Головина, О.А. Головина, Р.В. Малык // Клиническая онкология. 2012, №5(1).-С.43-48.
16. Диагностика и лечение метастатического поражения костей. [Электронный ресурс] URL: http://www.medicalline.info/news.php?readmore=89
17. Дунаевский И.В. Лечение хронического болевого синдрома у
онкологических больных [Электронный ресурс] // Третья ежегодная Российская
онкологическая конференция НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова: сб. матер.
Санкт-Петербург. - 1999.
http://www.rosoncoweb.rU/library/congress/ru/03/l 8. php (дата обращения:
06.10.2014).
149

18. Жабина А.С. Роль бисфосфонатов для профилактики и лечения метастазов в кости / А.С. Жабина // Практическая онкология. - 2011. Т. 12, №3.-С. 124-131.
19. Жуков Н.В. Метастатическое поражение костей / Н.В. Жуков // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10. № 3. - С. 125-130.
20. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) / под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России. -2008. - 278 с.