Білодід Ольга Олександрівна. Ендогенний інтерферон, показник апоптозу та інтеграція в геном вірусу папіломи людини 16 типу як фактори ризику розвитку раку шийки матки

Краткое описание

Білодід Ольга Олександрівна. Ендогенний інтерферон, показник апоптозу та інтеграція в геном вірусу папіломи людини 16 типу як фактори ризику розвитку раку шийки матки : дис... канд. мед. наук: 14.01.07 / Харківська медична академія післядипломної освіти. — Х., 2007. — 152арк. — Бібліогр.: арк. 133-152

Білодід О.О. Ендогенний інтерферон, показник апоптозу та інтеграція в геном вірусу папіломи людини 16 типу як фактори ризику розвитку раку шийки матки. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 онкологія. Донецькийдержавний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2007.
На підставі результатів обстеження 472 хворих у віці від 18 до 45 років із різною патологією шийки матки (від фонової патології до інвазивного раку) і 40 здорових жінок установлено значення рівня ендогенного інтерферону-a (ІНФ-a) в крові, проліферативній активності епітелію шийки матки та апоптозного індексу (АІ) для виникнення інтеграції вірусу папіломи людини (ВПЛ) 16 типу в геном клітини і показана роль фактора інтеграції в прогресії передраку в інвазивний РШМ. Показано, що високий рівень ІНФ-a в крові хворих, інфікованих ВПЛ, обмежує мітотичну активність клітин і перешкоджає інтеграції вірусу в геном епітелію шийки матки. Висока проліферативна активність епітелію шийки матки може бути зумовлена не тільки властивостями ВПЛ, але й неспецифічним запальним процесом, який може діяти як ініціюючий фактор РШМ. Установлено, що сполучення інтеграції ВПЛ 16 типу і зниженого АІ є однією з умов, необхідних для прогресії передраку шийки матки в мікро- та інвазивний рак. Наявність інтеграції ВПЛ 16 типу в геном у хворих із дисплазією I-III ст. і Ca in situ потребує більш радикальних методів лікування, тому що органозберігаючі методи призводять до частого виникнення рецидивів. Використання препаратів інтерферону (в дозах, рекомендованих для лікування ВПЛ інфекції) є ефективним тільки у хворих із епісомальною формою ВПЛ і не впливає на ефективність лікування хворих із ВПЛ, інтегрованим в геном клітини.

В дисертації обґрунтовано значення рівня ендогенного ІНФ-a в крові, проліферативної активності епітелію шийки матки та АІ для виникнення інтеграції ВПЛ 16 типу в геном клітини і показана роль фактора інтеграції у прогресії передраку в інвазивний РШМ.

У міру поглиблення ступеня тяжкості патології шийки матки від фонової (24,0±6,0%) до рецидиву дисплазії I-II ст. (35,3±7,8%) та преінвазивного раку (63,3±4,4%) частота виявлення ВПЛ високого онкогенного ризику (16, 18, 31 і 33 типу) вірогідно (р<0,05) зростає. У той же час виникнення інтеграції ВПЛ 16 типу в геном клітини вірогідно частіше (р<0,001) діагностується тільки у хворих з рецидивом дисплазії III ст. і Ca in situ (71,4 ±6,04%), що об’єднує цю групу з мікро- (80,0±7,3%) та інвазивними стадіями (75,0±5,5%) РШМ, і принципово відрізняє (р<0,05) їх від хворих із фоновою патологією шийки матки (0%), дисплазією I-II ст. (25±6,0%) та преінвазивними формами РШМ, діагностованими вперше (63,3±4,4%).
На етапі розвитку інвазивного раку (дисплазія I-II ст. (3,7±1,9%), дисплазія III ст. і Ca in situ (20,0±3,6%), рецидив дисплазії III ст. і Ca in situ (50,0±6,7%) інтегрована форма ВПЛ частіше (р<0,001) сполучається з епісомальною, на відміну від мікро- (60,0±8,9%) та інвазивного (65,0±7,9%) РШМ, при яких переважають тільки інтегровані форми ВПЛ 16 типу.
Високий рівень ендогенного ІНФ-a в крові хворих, інфікованих ВПЛ високого онкогенного ризику, обмежує проліферативну активність епітелію шийки матки і перешкоджає (знижує ймовірність) інтеграції вірусу в геном. Інтеграція ВПЛ 16 типу в геном клітини у хворих із дисплазією I-III ст. і Ca in situ відбувається на фоні зниженого рівня ІНФ-a в крові (8,0±1,3 пкг/мл у порівнянні з 18,83±2,8 пкг/мл, р<0,01 при епісомальній формі), зниженого показника апоптозу (АІ склав 0,78±0,21% у порівнянні з 1,53±0,29%, р<0,05 при епісомальній формі ВПЛ) і підвищеній проліферативній активності епітелію шийки матки (МІ склав 2,78±0,42%о у порівнянні з 1,87%о, р<0,05 при епісомальній формі).
Висока проліферативна активність епітелію шийки матки може бути зумовлена не тільки властивостями ВПЛ, але й неспецифічним запальним процесом: МІ склав при фоновій патології 0,34±0,03%о з запаленням і 0,21±0,02%о, р<0,05 без запалення; при дисплазії I-III ст. і Ca in situ 2,39±0,19%о і 1,72±0,10%о, р<0,01; при рецидиві дисплазії I-III ст. і Ca in situ 2,56±0,37%о і 1,71±0,19%о, р<0,05, відповідно). Сполучення інтеграції ВПЛ і зниженого АІ на фоні високої проліферативної активності епітелію шийки матки є однією з умов, необхідних для прогресії передраку шийки матки в мікро- та інвазивний рак.
АІ залежить від характеру патології шийки матки: фонові зміна на шийці матки супроводжуються вірогідним збільшенням АІ у порівнянні з контролем (1,09±0,09% і 0,78±0,07%, відповідно); дисплазія III ст. і Са in situ (1,51±0,11%) вірогідним ростом у порівнянні з фоновою патологією, дисплазією I-II ст., а мікро- та інвазивні форми раку (1,83±0,22% і 3,82±0,43%, відповідно, р<0,01) у порівнянні з фоновою патологією, дисплазією I-III ст. і Са in situ.
ВПЛ високого онкогенного ризику впливають на показники апоптозу, зокрема знижують АІ, в процесі переходу передпухлинної патології в преінвазивний та мікроінвазивний РШМ. Так, при розвитку у хворих дисплазії III ст. і Са in situ (1,30±0,13% при ВПЛ+ і 1,87±0,26% при ВПЛ-) і рецидиву дисплазії I-III ст. і Са in situ (0,55±0,09% при ВПЛ+ і 1,85±0,65% при ВПЛ-) наявність ВПЛ високого онкогенного ризику призвела до вірогідного зниження показника апоптозу, порівняно з аналогічною групою хворих, не інфікованих ВПЛ. У хворих із мікроінвазивним РШМ така залежність вже не простежується (1,77±0,29% при ВПЛ+ і 2,07±0,79% при ВПЛ-).
Наявність інтеграції ВПЛ 16 типу в геном у хворих із дисплазією I-III ст. і Ca in situ потребує більш радикальних методів лікування, тому що органозберігаючі методи призводять до більш (p<0,001) частого виникнення рецидивів (66,7%, ВІ 50,1%81,4% у порівнянні з 24,0%, ВІ 16,1%32,9% у хворих без інтеграції, але інфікованих ВПЛ, ВР=2,8, ВІ 1,84,2). Використання препаратів інтерферону (в дозах, рекомендованих для лікування ВПЛ інфекції) є ефективним (p<0,001) тільки у хворих із епісомальною формою ВПЛ (частота рецидивів 7,7%, ДІ 2,0%16,6% при використанніінтерферону і 41,7%, ВІ 35,2%59,2% без інтерферонотерапії, ВР=5,4, ВІ 2,014,7) і не впливає (p=0,55) на ефективність лікування хворих із інтегрованим в геном клітини ВПЛ (частота рецидування 75,0%, ВІ 49,5%93,5% при використанні і 60,0% ВІ 36,8%81,0% без інтерферонотерапії)