Березенко Валентина Сергіївна. Клініко-патогенетичні особливості фіброгенезу печінки при хронічних гепатитах у дітей та шляхи його медикаментозної корекції

Краткое описание

Березенко Валентина Сергіївна. Клініко-патогенетичні особливості фіброгенезу печінки при хронічних гепатитах у дітей та шляхи його медикаментозної корекції : дис... д-ра мед. наук: 14.01.10 / Державна установа "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України". — К., 2007. — 333арк. — Бібліогр.: арк. 285-333.

Березенко В.С. Клініко-патогенетичні особливості фіброгенезу печінки при хронічних гепатитах у дітей та шляхи його медикаментозної корекції.-Рукопис.Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 Педіатрія. Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології Академії медичних наук України”, Київ, 2007.
Дисертація присвячена питанням підвищення ефективності лікування дітей, хворих на хронічний гепатит, з метою профілактики цирозу печінки з урахуванням досліджених особливостей фіброзу та механізмів фіброгенезу. Встановлено особливості клінічного перебігу ХГ у дітей. Так, ХВГ зустрічається частіше у хлопчиків, є первинно-хронічним і має переважно субклінічний перебіг в фазу реплікації вірусу. АГ більше хворіють дівчатка, у яких переважає високо та помірно активний перебіг захворювання. Досліджені морфологічні та імуногістохімічні особливості, біохімічні маркери фіброзу печінки у дітей з ХГ. Вивчена роль запальних, дистрофічних, апоптотичних процесів в печінці, прозапальних та профіброгенного цитокінів, стану нітрергічної системи та ендотеліальної дисфункції в патогенезі фіброзу печінки у дітей з ХВГ та АГ. Вивчені ехоструктурні особливості фіброзу печінки у дітей з різними формами ХГ в співставленні з морфологічним дослідженням біоптату печінки за допомогою високочастотного сканування. Розроблені критерії ранньої діагностики фіброзу у дітей з ХГ, що дозволяє своєчасно розпочати диференційоване лікування. Базуючись на досліджених механізмах патогенезу фіброзу печінки у дітей з ХГ, для уповільнення в ній колагеноутворення розроблена схема лікування, яка включає УДХК, донатор оксиду азоту та гепатопротектор. Запропонована система диференційованого лікування ХВГ та АГ спрямована на уповільнення фіброгенезу, з урахуванням активності, стадії та фази інфекційного процесу.

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нові підходи до вирішення актуальної проблеми педіатрії підвищення ефективності діагностики та лікування хронічних гепатитів у дітей та профілактики у них цирозу печінки шляхом розробки системи лікувальних заходів, спрямованих на уповільнення колагеноутворення в печінці, на підставі досліджених патогенетичних ланок фіброгенезу.
1. У дітей з вірусним ураженням печінки превалює первинно-хронічний субклінічний перебіг захворювання, який проявляється переважно астеновегетативними розладами, незначною гепатомегалією при нормальних показниках, або незначному підвищенні рівня трансаміназ. Такий перебіг хвороби мав місце у 68,3 % з ХГВ та у 86,1 % з ХГС. Гострий початок захворювання встановлено у 21,9 % хворих на ХВГ. На ХГВ хворіють переважно хлопчики (71,2 %), представленість осіб різної статі при ХГС вірогідно не відрізнялась.
2. Автоімунний гепатит зустрічається переважно у дівчаток (88,5 %) і характеризувався гострим початком (65,7 %), спадковою схильністю до автоімунних реакцій (65,7 %). При АГ у дітей превалювали високо та помірно активний перебіг (65,7 %) з розгорнутою клінічною симптоматикою, представленою астеновегетативним, диспепсичним синдромами, гепатоcпленомегалією, проявами капіляриту, синдромами цитолізу, імунно-запальним, в меншій мірі холестазу та печінково-клітинної недостатності.
3. Хронічний вірусний гепатит у дітей супроводжується дисбалансом процесів синтезу та деструкції сполучної тканини, з превалюванням колагеноутворення, що свідчить про інтенсивний фіброгенез. Ступінь дисбалансу визначається етіологічним чинником, активністю гепатиту та фазою інфекційного процесу. Максимально ці порушення притаманні хворим з високо та помірно активним гепатитом В і С, та в меншій мірі зберігаються і в період ремісії. У дітей з ХГС мало місце більш інтенсивне колагеноутворення, про що свідчив підвищений у них вміст БГП на фоні нормальних показників ВГП, ПГП, еластазної активності маркерів деструкції при мало активному та неактивному перебігу, а також в період ремісії. У хворих на ХГВ з такою ж активністю процес колагеноутворення є більш збалансованим: при підвищеному синтезі колагену спостерігався високий рівень його деструкції (підвищений вміст ВГП, ПГП та еластазної активності).
4. У дітей з АГ виявлена пряма залежність між інтенсивністю колагеноутворення та активністю запального процесу в печінці. По мірі стихання запалення зменшувався дисбаланс між синтезом та деструкцією СТ в бік посилення розпаду (зростання ПГП та ВГП) та зменшення синтезу СТ (зниження БГП), однак нормалізації цього процесу не наступає.
5. За даними морфологічного дослідження, ХВГ у дітей супроводжувався низькою та мінімальною активністю (ІГА < 8 балів у 92 % хворих на ХГС та у 80 % на ХГВ). ХГС характеризувався більш вираженим фіброзом, порівняно з хворими на ХГВ, про що свідчить діагностована у 40 % хворих з ХГС стадія фіброзу F2 F3 по METAVIR проти 6,7 % - при ХГВ, на фоні більш значної активації синусоїдальних клітин, капіляризації синусоїдів” та трансформації колагену III типу в більш щільний колаген I типу, склерозу центральної вени у третини обстежених.
6. Основним шляхом загибелі гепатоцитів у дітей з ХГС є апоптоз (індекс апоптозу 62,8 % ± 4,8 %) та апонекроз (індекс апонекрозу 15,0 % ± 2,6 %), який протікає та фоні вираженої експресії TNFa - провідного індуктору фіброгенезу при цій патології. Посиленню фібротичних процесів сприяють дистрофічні зміни стеатоз та гідропічна дистрофія гепатоцитів виявлені у 100,0 % цих хворих. У хворих на ХГВ стимуляцію фіброгенезу викликає не лише апоптоз, а й запалення. Ступінь апоптозу (індекс апоптозу 12,7 % ± 2,3 %) та апонекрозу (індекс апонекрозу 2,0 % ± 0,56 %) є нижчим, а вираженість та частота запальних змін в печінці вищою (ІГА > 4 балів у 66,7 % проти 28 % при ХГС).
7. У хворих на АГ виразність фіброзу є максимальною (стадія F3 F4 у 50 % обстежених). Основним механізмом фіброзу у хворих на АГ є запальний процес в печінці (ІГА > 12 балів у 50 % дітей). Фіброзна тканина представлена колагеном I типу (80 % хворих). Виразність процесів апоптозу та апонекрозу подібна до хворих з ХГВ (індекс апоптозу 15,0 % ± 1,9 %, апонекрозу 4,0 % ± 0,82 %).
8. Особливість клінічного перебігу та інтенсивність фібротичного процесу в печінці в значній мірі визначається ступенем дисбалансу в синтезі прозапальних та протизапальних цитокінів. Активний перебіг гепатиту у дітей з АГ та ХГВ супроводжується підвищеним синтезом TNFa та IL-2 та зниженим TGFb1. У дітей з незначною активністю патологічного процесу синтез прозапальних цитокінів знижується, а профіброгенного TGFb1 нормалізується. Схожість реакції імунної системи у дітей з ХГВ та АГ свідчить про превалювання у них клітинно-опосередкованих механізмів ураження печінки. Підвищений синтез IL-2 у дітей з неактивним ХГВ в фазі реплікації відображає прогредієнтний перебіг запального процесу, що стимулює фіброгенез.
У дітей з ХГС мають місце інші механізми прогресування патологічного процесу в печінці. На фоні неадекватної продукції прозапальних цитокінів в фазу реплікації вірусу, відмічається активація профіброгенного TGFb1, яка зберігається і в період ремісії, що свідчить про безперервну цитокінову стимуляцію колагеноутворення у цих хворих.
9. Активному фіброгенезу у дітей з ХГ сприяє зниження функціональної активності системи L-аргінін - NO, а відповідно і синтезу оксиду азоту, як у хворих на ХВГ так і на АГ. На фоні порушення стану нітрергічної системи у даного контингенту хворих виявлено ендотеліальну дисфункцію, яка проявлялась порушенням мікроциркуляціїї та реактивності судин середнього калібру і була максимальною у дітей з АГ.
10. Визначено ультразвукові критерії ранньої діагностики фіброзу печінки у дітей з різними формами ХГ на основі співставлення результатів високочастотного ультразвукового сканування та гістологічного дослідження біоптатів печінки. Для визначення наявності та вираженості фібротичних змін в печінці необхідно оцінювати стан та товщину глісонової капсули, кількість ехопозитивних утворень різної форми на см2тканини печінки.
11. Запропонована система лікувальних заходів спрямована на уповільнення фібропластичних процесів в печінці та профілактику цирозу, яка передбачає диференційований підхід до лікування цих хворих з урахуванням активності, фази інфекційного процесу. Для уповільнення фіброгенезу хворим, яким не показано проведення противірусної терапії, та на фоні імуносупресивної терапії рекомендовано застосування схеми з використанням урсодезоксихолевої кислоти, донаторів оксиду азоту та гепатопротекторів, що містять силімарин. Запропонований комплекс сприяє більш швидкому регресу клінічних проявів, підвищує функціональну активність системи L-аргінін - NO, призводить до гальмування колагеноутворення.